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1 重 篤 副 作 用 疾 患 別 対 応 マニュアル ビスホスホネート 系 薬 剤 による 顎 骨 壊 死 平 成 21 年 5 月

2 本 マニュアルの 作 成 に 当 たっては 学 術 論 文 各 種 ガイドライン 厚 生 労 働 科 学 研 究 事 業 報 告 書 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 保 健 福 祉 事 業 報 告 書 等 を 参 考 に 厚 生 労 働 省 の 委 託 により 関 係 学 会 にお いてマニュアル 作 成 委 員 会 を 組 織 し 社 団 法 人 日 本 病 院 薬 剤 師 会 ととも に 議 論 を 重 ねて 作 成 されたマニュアル 案 をもとに 重 篤 副 作 用 総 合 対 策 検 討 会 で 検 討 され 取 りまとめられたものである 日 本 口 腔 外 科 学 会 マニュアル 作 成 委 員 会 山 下 徹 郎 医 療 法 人 恵 佑 会 札 幌 病 院 歯 科 口 腔 外 科 副 院 長 島 原 政 司 大 阪 医 科 大 学 医 学 部 口 腔 外 科 学 講 座 教 授 有 吉 靖 則 大 阪 医 科 大 学 医 学 部 口 腔 外 科 学 講 座 講 師 山 根 源 之 東 京 歯 科 大 学 オーラルメディシン 口 腔 外 科 学 講 座 教 授 森 本 光 明 東 京 歯 科 大 学 オーラルメディシン 口 腔 外 科 学 講 座 講 師 今 井 裕 獨 協 医 科 大 学 医 学 部 口 腔 外 科 学 講 座 教 授 川 又 均 獨 協 医 科 大 学 医 学 部 口 腔 外 科 学 講 座 准 教 授 藤 内 祝 横 浜 市 立 大 学 大 学 院 医 学 研 究 科 形 態 機 能 再 生 再 建 医 科 学 分 野 顎 顔 面 口 腔 機 能 制 御 学 教 授 渡 貫 圭 横 浜 市 立 大 学 大 学 院 医 学 研 究 科 形 態 機 能 再 生 再 建 医 科 学 分 野 顎 顔 面 口 腔 機 能 制 御 学 助 教 ( 敬 称 略 ) 社 団 法 人 日 本 病 院 薬 剤 師 会 飯 久 保 尚 東 邦 大 学 医 療 センター 大 森 病 院 薬 剤 部 部 長 補 佐 井 尻 好 雄 大 阪 薬 科 大 学 臨 床 薬 剤 学 教 室 准 教 授 大 嶋 繁 城 西 大 学 薬 学 部 医 薬 品 情 報 学 講 座 准 教 授 小 川 雅 史 大 阪 大 谷 大 学 薬 学 部 臨 床 薬 学 教 育 研 修 センター 実 践 医 療 薬 学 講 座 教 授 大 浜 修 福 山 大 学 薬 学 部 医 療 薬 学 総 合 研 究 部 門 教 授 1

3 笠 原 英 城 社 会 福 祉 法 人 恩 賜 財 団 済 生 会 千 葉 県 済 生 会 習 志 野 病 院 副 薬 剤 部 長 小 池 香 代 名 古 屋 市 立 大 学 病 院 薬 剤 部 主 幹 小 林 道 也 北 海 道 医 療 大 学 薬 学 部 実 務 薬 学 教 育 研 究 講 座 准 教 授 後 藤 伸 之 名 城 大 学 薬 学 部 医 薬 品 情 報 学 研 究 室 教 授 鈴 木 義 彦 国 立 病 院 機 構 宇 都 宮 病 院 薬 剤 科 長 高 柳 和 伸 財 団 法 人 倉 敷 中 央 病 院 薬 剤 部 長 濱 敏 弘 癌 研 究 会 有 明 病 院 薬 剤 部 長 林 昌 洋 国 家 公 務 員 共 済 組 合 連 合 会 虎 の 門 病 院 薬 剤 部 長 ( 敬 称 略 ) 重 篤 副 作 用 総 合 対 策 検 討 会 飯 島 正 文 昭 和 大 学 病 院 長 医 学 部 皮 膚 科 教 授 池 田 康 夫 慶 應 義 塾 大 学 医 学 部 内 科 教 授 市 川 高 義 日 本 製 薬 工 業 協 会 医 薬 品 評 価 委 員 会 PMS 部 会 委 員 犬 伏 由 利 子 消 費 科 学 連 合 会 副 会 長 岩 田 誠 東 京 女 子 医 科 大 学 名 誉 教 授 上 田 志 朗 千 葉 大 学 大 学 院 薬 学 研 究 院 医 薬 品 情 報 学 教 授 笠 原 忠 慶 應 義 塾 大 学 薬 学 部 長 栗 山 喬 之 千 葉 大 学 名 誉 教 授 木 下 勝 之 社 団 法 人 日 本 医 師 会 常 任 理 事 戸 田 剛 太 郎 財 団 法 人 船 員 保 険 会 せんぽ 東 京 高 輪 病 院 院 長 山 地 正 克 財 団 法 人 日 本 医 薬 情 報 センター 理 事 林 昌 洋 国 家 公 務 員 共 済 組 合 連 合 会 虎 の 門 病 院 薬 剤 部 長 松 本 和 則 獨 協 医 科 大 学 特 任 教 授 森 田 寛 お 茶 の 水 女 子 大 学 保 健 管 理 センター 所 長 座 長 ( 敬 称 略 ) 2

4 本 マニュアルについて 従 来 の 安 全 対 策 は 個 々の 医 薬 品 に 着 目 し 医 薬 品 毎 に 発 生 した 副 作 用 を 収 集 評 価 し 臨 床 現 場 に 添 付 文 書 の 改 訂 等 により 注 意 喚 起 する 警 報 発 信 型 事 後 対 応 型 が 中 心 である しかしながら 1 副 作 用 は 原 疾 患 とは 異 なる 臓 器 で 発 現 することがあり 得 ること 2 重 篤 な 副 作 用 は 一 般 に 発 生 頻 度 が 低 く 臨 床 現 場 において 医 療 関 係 者 が 遭 遇 する 機 会 が 少 ないものもあること などから 場 合 によっては 副 作 用 の 発 見 が 遅 れ 重 篤 化 することがある 厚 生 労 働 省 では 従 来 の 安 全 対 策 に 加 え 医 薬 品 の 使 用 により 発 生 する 副 作 用 疾 患 に 着 目 した 対 策 整 備 を 行 うとともに 副 作 用 発 生 機 序 解 明 研 究 等 を 推 進 することにより 予 測 予 防 型 の 安 全 対 策 への 転 換 を 図 ることを 目 的 として 平 成 17 年 度 から 重 篤 副 作 用 総 合 対 策 事 業 をスタートしたところである 本 マニュアルは 本 事 業 の 第 一 段 階 早 期 発 見 早 期 対 応 の 整 備 (4 年 計 画 ) として 重 篤 度 等 から 判 断 して 必 要 性 の 高 いと 考 えられる 副 作 用 について 患 者 及 び 臨 床 現 場 の 医 師 薬 剤 師 等 が 活 用 する 治 療 法 判 別 法 等 を 包 括 的 にまと めたものである 記 載 事 項 の 説 明 本 マニュアルの 基 本 的 な 項 目 の 記 載 内 容 は 以 下 のとおり ただし 対 象 とする 副 作 用 疾 患 に 応 じて マニュアルの 記 載 項 目 は 異 なることに 留 意 すること 患 者 の 皆 様 患 者 さんや 患 者 の 家 族 の 方 に 知 っておいて 頂 きたい 副 作 用 の 概 要 初 期 症 状 早 期 発 見 早 期 対 応 のポイントをできるだけわかりやすい 言 葉 で 記 載 し た 医 療 関 係 者 の 皆 様 早 期 発 見 と 早 期 対 応 のポイント 医 師 薬 剤 師 等 の 医 療 関 係 者 による 副 作 用 の 早 期 発 見 早 期 対 応 に 資 する ため ポイントになる 初 期 症 状 や 好 発 時 期 医 療 関 係 者 の 対 応 等 について 記 載 した 3

5 副 作 用 の 概 要 副 作 用 の 全 体 像 について 症 状 検 査 所 見 病 理 組 織 所 見 発 生 機 序 等 の 項 目 毎 に 整 理 し 記 載 した 副 作 用 の 判 別 基 準 ( 判 別 方 法 ) 臨 床 現 場 で 遭 遇 した 症 状 が 副 作 用 かどうかを 判 別 ( 鑑 別 )するための 基 準 ( 方 法 )を 記 載 した 判 別 が 必 要 な 疾 患 と 判 別 方 法 当 該 副 作 用 と 類 似 の 症 状 等 を 示 す 他 の 疾 患 や 副 作 用 の 概 要 や 判 別 ( 鑑 別 ) 方 法 について 記 載 した 治 療 法 副 作 用 が 発 現 した 場 合 の 対 応 として 主 な 治 療 方 法 を 記 載 した ただし 本 マニュアルの 記 載 内 容 に 限 らず 服 薬 を 中 止 すべきか 継 続 す べきかも 含 め 治 療 法 の 選 択 については 個 別 事 例 において 判 断 されるもの である 典 型 的 症 例 本 マニュアルで 紹 介 する 副 作 用 は 発 生 頻 度 が 低 く 臨 床 現 場 において 経 験 のある 医 師 薬 剤 師 は 少 ないと 考 えられることから 典 型 的 な 症 例 に ついて 可 能 な 限 り 時 間 経 過 がわかるように 記 載 した 引 用 文 献 参 考 資 料 当 該 副 作 用 に 関 連 する 情 報 をさらに 収 集 する 場 合 の 参 考 として 本 マニ ュアル 作 成 に 用 いた 引 用 文 献 や 当 該 副 作 用 に 関 する 参 考 文 献 を 列 記 した 医 薬 品 の 販 売 名 添 付 文 書 の 内 容 等 を 知 りたい 時 は 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページの 添 付 文 書 情 報 から 検 索 することが 出 来 ます ( また 薬 の 副 作 用 により 被 害 を 受 けた 方 への 救 済 制 度 については 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 のホームページの 健 康 被 害 救 済 制 度 に 掲 載 さ れています ( 4

6 ビスホスホネート 系 薬 剤 による 顎 骨 壊 死 英 語 名 : Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws A. 患 者 の 皆 様 へ ここで 紹 介 している 副 作 用 は まれなもので 必 ず 起 こるものではありません ただ 副 作 用 に 気 づかずに 放 置 していると 重 くなり 健 康 に 影 響 を 及 ぼすことがある ので 早 めに 気 づいて 対 処 することが 大 切 です そこで より 安 全 な 治 療 を 行 う 上 でも 本 マニュアルを 参 考 に 患 者 さんご 自 身 またはご 家 族 に 副 作 用 の 黄 色 信 号 として 副 作 用 の 初 期 症 状 があることを 知 っていただき 気 づいたら 医 師 歯 科 医 師 または 薬 剤 師 に 連 絡 してください ビスホスホネート 系 薬 剤 による 治 療 中 に ある 種 の 医 薬 品 局 所 (あご 付 近 )への 放 射 線 治 療 抜 歯 などの 歯 科 処 置 口 腔 内 の 不 衛 生 などの 条 件 が 重 なった 場 合 あごの 骨 に 炎 症 が 生 じ が っ こ つ え し さらに 壊 死 する 顎 骨 壊 死 がみられることがあります ビスホス ホネート 系 薬 剤 による 治 療 を 受 けていて 次 の 様 な 症 状 がみら れた 場 合 には 放 置 せずに 医 師 歯 科 医 師 薬 剤 師 に 連 絡 して ください 口 の 中 の 痛 み 特 に 抜 歯 後 の 痛 みがなかなか 治 まらない 歯 ぐきに 白 色 あるいは 灰 色 の 硬 いものが 出 てきた あごが 腫 れてきた 下 くちびるがしびれた 感 じがする 歯 がぐら ついてきて 自 然 に 抜 けた 5

7 1. 顎 骨 壊 死 とは? 顎 骨 壊 死 とは あごの 骨 の 組 織 や 細 胞 が 局 所 的 に 死 滅 し 骨 が 腐 った 状 態 になることです あごの 骨 が 腐 ると 口 の 中 にも ともと 生 息 する 細 菌 による 感 染 が 起 こり あごの 痛 み 腫 れ 膿 が 出 るなどの 症 状 が 出 現 します さまざまな 薬 剤 (ビスホスホネート 系 薬 剤 抗 がん 剤 がん 治 療 に 用 いるホルモン 剤 副 腎 皮 質 ステロイド 薬 など)により 骨 壊 死 が 生 じたことが 報 告 されています( 代 表 的 な 医 薬 品 につ いての 詳 細 は 本 マニュアルの 最 後 にある 参 考 1 を 参 照 してく ださい) 特 に 近 年 は ビスホスホネート 系 薬 剤 と 呼 ばれる 薬 剤 と 顎 骨 壊 死 との 関 連 性 が 注 目 されています ビスホスホネート 系 薬 剤 には 注 射 薬 と 内 服 薬 があります 注 射 薬 は1 悪 性 腫 瘍 (が ん)の 骨 への 転 移 2 悪 性 腫 瘍 による 高 カルシウム 血 症 内 服 薬 は3 骨 粗 鬆 症 に 対 する 治 療 に 用 いられており これらの 病 態 に 対 して 非 常 に 有 用 ですが 極 めてまれに 投 与 を 受 けている 患 者 さんにおいて 顎 骨 壊 死 が 生 じたとの 報 告 があります ビス ホスホネート 系 薬 剤 による 顎 骨 壊 死 は 典 型 的 には 歯 ぐきの 部 分 の 骨 が 露 出 します 無 症 状 の 場 合 もありますが 感 染 が 起 こ ると 痛 み あごの 腫 れ 膿 が 出 る 歯 のぐらつき 下 くちび るのしびれなどの 症 状 が 出 現 します 2. 早 期 発 見 と 早 期 対 応 のポイント ビスホスホネート 系 薬 剤 の 投 与 を 受 けていて 口 の 中 の 痛 み 特 に 抜 歯 後 の 痛 みがなかなか 治 まらない 歯 ぐきに 白 色 あるいは 灰 色 の 硬 いものが 出 てきた あごが 腫 れてき た 下 くちびるがしびれた 感 じがする 歯 がぐらついて きて 自 然 に 抜 けた などの 症 状 が 出 現 した 場 合 は すみや かに 医 師 歯 科 医 師 薬 剤 師 に 相 談 してください ビスホスホネート 系 薬 剤 投 与 による 顎 骨 壊 死 は 単 独 でも 生 じますが 以 下 のような 治 療 を 受 けている 場 合 に 生 じやす いとされています 6

8 1)がんに 対 する 化 学 療 法 ホルモン 療 法 2) 副 腎 皮 質 ステロイド 薬 の 使 用 3) 抜 歯 歯 槽 膿 漏 に 対 する 外 科 的 な 歯 科 処 置 4) 局 所 (あご 付 近 )への 放 射 線 治 療 さらに 顎 骨 壊 死 は 口 の 中 が 不 衛 生 な 状 態 において 生 じや すいとされています 従 って ビスホスホネート 系 薬 剤 の 投 与 を 受 けている 患 者 さんは 定 期 的 に 歯 科 を 受 診 し 歯 ぐきの 状 態 のチェックを 受 け ブラッシング( 口 腔 清 掃 ) 指 導 除 石 ( 歯 石 の 除 去 ) 処 置 などを 受 けておくことが 大 切 です その 際 には ビスホスホネート 系 薬 剤 の 投 与 を 受 けていることを 歯 科 医 師 にお 伝 えください ビスホスホネート 系 薬 剤 に 関 連 した 病 変 が 生 じる 部 位 は 現 在 のところあごの 骨 に 限 られています ただ 一 度 発 症 すると 完 全 に 治 癒 するのは 困 難 です 従 って 日 頃 の 予 防 が 極 めて 大 切 です そこで 本 マニュアルを 参 考 に ビスホスホネート 系 薬 剤 による 治 療 を 受 けている 患 者 さんに あごの 病 変 が 生 じる 可 能 性 があること ならびにその 予 防 法 を 知 っていただき 専 門 医 による 積 極 的 定 期 的 な 予 防 処 置 を 受 けられることをおす すめします 医 薬 品 の 販 売 名 添 付 文 書 の 内 容 等 を 知 りたい 時 は 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページの 添 付 文 書 情 報 から 検 索 することが 出 来 ます ( また 薬 の 副 作 用 により 被 害 を 受 けた 方 への 救 済 制 度 については 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 のホ ームページの 健 康 被 害 救 済 制 度 に 掲 載 されています ( 7

9 B. 医 療 関 係 者 の 皆 様 へ 1. 早 期 発 見 と 早 期 対 応 のポイント 顎 骨 壊 死 の 早 期 発 見 と 早 期 対 応 のポイントは 1 初 期 症 状 を 見 逃 さ ないこと 2 顎 骨 壊 死 骨 髄 炎 を 引 き 起 こすリスク 因 子 に 注 意 するこ とである 1 初 期 症 状 初 期 症 状 として 局 所 的 には 歯 肉 腫 脹 など 歯 周 組 織 の 変 化 原 因 が 不 明 瞭 な 歯 肉 の 感 染 治 癒 傾 向 が 認 められない 口 腔 粘 膜 潰 瘍 膿 瘍 また は 瘻 孔 形 成 義 歯 性 潰 瘍 周 囲 軟 組 織 の 炎 症 を 伴 った 骨 露 出 歯 の 動 揺 歯 肉 の 修 復 機 能 低 下 顎 骨 の 知 覚 異 常 全 身 的 には 倦 怠 感 発 熱 などが ある 1 2) 典 型 的 な 症 状 としては 抜 歯 した 部 位 の 疼 痛 と 骨 の 露 出 であ る 3) これらの 症 状 は 一 般 的 な 歯 性 感 染 症 においても 観 察 されることが 多 いが 本 病 態 の 場 合 には 口 腔 内 における 骨 露 出 が 特 徴 的 で 治 療 に 対 して 抵 抗 性 であり 全 く 治 癒 傾 向 が 認 められないことが 多 い 一 方 無 症 状 で 歯 科 検 診 や 患 者 が 口 腔 内 を 観 察 した 際 に 偶 然 に 発 見 される 場 合 もある 2) ビスホスホネート 系 薬 剤 による 顎 骨 壊 死 は なんらかの 原 因 で 顎 骨 が 露 出 した 場 合 にみられることが 多 い すなわち 抜 歯 外 傷 義 歯 不 適 合 による 歯 槽 粘 膜 の 外 傷 性 潰 瘍 などにより 粘 膜 欠 損 骨 露 出 が 生 じ た 場 合 に 発 現 する 傾 向 にある 特 に 口 蓋 隆 起 下 顎 隆 起 などの 骨 隆 起 が 存 在 する 場 合 には 同 部 の 粘 膜 は 菲 薄 なことがあり 注 意 が 必 要 であ る 一 方 無 歯 顎 患 者 で 義 歯 不 適 合 による 外 傷 が 明 らかでない 場 合 に も 生 じることがある 4) 2リスク 因 子 顎 骨 壊 死 のリスク 因 子 としては 薬 剤 に 関 連 する 因 子 局 所 的 因 子 全 身 的 因 子 が 挙 げられている 5 6) 1)ビスホスホネート 系 薬 剤 の 種 類 ならびに 投 与 期 間 ゾレドロン 酸 >パミドロン 酸 の 順 で 発 生 しやすい 長 期 間 投 与 を 受 けている 患 者 で 発 生 しやすい 8

10 2) 局 所 的 因 子 局 所 解 剖 上 顎 と 比 較 し 下 顎 に 多 いとされている 下 顎 においては 下 顎 隆 起 な らびに 顎 舌 骨 筋 線 上 顎 においては 口 蓋 隆 起 に 発 生 しやすい 2 6) 歯 科 処 置 歯 科 処 置 の 中 でも 観 血 的 処 置 に 関 連 して 生 じる 場 合 が 多 い す なわち 抜 歯 歯 周 外 科 処 置 インプラント 埋 入 手 術 歯 根 端 切 除 術 ( 歯 根 の 先 端 部 のみ 切 除 )などに 関 連 して 発 症 したとの 報 告 が 多 い 2) ビスホスホネート 系 薬 剤 を 経 口 服 薬 中 の 患 者 に 抜 歯 など 侵 襲 的 な 歯 科 処 置 を 行 う 際 には 処 置 の3ヶ 月 前 から 処 置 後 3ヶ 月 の 間 投 与 を 中 止 することにより 顎 骨 壊 死 の 発 生 率 は 低 下 するとされて いる 6) 口 腔 内 の 不 衛 生 原 則 的 に 顎 骨 に 至 る 炎 症 により 顎 骨 壊 死 を 起 こすと 考 えられてい る 最 も 多 く 認 められる 歯 科 疾 患 として 歯 周 疾 患 が 挙 げられている 2) 口 腔 内 には 約 500 種 類 の 細 菌 が 存 在 し 口 腔 内 の 清 掃 状 態 が 悪 い 場 合 歯 面 に 歯 垢 (デンタルプラーク)が 付 着 バイオフィルムを 形 成 し さらに 歯 石 へと 変 化 する 歯 垢 歯 石 は 歯 肉 に 炎 症 を 引 き 起 こ し 辺 縁 性 歯 周 炎 ( 歯 槽 膿 漏 症 )となる 辺 縁 性 歯 周 炎 においては 歯 肉 歯 槽 骨 の 炎 症 により 歯 槽 骨 の 吸 収 が 認 められるようになる ま た 辺 縁 性 歯 周 炎 により 歯 の 保 存 が 不 可 能 になることがあり 抜 歯 が 適 応 となることがある う 蝕 においても 放 置 することにより 歯 髄 炎 根 尖 性 歯 周 炎 ( 歯 根 の 先 端 部 の 炎 症 )へと 病 態 が 進 み 顎 骨 の 炎 症 を 惹 起 する 特 に 抜 髄 ( 歯 の 神 経 を 除 去 する 処 置 ) 後 の 歯 は ク ラウンなどで 歯 科 補 綴 的 処 置 ( 金 属 冠 などで 被 覆 する 処 置 )をされる ことが 多 く 気 づかない 間 に 歯 の 根 尖 部 に 炎 症 を 引 き 起 こしているこ とがある 局 所 (あご 付 近 )への 放 射 線 治 療 3) 全 身 的 因 子 2, 8) がんの 化 学 療 法 ホルモン 療 法 副 腎 皮 質 ステロイド 薬 の 投 与 全 身 がん 化 学 療 法 を 受 けた 既 往 のある 患 者 に 発 症 することが 多 い 投 与 された 抗 がん 剤 の 種 類 レジメンに 関 係 なく 生 じる 可 能 性 がある 9

11 副 腎 皮 質 ステロイド 薬 においては ビスホスホネート 系 薬 剤 投 与 と 同 時 期 に 静 脈 注 射 されている 場 合 や 内 服 薬 でも 生 じることがある 9) 糖 尿 病 顎 骨 壊 死 を 生 じた 患 者 の 約 6 割 が 糖 尿 病 に 罹 患 していたとの 報 告 があり 一 般 的 な 糖 尿 病 の 罹 患 率 と 比 較 し 高 率 であることが 指 摘 さ れている その 原 因 として 糖 尿 病 の 患 者 においては 骨 の 微 小 血 管 系 が 虚 血 傾 向 にあること 血 管 内 皮 細 胞 の 機 能 不 全 骨 のリモデリン グの 障 害 骨 細 胞 または 骨 芽 細 胞 のアポトーシス 誘 導 などが 挙 げられ ている その 他 アルコール 摂 取 喫 煙 高 齢 者 など 2. 副 作 用 の 好 発 時 期 ビスホスホネート 系 薬 剤 投 与 開 始 から 骨 露 出 が 認 められた 期 間 に 関 しては 1~4 年 以 上 1) 12~77 ヶ 月 8) 10~59 ヶ 月 10) 6~66 ヶ 月 ( 平 均 22 ヶ 月 ) 11) 10~70 ヶ 月 ( 中 央 値 33 ヶ 月 ) 12) などさまざまな 報 告 がある 薬 剤 別 には パミドロン 酸 で 14.3 ヶ 月 ゾレドロン 酸 で 9.4 ヶ 月 パミドロン 酸 からゾレドロン 酸 に 変 更 したもので 12.1 ヶ 月 との 報 告 がある 2) 抜 歯 など 侵 襲 的 な 歯 科 処 置 を 行 った 後 顎 骨 壊 死 が 生 じるまでの 期 間 の 中 央 値 は 7 ヶ 月 ( 範 囲 :3~12 ヶ 月 )と 報 告 されている 12) 3. 副 作 用 の 概 要 ビスホスホネート 系 薬 剤 と 関 連 する 顎 骨 壊 死 の 報 告 は 2003 年 より みられる 当 初 は がん 化 学 療 法 を 顎 骨 壊 死 の 原 因 と 考 えた 報 告 13) も あるが ほぼ 同 時 期 にビスホスホネート 系 薬 剤 が 直 接 関 連 したとする 報 告 14) がみられる 以 降 海 外 においては 2006 年 4 月 までに 2,500 例 以 上 の 症 例 が 確 認 されている 15) 我 が 国 においては 2006 年 16) 2007 年 17) にそれぞれ 詳 細 な 症 例 報 告 がなされている 1) 自 覚 症 状 最 も 典 型 的 な 症 状 は 疼 痛 と 骨 露 出 である 特 に 抜 歯 部 位 に 発 生 す ることが 多 い その 他 歯 の 動 揺 下 唇 の 知 覚 異 常 倦 怠 感 などがある 罹 患 部 位 の 疼 痛 腫 脹 が 一 般 的 であるが 全 く 無 症 状 の 場 合 もある 10

12 2) 身 体 所 見 最 も 典 型 的 な 身 体 所 見 は 上 顎 骨 ならびに(または) 下 顎 骨 の 骨 露 出 を 伴 った 有 痛 性 腫 脹 である 二 次 的 に 膿 瘍 や 瘻 孔 を 形 成 していることも ある その 他 骨 髄 炎 と 同 様 の 症 状 が 認 められることが 多 い 全 身 的 に は 倦 怠 感 や 発 熱 局 所 においては 罹 患 部 位 の 歯 の 動 揺 下 顎 に 生 じた 場 合 には 下 口 唇 の 知 覚 異 常 などが 認 められることがある 3) 画 像 検 査 所 見 エックス 線 CT パノラマエックス 線 写 真 が 有 用 である 一 般 的 な 骨 髄 炎 でみられる 像 が 認 められる すなわち 骨 融 解 像 骨 硬 化 像 虫 食 い 像 などが 単 一 あるいは 複 合 して 認 められ 腐 骨 が 確 認 される 場 合 も ある 99m Tc シンチグラムにおいて 壊 死 部 分 またはその 周 囲 に 集 積 像 がみられる 4) 発 生 機 序 体 内 に 入 ったビスホスホネートは ピロリン 酸 の 類 似 体 として 代 謝 さ れることなく 骨 組 織 に 吸 収 され 破 骨 細 胞 に 貪 食 されることにより 破 骨 細 胞 の 機 能 に 影 響 を 及 ぼし 骨 吸 収 を 阻 害 する 具 体 的 には 1 破 骨 細 胞 のアポトーシス 誘 導 18) 2 単 核 細 胞 や 前 駆 細 胞 からの 破 骨 細 胞 へ の 分 化 阻 害 18) 3 破 骨 細 胞 の 酵 素 活 性 の 阻 害 19) 4ヒドロキシアパタ イトへのビスホスホネート 沈 着 による 骨 微 細 構 造 の 変 化 20) 5 抗 血 管 新 生 作 用 21) などの 機 序 が 報 告 されている これらの 作 用 機 序 より ビスホスホネートは 生 理 的 ならびに 病 的 な 骨 吸 収 を 抑 制 する 歯 周 疾 患 骨 髄 炎 などに 関 連 する 骨 吸 収 は 元 来 生 体 にとって 予 防 的 な 事 象 であるが これらの 予 防 的 機 序 がビスホスホネ ートにより 障 害 されると 組 織 障 害 組 織 への 血 液 供 給 不 足 を 生 じ 骨 壊 死 が 起 こるとされている さらに 抗 血 管 新 生 作 用 により 直 接 的 に 顎 骨 への 血 液 供 給 ならびに 組 織 の 修 復 能 の 低 下 をもたらすことにより 骨 壊 死 が 生 じるとされている (1) 医 薬 品 ごとの 骨 吸 収 抑 制 作 用 の 差 構 造 に 窒 素 を 含 有 しないエチドロン 酸 による 骨 吸 収 抑 制 作 用 の 活 性 を 1 とした 場 合 側 鎖 に 窒 素 を 含 有 するパミドロン 酸 アレ ンドロン 酸 は 100~1,000 倍 側 鎖 に 窒 素 を 含 有 する 環 状 構 造 を 有 するリセドロン 酸 は 10,000 倍 さらに 窒 素 を 2 個 含 有 する 環 状 構 造 を 持 つゾレドロン 酸 は 10,000 倍 以 上 の 活 性 を 示 すとされてい 11

13 る また 経 口 ビスホスホネート 系 薬 剤 においては 消 化 管 からの 吸 収 は 1% 以 下 とされているが 静 注 用 ビスホスホネート 系 薬 剤 に おいては 50% 以 上 が 骨 基 質 に 取 り 込 まれるとされている (2) 副 作 用 の 発 現 頻 度 発 生 頻 度 は 投 与 期 間 などにより 高 くなる 傾 向 があると 考 えら れる また 本 疾 患 に 対 する 医 療 者 側 の 認 識 の 向 上 により 発 見 頻 度 が 上 昇 することも 考 えられる オーストラリアにおける 報 告 で は 悪 性 腫 瘍 症 例 に 対 して 使 用 された 静 注 薬 において 0.88~ 1.15% 抜 歯 された 症 例 においては 6.67~9.1% 経 口 薬 において 0.01~0.04% 経 口 薬 投 与 中 に 抜 歯 された 場 合 には 0.09~0.34%の 発 生 頻 度 であるとされている 23) また アメリカでは 歯 科 処 置 を 受 けた 方 のうち 経 口 薬 (アレ ドロン 酸 ナトリウム)を 服 用 した 患 者 の4%に 顎 骨 壊 死 が 発 生 し たとの 報 告 もなされている 25) 4. 副 作 用 の 診 断 基 準 現 時 点 で 統 一 された 診 断 基 準 はなく 米 国 口 腔 顎 顔 面 外 科 学 会 では 診 断 基 準 を 以 下 の3 項 目 の 全 てにあてはまる 場 合 としている 6) 1 現 在 または 以 前 にビスホスホネート 系 薬 剤 により 治 療 を 受 けた 既 往 がある 28 週 間 以 上 継 続 する 骨 露 出 が 顎 口 腔 領 域 にみられる 3 顎 骨 に 対 する 放 射 線 治 療 の 既 往 がないこと 5. 判 別 が 必 要 な 疾 患 と 判 別 方 法 1 原 疾 患 の 顎 骨 への 転 移 我 が 国 においては 静 注 用 ビスホスホネート 系 薬 剤 の 投 与 を 受 け ている 患 者 の 大 半 は 多 発 性 骨 髄 腫 乳 がんなどに 罹 患 した 既 往 が ある 従 って 原 疾 患 の 顎 骨 転 移 の 可 能 性 を 第 一 に 否 定 する 必 要 が ある 転 移 性 がんの 臨 床 所 見 は 一 般 的 な 口 腔 がん( 扁 平 上 皮 がん) と 異 なる 場 合 があるので 診 断 に 迷 うことがある 観 血 的 処 置 を 避 けるために 細 胞 診 が 望 ましいが さらに 診 断 が 困 難 な 場 合 は 組 織 診 を 行 うこともある 12

14 2 放 射 線 性 骨 壊 死 頭 頸 部 に 対 して 60~70Gy の 放 射 線 照 射 の 既 往 がある 場 合 には 晩 期 障 害 として 放 射 線 性 骨 壊 死 を 発 症 することがある 放 射 線 性 骨 壊 死 も 極 めて 難 治 性 の 疾 患 であるが 高 圧 酸 素 療 法 下 顎 骨 の 区 域 切 除 などの 適 応 となる 一 方 ビスホスホネート 系 薬 剤 による 顎 骨 壊 死 においては 高 圧 酸 素 療 法 に 抵 抗 性 であり 露 出 骨 を 粘 膜 弁 など で 被 覆 するなどの 積 極 的 な 外 科 処 置 はさらに 病 変 を 拡 大 させるとの 報 告 もあり 禁 忌 である 2) 鑑 別 は 臨 床 所 見 のみでは 困 難 なことがあるが ビスホスホネート 系 薬 剤 投 与 の 既 往 がある 場 合 には ビスホスホネート 系 薬 剤 による 顎 骨 壊 死 を 第 一 義 的 に 考 え 治 療 を 行 うのが 肝 要 である 3 義 歯 性 潰 瘍 義 歯 性 潰 瘍 を 始 め 外 傷 性 潰 瘍 は 口 腔 内 において 頻 繁 に 遭 遇 する 病 態 である 単 純 な 外 傷 性 潰 瘍 においては その 原 因 を 除 去 するこ とにより 速 やかに 治 癒 傾 向 が 認 められる 骨 粗 鬆 症 の 診 断 下 にビス ホスホネート 系 薬 剤 の 経 口 薬 を 服 用 している 患 者 は 多 く 適 切 な 刺 激 除 去 ( 義 歯 調 整 など)に 抵 抗 性 の 場 合 には ビスホスホネート 系 薬 剤 による 顎 骨 壊 死 として 対 処 する 6. 予 防 方 法 ならびに 治 療 方 法 本 病 態 に 対 して 十 分 なエビデンスが 得 られている 治 療 法 はなく 経 験 に 基 づいた 治 療 がなされているのが 現 状 である 治 療 の 原 則 は 保 存 的 なアプローチ 24) であり 1) 長 期 間 の 抗 菌 剤 投 与 2)ビスホスホネー ト 系 薬 剤 の 中 止 3) 愛 護 的 なデブリートマンであるが 治 癒 は 極 めて 困 難 である 外 科 的 治 療 および 高 圧 酸 素 療 法 の 有 効 性 については 現 時 点 では 不 明 である 従 って 顎 骨 壊 死 の 予 防 が 重 要 である 予 防 には ビ スホスホネート 系 薬 剤 を 処 方 する 医 師 と 歯 科 医 が 綿 密 に 協 力 する 必 要 がある ビスホスホネート 系 薬 剤 投 与 前 の 予 防 ビスホスホネート 系 薬 剤 の 投 与 前 には 歯 科 医 による 綿 密 な 口 腔 内 の 診 査 を 行 い 保 存 不 可 能 な 歯 の 抜 歯 を 含 め 侵 襲 的 な 歯 科 治 療 は 全 て 終 わらせておく また 投 与 前 投 与 中 投 与 後 の 継 続 的 な 口 腔 ケ 13

15 アが 重 要 である 可 能 であれば ビスホスホネート 系 薬 剤 の 投 与 は 抜 歯 窩 が 上 皮 化 するまで(2~3 週 間 ) または 骨 性 治 癒 がみられるまで 延 期 するのがよい 歯 周 疾 患 に 対 する 治 療 も 重 要 であり ブラッシン グ 指 導 などを 徹 底 することが 必 要 である 義 歯 を 装 着 している 場 合 に は 粘 膜 に 外 傷 ( 義 歯 性 潰 瘍 )がないかを 注 意 深 く 観 察 し 適 切 な 義 歯 調 整 を 行 う ビスホスホネート 系 薬 剤 投 与 中 投 与 後 の 予 防 投 与 中 ならびに 投 与 後 においても 投 与 前 と 同 様 に 歯 科 医 による 口 腔 内 の 定 期 的 な 診 査 ならびに 除 石 処 置 などの 歯 周 疾 患 に 対 する 処 置 を 行 う 診 査 においては 骨 露 出 の 有 無 エックス 線 写 真 による 骨 の 状 態 の 把 握 を 行 う 顎 骨 壊 死 が 認 められた 場 合 ( 疑 われる 場 合 )には 処 方 医 に 連 絡 し ビスホスホネート 系 薬 剤 の 継 続 に 関 して 検 討 する 必 要 がある 軽 度 の 動 揺 歯 は 固 定 し 可 能 な 限 り 保 存 する 高 度 の 動 揺 歯 は 抜 歯 する 必 要 があるが 22) その 際 には 処 方 医 に 相 談 し 顎 骨 の 状 態 原 疾 患 の 状 態 を 併 せ 考 え 薬 剤 の 一 時 中 止 または 継 続 下 に 抜 歯 するかを 慎 重 に 決 定 する 経 口 ビスホスホネート 系 薬 剤 を 投 与 されて いる 場 合 には 全 身 的 に 可 能 であれば 侵 襲 的 な 歯 科 処 置 前 の3ヶ 月 か ら 処 置 後 の3ヶ 月 までの 服 薬 を 休 止 することにより 顎 骨 壊 死 の 発 症 率 を 下 げることが 可 能 であるとの 報 告 がある 6) なお 口 腔 内 の 状 態 をチェックするため 年 に2 回 程 度 の 歯 科 検 診 をすることが 望 ましい 顎 骨 壊 死 の 治 療 顎 骨 の 露 出 自 体 が 疼 痛 などの 症 状 を 惹 起 するのではなく 二 次 的 感 染 により 症 状 が 認 められるようになる 従 って 抗 菌 薬 の 投 与 局 所 の 洗 浄 ならびに 含 嗽 を 行 い 感 染 のコントロールを 積 極 的 に 行 う 具 体 的 には 米 国 口 腔 顎 顔 面 外 科 学 会 が 病 期 に 応 じた 治 療 法 を 提 唱 して いる( 表 1) 14

16 表 1 顎 骨 壊 死 の 病 期 と 治 療 法 6) より 改 変 顎 骨 壊 死 の 病 期 潜 在 的 患 者 : 顎 骨 の 露 出 壊 死 を 認 めな いが 経 口 または 経 静 脈 的 にビスホスホ ネート 系 薬 剤 の 投 与 を 受 けている 患 者 ステージ1: 無 症 状 で 感 染 を 伴 わない 骨 露 出 骨 壊 死 ステージ2: 感 染 を 伴 う 骨 露 出 骨 壊 死 疼 痛 発 赤 を 伴 い 排 膿 がある 場 合 とな い 場 合 がある ステージ3: 疼 痛 感 染 を 伴 う 骨 露 出 骨 壊 死 で 以 下 のいずれかを 伴 うもの: 病 的 骨 折 外 歯 瘻 下 顎 下 縁 にいたる 骨 融 解 * 治 療 治 療 の 必 要 はない 顎 骨 壊 死 発 症 に 関 する 患 者 教 育 ( 顎 骨 壊 死 を 発 症 する 可 能 性 があること ならびに 顎 骨 壊 死 の 徴 候 症 状 )と 歯 科 検 診 歯 科 予 防 処 置 含 嗽 ( 含 嗽 剤 の 使 用 が 望 ましい) 外 科 的 治 療 の 適 応 にはならない 年 4 回 程 度 の 歯 科 検 診 経 過 観 察 患 者 教 育 とビスホスホネート 系 薬 剤 投 与 の 適 応 についての 再 評 価 広 域 抗 菌 薬 (βラクタム 剤 が 第 一 選 択 で ペニ シリン 系 薬 剤 にアレルギーの 既 往 がある 患 者 に は クリンダマイシン ニューキノロン 剤 )の 投 与 と 含 嗽 ( 含 嗽 剤 の 使 用 が 望 ましい)を 推 奨 する 鎮 痛 軟 組 織 への 刺 激 を 軽 減 させるための 表 層 組 織 に 限 局 したデブリートマン 含 嗽 ( 含 嗽 剤 の 使 用 が 望 ましい) 抗 菌 薬 の 投 与 と 鎮 痛 感 染 ならびに 疼 痛 を 長 期 的 に 軽 減 させるための デブリートマンまたは 区 域 切 除 *: 病 期 に 関 係 なく 可 動 性 の 腐 骨 は 除 去 する ただし 健 常 な 骨 を 露 出 させないように 注 意 する 必 要 がある ビスホスホネート 系 薬 剤 投 与 の 中 止 に 関 しては さまざまな 問 題 があ る 特 に 静 注 用 ビスホスホネート 系 薬 剤 の 投 与 を 受 けている 患 者 は 主 に 乳 がんの 溶 骨 性 転 移 または 悪 性 腫 瘍 による 高 カルシウム 血 症 の 患 者 であり 除 痛 ならびに 病 的 骨 折 の 予 防 が 必 要 で 投 与 の 有 益 性 は 極 め て 大 きい 従 って ビスホスホネート 系 薬 剤 を 中 止 するか 否 かは 当 該 腫 瘍 に 対 する 処 方 医 と その 利 益 不 利 益 について 十 分 に 相 談 した 上 で 15

17 決 定 する 必 要 がある また 骨 粗 鬆 症 に 対 して 処 方 されていることがほ とんどである 経 口 ビスホスホネート 系 薬 剤 についても 顎 骨 壊 死 の 徴 候 が 認 められた 場 合 には もし 全 身 的 に 可 能 であれば 6ヶ 月 から12ヶ 月 の 間 ビスホスホネート 系 薬 剤 の 服 用 を 中 止 することにより 腐 骨 分 離 を 促 進 し デブリートマン 後 の 治 癒 が 良 好 となる 6) 7. 典 型 症 例 重 篤 な 副 作 用 として( 独 ) 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 に 報 告 された 骨 壊 死 の 症 例 は さまざまな 薬 剤 によるものがあるが 本 項 では 近 年 そ の 頻 度 が 上 昇 し 特 に 重 篤 な 症 例 がみられるビスホスホネート 系 薬 剤 投 与 と 関 連 性 があると 考 えられた 顎 骨 壊 死 の 症 例 を 呈 示 し 解 説 を 加 える 症 例 1 60 歳 代 女 性 左 乳 がんの 診 断 下 に 某 病 院 外 科 にて 手 術 ならびに 放 射 線 療 法 により 加 療 された 1 年 後 に 腰 椎 への 転 移 が 認 められ 化 学 療 法 放 射 線 療 法 が 行 われた その 後 自 己 の 判 断 にて 経 過 観 察 のための 受 診 をしていな かった 2003 年 12 月 になり 腸 骨 転 移 による 病 的 骨 折 がみられ 抗 が ん 化 学 療 法 を 施 行 するとともに パミドロン 酸 二 ナトリウムの 投 与 が 行 われた( 投 与 期 間 33 ヶ 月 :2004 年 1 月 から 2006 年 10 月 まで 総 投 与 量 1980mg) 2006 年 3 月 某 歯 科 医 院 にて 左 側 下 顎 犬 歯 の 抜 歯 を 受 けたが 治 癒 不 全 を 認 め 切 開 排 膿 処 置 抗 菌 薬 の 投 与 がなされたが 経 過 不 良 のため 某 病 院 歯 科 口 腔 外 科 を 紹 介 され 受 診 した 入 院 の 上 局 所 麻 酔 下 に 腐 骨 除 去 手 術 が 施 行 された( 写 真 1) 以 後 局 所 洗 浄 ならびに 抗 菌 薬 の 投 与 が 行 われたが 左 側 頬 部 に 膿 瘍 を 形 成 自 潰 し 排 膿 がみら れた( 写 真 2) その 時 点 におけるパノラマエックス 線 写 真 においては 左 側 下 顎 犬 歯 から 小 臼 歯 部 にかけて 骨 吸 収 像 が 認 められた さらに 左 側 上 顎 前 歯 部 の 歯 槽 硬 線 の 肥 厚 が 認 められた( 写 真 3) 口 腔 ケアと 疼 痛 コントロールのため 入 院 下 に 口 腔 ケアが 施 行 された 以 後 多 発 性 骨 転 移 肺 転 移 肝 転 移 ならびに 胸 水 貯 留 がみられ 経 口 抗 がん 剤 にて 加 療 中 である ( 解 説 ) 本 症 例 は 乳 がん 骨 転 移 の 診 断 下 に 投 与 されたパミドロン 酸 二 ナトリウム 投 与 と 関 連 した 顎 骨 壊 死 と 考 えられる 発 症 の 契 機 として 抜 歯 が 施 行 されている 全 身 的 な 危 険 因 子 としては 抗 がん 剤 の 投 与 が 行 16

18 われている パノラマエックス 線 写 真 において 左 側 上 顎 前 歯 部 の 歯 槽 硬 線 に 肥 厚 像 が 認 められ 今 後 同 部 位 の 歯 に 自 然 脱 落 の 可 能 性 がある と 考 えられる 写 真 1. 左 側 下 顎 犬 歯 小 臼 歯 部 に 骨 の 露 出 を 認 める( 矢 印 ) 写 真 2. 左 側 頬 部 に 外 歯 瘻 が 認 められる( 矢 印 ) 17

19 写 真 3. 左 側 下 顎 犬 歯 から 小 臼 歯 部 にかけて 骨 吸 収 像 が 認 められる( 矢 頭 ) さらに 左 側 上 顎 前 歯 部 の 歯 槽 硬 線 の 肥 厚 を 認 める( 矢 印 ) 症 例 2 70 歳 代 男 性 前 立 腺 がんの 診 断 下 に 手 術 を 施 行 後 骨 転 移 が 認 められ 放 射 線 療 法 化 学 療 法 ホルモン 療 法 が 施 行 されていた 4 年 後 より ドセタキ セル 水 和 物 ならびにプレドニゾロンによる 化 学 療 法 が 21 クール 施 行 さ れた さらに 骨 転 移 に 対 して ゾレドロン 酸 水 和 物 が 1 回 4mg 1 ヶ 月 毎 に6 回 ( 総 投 与 量 24mg) 投 与 された ゾレドロン 酸 水 和 物 の 最 終 投 与 の1 月 後 に 左 側 上 顎 第 二 小 臼 歯 ならびに 左 側 上 顎 第 一 大 臼 歯 の 抜 歯 が 施 行 された その 後 同 部 に 骨 露 出 が 認 められた( 写 真 4) パ ノラマエックス 線 写 真 においては 辺 縁 性 歯 周 炎 によると 考 えられる 全 顎 的 な 歯 槽 骨 吸 収 ならびに 抜 歯 窩 の 歯 槽 硬 線 の 肥 厚 像 が 認 められた( 写 真 5) ( 解 説 ) 本 症 例 は 前 立 腺 がん 骨 転 移 の 診 断 下 に 投 与 されたゾレドロン 酸 水 和 物 投 与 と 関 連 した 顎 骨 壊 死 と 考 えられる 総 投 与 量 は 24mg と 比 較 的 少 量 で 投 与 期 間 も 短 期 間 であると 考 えられるが 抗 がん 化 学 療 法 副 腎 皮 質 ステロイド 薬 投 与 が 長 期 にわたり 施 行 されており 骨 壊 死 を 惹 起 した ものと 考 えられる 抜 歯 した 時 点 ならびに 抜 歯 後 は ビスホスホネート 18

20 製 剤 の 投 与 は 行 われていないが 最 終 投 与 から1ヶ 月 と 比 較 的 短 期 間 で 抜 歯 が 行 われている ビスホスホネート 製 剤 特 に 注 射 薬 は 年 単 位 の 長 期 にわたり 骨 内 に 残 存 していると 考 えられており 過 去 の 薬 剤 投 与 歴 に 関 しても 注 意 を 払 う 必 要 がある 写 真 4. 左 側 上 顎 第 二 小 臼 歯 ならびに 左 側 上 顎 第 一 大 臼 歯 の 抜 歯 窩 に 相 当 し, 骨 露 出 が 認 められる( 矢 印 ) 写 真 5. 全 顎 的 な 歯 槽 骨 の 吸 収 と, 抜 歯 窩 の 歯 槽 硬 線 の 肥 厚 像 が 認 めら れる( 矢 印 ) 19

21 8. 引 用 文 献 1) Purcell P. Boyd IW.: Bisphosphonate and osteonecrosis of the jaw. Med J Australia 182: ) Marx RE. Sawatari Y. Fortin M. et al.: Bisphosphonate-Induced Exposed Bone (Osteonecrosis/Osteopetrosis) of the Jaws: Risk Factors Recognition prevention and Treatment. J Oral Maxillofac Surg 63: ) Ruggiero SL. Mehrotra B. RosenbergTJ. et al.: Osteonecrosis of the Jaws Associated With the Use of Bisphosphonates: A Review of 63 Cases. J Oral Maxillofac Surg 62: ) Merigo E. Manfredi M. Meleti M. et al.: Jaw bone necrosis without previous dental extractions associated with the use of bisphosphonates (pamidronate and zoledronate): A four-case report. J Oral Pathol Med 34: ) Dunstan CR. Felsenberg D. Seibel M.: Therapy Insight: the risks and benefits of bisphosphonates for the treatment of tumor-induced bone disease. Nature clinical practice ONCOLOGY 4: ) Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Ostenonecrosis of the Jaws: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws. J Oral Maxillofac Surg 65: ) Cartsos VM. Zhu S. et al.: Bisphosphonate use and the risk of adverse jaw outcomes. A medical claims study of people. JADA 139: )Zarychanski R. Elphee E. et al.: Osteonecrosis of the Jaw Associated with Pamidronate Therapy. Am J Hematol 81: ) Khamaisi M. Regev E. et al.: Possible Association between Diabetes and Bisphosphonate-Related Jaw Osteonecrosis. J Clin Endocrinol Metab 92: ) Bagan JV.: Jaw osteonecrosis associated with bisphosphonates: Multiple exposed areas and its relationship to teeth extractions. Study of 20 cases. Oral Oncol 42: ) Gibbs SDJ. Grady JO. et al.: Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw requires early detection and intervention. Med J Australia. 183: ) Ficarra G. Beninati F. et al.: Osteonecrosis of the jaws in periodontal patients with a history of bisphosphonates treatment. J Clin Periodontol 32: ) Wang J. Goodger NM. et al.: Osteonecrosis of the jaws associated with cancer chemotherapy. J Oral Maxillofac Surg. 61: ) Marx RE.: Pamidronate (AREDIA) and Zoledronate (ZOMETA) induced avascular necrosis of the jaws: A growing epidemic. J Oral MAxillofac Surg. 61: 20

22 ) ノバルティスファーマ 社 ホームページ: 16) 高 橋 喜 久 雄 川 畑 彰 子 他 :ビスホスホネートによって 発 症 したと 考 えられた 上 顎 骨 壊 死 の1 例. 日 口 外 誌 52: ) 岸 直 子 足 立 忠 文 他 :ビスホスホネートにより 発 症 した 下 顎 骨 壊 死 の1 例. 日 口 外 誌 53: ) Hughes DE. Wright KR. et al.: Bisphosphonates promote apoptosis in murine osteoclasts in vitro and in vivo. J Bone Miner Res. 10: ) Fisher JE. Rogers MJ. et al.: Alendronate mechanism of action: geranylgeranoil an intermediate in the mevalonate pathway prevents inhibition of osteoclast formation bone resorption and kinase activation in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 96: ) Assael LA: A time for prospective on bisphosphonates. J Oral Maxillofac Surg. 64: ) Wood J. Bonjean K. et al.: Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Ther. 302: ) 浦 出 雅 裕 :ビスホスホネートと 顎 骨 壊 死. Clinical Calcium 17: ) Mavrokokki T. Cheng A. et al.: Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia. J Oral Maxillofac Surg. 65: ) Ruggiero S. Gralow J. et al.: Practical guidelines for the prevention diagnosis and treatment of osteonecrosis of the jaws in patients with cancer. J Oncol Prac 2: )Parish P.Sedghizadeh Oral bisphosphonete use and the prevalence of osteonecrosis of the jaw.j Am Dent Assoc 2009;140(1):

23 参 考 1 薬 事 法 第 77 条 の4の2に 基 づく 副 作 用 報 告 件 数 ( 医 薬 品 別 ) 注 意 事 項 1) 薬 事 法 第 77 条 の4の2の 規 定 に 基 づき 報 告 があったもののうち 報 告 の 多 い 推 定 原 因 医 薬 品 を 列 記 したもの 注 ) 件 数 とは 報 告 された 副 作 用 の 延 べ 数 を 集 計 したもの 例 えば 1 症 例 で 肝 障 害 及 び 肺 障 害 が 報 告 された 場 合 には 肝 障 害 1 件 肺 障 害 1 件 として 集 計 また 複 数 の 報 告 があ った 場 合 などでは 重 複 してカウントしている 場 合 があることから 件 数 がそのまま 症 例 数 にあたらないことに 留 意 2) 薬 事 法 に 基 づく 副 作 用 報 告 は 医 薬 品 の 副 作 用 によるものと 疑 われる 症 例 を 報 告 するものであるが 医 薬 品 との 因 果 関 係 が 認 められないも のや 情 報 不 足 等 により 評 価 できないものも 幅 広 く 報 告 されている 3) 報 告 件 数 の 順 位 については 各 医 薬 品 の 販 売 量 が 異 なること また 使 用 法 使 用 頻 度 併 用 医 薬 品 原 疾 患 合 併 症 等 が 症 例 により 異 なる ため 単 純 に 比 較 できないことに 留 意 すること 4) 副 作 用 名 は 用 語 の 統 一 のため ICH 国 際 医 薬 用 語 集 日 本 語 版 ( MedDRA/J) ver. 10.0に 収 載 されている 用 語 (Lowest Level Term: 下 層 語 )で 表 示 している 年 度 副 作 用 名 医 薬 品 名 件 数 平 成 18 年 度 顎 骨 壊 死 パミドロン 酸 二 ナトリウム ゾレドロン 酸 水 和 物 インカドロン 酸 二 ナトリウム アレンドロン 酸 ナトリウム 水 和 物 その 他 合 計 28 顎 骨 髄 炎 ゾレドロン 酸 水 和 物 アレンドロン 酸 ナトリウム 水 和 物 リセドロン 酸 ナトリウム 水 和 物 その 他 合 計 17 22

24 平 成 19 年 度 顎 骨 壊 死 顎 骨 髄 炎 ゾレドロン 酸 水 和 物 42 アレンドロン 酸 ナトリウム 水 和 物 38 パミドロン 酸 二 ナトリウム 31 リセドロン 酸 ナトリウム 水 和 物 11 エチドロン 酸 二 ナトリウム 3 インカドロン 酸 二 ナトリウム 2 その 他 5 合 計 132 アレンドロン 酸 ナトリウム 水 和 物 41 ゾレドロン 酸 水 和 物 20 リセドロン 酸 ナトリウム 水 和 物 12 パミドロン 酸 二 ナトリウム 8 メトトレキサート 3 その 他 4 合 計 88 医 薬 品 の 販 売 名 添 付 文 書 の 内 容 等 を 知 りたい 時 は 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページの 添 付 文 書 情 報 から 検 索 することが 出 来 ま す ( また 薬 の 副 作 用 により 被 害 を 受 けた 方 への 救 済 制 度 については 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 のホームページの 健 康 被 害 救 済 制 度 に 掲 載 されて います ( 23

25 参 考 2 ICH 国 際 医 薬 用 語 集 日 本 語 版 (MedDRA/J)ver.11.1 における 主 な 関 連 用 語 一 覧 日 米 EU 医 薬 品 規 制 調 和 国 際 会 議 (ICH)において 検 討 され 取 りまとめられた ICH 国 際 医 薬 用 語 集 (MedDRA) は 医 薬 品 規 制 等 に 使 用 される 医 学 用 語 ( 副 作 用 効 能 使 用 目 的 医 学 的 状 態 等 )についての 標 準 化 を 図 ることを 目 的 としたものであり 平 成 1 6 年 3 月 25 日 付 薬 食 安 発 第 号 薬 食 審 査 発 第 号 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 安 全 対 策 課 長 審 査 管 理 課 長 通 知 ICH 国 際 医 薬 用 語 集 日 本 語 版 (MedDRA/J) の 使 用 について により 薬 事 法 に 基 づく 副 作 用 等 報 告 において その 使 用 を 推 奨 している ところである 下 記 に 顎 骨 壊 死 を LLT( 下 層 語 )に 包 含 する PT( 基 本 語 )の 骨 壊 死 とそれに リンクする LLT を 示 す なお MedDRA でコーディングされたデータを 検 索 するために 開 発 されている MedDRA 標 準 検 索 式 (SMQ)には 現 時 点 ではこの 概 念 に 相 当 する SMQ は 開 発 されてい ない 名 称 PT: 基 本 語 (Preferred Term) 骨 壊 死 LLT: 下 層 語 (Lowest Level Term) 顎 骨 壊 死 顎 無 腐 性 壊 死 距 骨 無 腐 性 壊 死 骨 無 菌 性 壊 死 手 根 部 圧 潰 上 腕 骨 頭 無 腐 性 壊 死 大 腿 骨 頭 および 頚 部 無 腐 性 壊 死 大 腿 骨 頭 無 腐 性 壊 死 大 腿 骨 内 顆 無 腐 性 壊 死 中 手 骨 圧 潰 無 腐 性 壊 死 無 腐 性 骨 壊 死 無 腐 性 骨 壊 死 部 位 不 明 英 語 名 Osteonecrosis 顎 骨 壊 死 /Y/Osteonecrosis of jaw Aseptic necrosis of jaw Aseptic necrosis of talus Aseptic necrosis of bone Carpal collapse Aseptic necrosis of head of humerus Aseptic necrosis of head and neck of femur Avascular necrosis femoral head Aseptic necrosis of medial femoral condyle Metacarpal collapse Avascular necrosis Aseptic necrosis bone Aseptic necrosis of bone, site unspecified 24