神経変性疾患
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- よしお たにしき
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1 神 経 変 性 疾 患
2 神 経 変 性 疾 患 とは 特 別 な 誘 因 が 無 く,ある 特 定 の 神 経 細 胞 群 が 徐 々にゆっく り 変 性 していく 疾 患 の 総 称
3 神 経 変 性 疾 患 の 特 徴 1. 原 因 不 明 2. 徐 々に 発 症 3. 緩 徐 に 進 行 4. 症 状 は 対 称 性 5. ある 種 の 系 統 が 障 害 6. 家 族 性 のことがある
4 変 性 疾 患 の 分 類 A. 痴 呆 を 主 とするもの 1. Alzheimer's disease, senile dementia of Alzheimer's type 2. Pick'sdisease 3. Neumann's progressive subcortical gliosis 4. Thalamic degeneration 5. Diffuse Lewy body disease 6. Corticobasal degeneration (CBD) 7. Frontotemporal dementia and parkinsonism-17 (FTDP-17) B. 視 神 経 疾 患 1. Leber's hereditary optic neuropathy 2. Retinitis pigmentosa C. 錐 体 外 路 系 疾 患 パーキンソニズムを 主 とするもの 1. Parkinson's disease 2. Familial Parkinson's disease i) Park1(α 一 synuclein); Park2(parkin); Park3; Park4; Park5; Park6; Park7; Park8 3. Multiple system atrophy (MSA) i) Striatonigral degeneration (SND) ii) Shy-Drager syndrome iii) 0livopontocerebellar atrophy (OPCA) 4. Progressive supranuclear palsy (PSP) 5. Pure akinesia 6. Progressive pallidal degeneration 7. Hallervorden-Spatz disease
5 不 随 意 運 動 を 主 とするもの 1. Huntington's disease 2. Chorea-acanthocytosis 3. Benign familial chorea 4. Senile chorea 5. Pallido-luysian atrophy 6. Familial kinesigenic choreoathetosis (PKC) 7. Paroxysmal dystonic choreoathetosis (PDC) 8. Hereditary dystonia(dyt1-7) 9. Spasmodic torticollis 10. Meige syndrome 11. Hereditary progressive dystonia 12. Lubag syndrome 13. Gilles de la Tourette syndrome D. 脊 髄 小 脳 変 牲 症 1. Non-hereditary spinocerebellar atrophy (OPCA, acquired cerebellar atrophy) 2. Hereditary spinocerebellar atrophy (SCA1-17, DRPLA, FRDA, EAOH, AVED, EA-1,II) 3. Familial spastic paraplegia E. 運 動 ニューロン 疾 患 1. Amyotrophic lateral sclerosis 2. Familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS1-5) 3. SMA (typei-iii) 4. Kennedy-Alter-Sung syndrome 5. Hirayama s disease
6 アルツハイマー 病 Alzheimer s disease (AD)
7 1. Alzheimer 病 の 診 断 基 準 記 憶 障 害 を 中 心 とする 認 知 機 能 障 害 特 徴 的 な 経 過 および 除 外 診 断 である. 1) NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke) 2) DSM-Ⅳ (アメリカ 精 神 医 学 協 会 の 診 断 統 計 マニュアル) 3) ICD-10 (WHOの 国 際 疾 病 分 類 )
8 病 理 診 断 基 準 アルツハイマー 病 の 確 定 診 断 = 神 経 病 理 所 見 < 神 経 病 理 的 特 徴 > 肉 眼 所 見 : 海 馬 海 馬 傍 回 扁 桃 核 内 側 後 頭 側 頭 回 の 萎 縮, 色 調 の 変 化 組 織 所 見 : 神 経 細 胞 の 脱 落, 神 経 原 線 維 変 化 老 人 班 の 出 現
9 アルツハイマー 病 の 発 症 機 構
10 生 活 環 境 因 子 1. 教 育 2. 栄 養 ( 脂 肪 酸 ) 3. 運 動 4. 喫 煙 5. 飲 酒 (ポリフェノール) 6. 頭 部 外 傷 7. アルミニウム 8. 電 磁 波
11 臨 床 経 過 病 初 期 : 記 銘 力 障 害 物 忘 れで 始 まり ある 程 度 の 自 覚 があるが 次 第 に その 自 覚 もなくなり 忘 れたことを 指 摘 してもそれを 否 定 したり こだわりもしなくなる 記 憶 は 新 しい 記 憶 からなくなり 古 い 記 憶 は 比 較 的 保 たれることが 多 い 進 行 期 : 見 当 識 障 害 単 純 な 動 作 の 障 害 として 失 行 や 健 忘 に 伴 う 失 語 を 認 める 生 活 する 場 での 空 間 認 知 障 害 や 自 己 を 認 識 できない 鏡 現 象 も 見 られる 末 期 : 問 題 行 動 最 終 的 には 無 言 無 動 状 態
12 神 経 心 理 学 的 検 査 1. 改 訂 長 谷 川 式 痴 呆 評 価 スケール(HDS-R) 2. Mini-mental State Examination(MMSE) 3. Wechsler Adult Intelligence Scale(WAIS-R) 4. Alzheimer s Disease Assessment Scale cognitive subscale(adas-cog) 5. Consorium to Establish a Registry for Alzheimer s Disease(CERAD) 6. Functional Assessment Staging(FAST)
13 生 物 学 的 診 断 マーカー 検 査 1. 遺 伝 子 検 査 ( 家 族 性 ) 1)β-アミロイド 前 駆 蛋 白 ( 第 21 番 染 色 体 ) AD1 2)アポリポ 蛋 白 E ( 第 19 番 染 色 体 : 多 型 ε4) AD2 3)プレセレニン-1 ( 第 14 番 染 色 体 ) AD3 4)プレセレニン-2 ( 第 1 番 染 色 体 ) AD4
14 2. 脳 脊 髄 液 マーカー 1) Aβ 2) α1-antichymotriypsin(act) 3) tauの 上 昇 と 4) Aβ42の 低 下 (Aβ42/ Aβ40)
15 神 経 放 射 線 学 的 検 査 1. MRI: 海 馬 を 含 む 側 頭 葉 内 側 病 変, 側 頭 頭 頂 葉 の 萎 縮 ( 前 脳 基 底 部 ( 無 名 質 )の 萎 縮 も 特 徴 的 ) 2. SPECT: 頭 頂 葉 から 側 頭 葉 の 連 合 野 皮 質 の 低 下 3. PET : 頭 頂 葉 から 側 頭 葉 の 連 合 野 皮 質 の 低 下
16 MRI
17 SPECT
18 SPECT
19 類 似 疾 患 の 鑑 別 1. レビー 小 体 病 2. 脳 血 管 性 痴 呆 3. 進 行 性 核 上 性 麻 痺 4. 大 脳 基 底 核 変 性 症 5. 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 6. 正 常 圧 水 頭 症 7. クロイツフェルトヤコブ 病
20 治 療 1. アミロイド 沈 着 の 防 止 1)APP 合 成 の 抑 制 2) 繊 維 化 Aβの 分 解 促 進 3) 繊 維 化 Aβの 溶 解 促 進 4) 繊 維 化 した 蛋 白 の 架 橋 阻 害 5)βシート 形 成 阻 害 ペプチドでAβ 沈 着 抑 制 6) 正 常 蛋 白 の 安 定 化 7) 感 染 炎 症 を 防 ぐ 8) 環 境 因 子 を 除 く 9)ワクチン 療 法
21 2. Aβ 生 成 最 後 の 過 程 γセクレターゼ 阻 害 3. アセチルコリンエステラーゼ 阻 害 剤 (ACE 阻 害 薬 ) 4. 非 ステロイド 系 消 炎 鎮 痛 剤 (NSAIDS, アスピリン) 5. コレステロール 合 成 酵 素 阻 害 剤 (スタチン 系 高 脂 血 症 薬 )
22 パーキンソン 病 Parkinson s disease (PD)
23 パーキンソン 病 とは パーキンソン 病 は 脳 内 の 黒 質 メラニン 含 有 細 胞 の 変 性 により 神 経 伝 達 物 質 であるドーパミンが 著 しく 減 少 した ために 振 戦, 筋 強 剛, 無 動, 姿 勢 歩 行 障 害 を 生 ずる 神 経 変 性 疾 患 である. もともとは1817 年 にイギリスのJames Parkinsonが 振 戦 麻 痺 として 発 表 したのが 最 初 である. 治 療 の 開 発 される までは 発 病 後 数 年 で 動 けなくなり,10 年 前 後 で 死 亡 する のが 通 常 であったが, 最 近 では 診 断, 治 療 の 進 歩 によ って20 年,30 年 経 過 し,なお 正 常 に 近 い 日 常 生 活 を 営 ん でいる 症 例 も 少 なくない.また, 本 邦 における 老 年 人 口 の 増 加 とともに 症 例 数 も 増 加 の 傾 向 がみられる.
24 パーキンソン 病 の 特 徴 1) 50 歳 以 降 に 発 症 2) 緩 慢 な 進 行 性 増 悪 を 示 す 3) 振 戦, 筋 強 剛, 無 動 症 を 示 す 4) 脳 内 のドーパミンの 欠 乏 による ため,L-dopa 療 法 に 対 して 反 応 する
25 原 因 脳 内 ( 中 脳 黒 質 )のドーパミンが 減 少 するた めに 生 じる なぜ,ドーパミンが 減 少 するのかは 不 明 病 理 では 黒 質 にLewy body (レビー 小 体 )
26 疫 学 1. 有 病 率 : 日 本 人 100 人 /10 万 人 (1/1000 人 ) CJD 1/100 万 人 2. 男 性 : 女 性 =1: 年 齢 :50 80 歳 4. 生 活 習 慣 :たばこ,カフェイン なりにくい? 5. 性 格 : 内 向 的 で 几 帳 面,まじめ 6. 予 後 : 死 亡 は77±7 歳 発 症 後 年 原 因 ( 肺 炎 など)
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29 現 在 報 告 されている 原 因 遺 伝 子 1) アルファーシヌクレイン α-synuclein 2) パーキン Parkin 3) UCH-L1 ( 日 内 変 動 を 呈 するパーキンソニズム)
30 症 状 1) 振 戦 ( 安 静 時 )tremor 2) 強 剛 または 筋 固 縮 rigidity 3) 無 動 akinesia 4) 姿 勢 反 射 障 害 pulsion 5) 立 位 歩 行 の 障 害 (すくみ, 前 傾 小 刻 み 突 進 行 ) 6) 自 律 神 経 症 状 ( 起 立 性 低 血 圧, 便 秘, 食 事 性 失 神, 神 経 因 性 膀 胱 ) 7) 精 神 症 状 ( 抑 うつ, 幻 覚, 痴 呆 ) 8) その 他 ( 仮 面 用 顔 貌, 小 声, 小 字 )
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32 Yahr の 分 類 Stage Ⅰ 症 状 は 一 側 性 で 機 能 障 害 はないかあっても 軽 微 Stage Ⅱ 両 側 性 の 障 害 があるが, 姿 勢 保 持 の 障 害 はない. 日 常 生 活, 仕 事 は 多 少 の 障 害 はあるが 行 い 得 る. Stage Ⅲ 姿 勢 保 持 障 害 がみられる. 活 動 はある 程 度 制 限 されるが 職 種 によっては 仕 事 が 可 能 である. 機 能 障 書 は, 軽 ないし 中 等 だが 一 人 での 生 活 が 可 能 で ある. Stage Ⅳ 重 篤 な 機 能 障 害 を 呈 し, 自 分 のみによる 生 活 は 困 難 となるが,まだ 支 えられ ずに 立 つこと, 歩 くことはどうにか 可 能 である. 労 働 能 力 は 失 われる. Stage Ⅴ 立 つことも 不 能 で. 介 助 なしではベッドまたは 車 椅 子 につきっきりの 生 活 を 強 いられる.
33 検 査 血 液 検 査 では 診 断 できない パーキンソン 症 状 を 来 す 他 の 疾 患 を 除 外
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35 過 去 のパーキンソン 患 者 ドイツのヒトラー ソ 連 時 代 のブレジネフ 中 国 の 鄙 小 平 モハメド アリ マイケル J フォックス
36 治 療 1) 薬 物 治 療 2) 外 科 治 療 :DBS 療 法 ( 淡 蒼 球 や 視 床 の 電 気 刺 激 や 熱 凝 固 ) 3) リハビリテーション 4) 食 事 療 法 ( 低 タンパク 食 やビタミンC)
37 パーキンソン 病 治 療 薬 の 一 覧 表 パーキンソン 病 治 療 薬 レポドパ 単 剤 :ドパストン,ドバソール,ドパール レポドパ 合 剤 :ベンセラジド 製 剤,マドパー,EC ドパール ネオドパゾール, 力 ルピドパ 製 剤,ネオドパストン,メネシット MAO-B 阻 害 薬 : 塩 酸 セレギリン(エフピー) 抗 コリン 薬 :トリヘキシフェニジル(アーテン) ビペリデン(アキネトン),プロフェナミン(パーキン) ドバミン 受 容 体 作 用 薬 :プロモクリブチン(バーロデル) ペルゴリド(ペルマックス), 力 ベルゴリン( 力 バサール) タリペキソール(ドミン) NMOA 受 容 体 拮 抗 薬 (ドパミン 放 出 作 用 薬 ):アマンタジン(シンメトレル) ノルアドレナリン 作 用 薬 :スレオドプス(ドブス) 起 立 性 低 血 圧 治 療 薬 :ジヒドロエルゴタミン(ジヒデルゴツト ミドドリン(メトリジン),アメジニウム(リズミック)
38 鎮 吐 薬 :ドンペリドン(ナウゼリン) 幻 覚 治 療 薬 :チアプリド(グラマリール),スルピリド,クエチアピン 振 戦 治 療 薬 :クロナゼパムβブロツカー うつ 症 状 改 善 薬 :メチルフェニデート,SSR1 三 環 系 抗 うつ 薬 など 現 在 研 究 中 の 治 療 薬 : ドパミン 受 容 体 作 用 薬 : ロピ=ロール( 治 験 中 ) Levodopa 代 謝 作 用 薬 : ゾニサミド(エクセグラン) エンタカポン(COMT 阻 害 薬 ) 神 経 変 性 防 止 薬,アデノシン 受 容 体 拮 抗 薬, 神 経 栄 養 因 子, ドパミン 放 出 促 進 薬 など
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40 多 系 統 萎 縮 症 Multiple system atrophy(msa)
41 Olivopontocerebellar atrophy (OPCA) ---- MSA-C Striato-nigral degeneration (SND) ---- MSA-P
42 歴 史 1900 年 Dejerine とThomas にょる 最 初 の 記 載 1964 年 Adams,van Bogaert,Van der Eeckeが4 剖 検 例 を 報 告 1969 年 Oppenheimerが 多 系 統 萎 縮 症 Multiple system atrophy (MSA)を 提 唱 1989 年 PappがMSAに 特 異 的 に 出 現 するグリア 細 胞 質 内 封 入 体 (GCI)を 発 見 1998 年 Tu PH, WakabayashiらはMSAでみられるグリ ア 細 胞 質 内 封 入 体 (GCI)がαシヌクレイン 陽 性 である ことを 報 告
43 疫 学 歳 代 に 発 症 男 > 女 parkinsonismを 呈 する 患 者 の 約 8%
44 臨 床 症 状 1. 小 脳 性 運 動 失 調 2. 両 下 肢 から 発 症 する 安 静 時 振 戦 以 外 の Parkinson 症 状 3. 眼 振 4. 錐 体 路 徴 候 5. 不 随 意 運 動 (myoclonus, dystonia, chorea, athetosis) 6. 自 律 神 経 症 状 排 尿 障 害, 起 立 性 低 血 圧, 便 秘, 発 汗 障 害, 声 門 開 大 障 害 陰 萎
45 検 査 < MRI > 小 脳 脳 幹 の 萎 縮 被 殻 外 側 の 異 常 ( 萎 縮,T1で 高 低 信 号 T2で 低 高 信 号 ):MSA-P 橋 横 走 線 維 の 変 性 ( 十 字 サイン) 中 小 脳 脚 のsignal 変 化 両 側 大 脳 中 心 前 回 に 高 信 号 領 域 と 運 動 皮 質 に 低 信 号 領 域
46 MRI
47 MRI
48 PET
49 病 理 1 線 条 体 - 黒 質 系 被 殻 ( 後 部 背 外 側 ) 黒 質 の 神 経 細 胞 の 脱 落,グリオーシス 脱 落 は 主 として 小 型 神 経 細 胞, 尾 状 核 の 変 化 は 軽 度 黒 質 は 緻 密 帯 のみではなく 網 状 帯 にも 強 いメラニン 含 有 細 胞 の 脱 落 とグリ オーシスを 認 める.レビー 小 体 がほとんどない. 2 オリーブ 橋 小 脳 系 下 オリーブ 核 の 神 経 細 胞 の 脱 落,グリオーシス 橋 は 被 蓋 部 は 保 たれ, 橋 底 部 の 横 走 線 維 の 変 性 と 橋 核 の 神 経 細 胞 の 脱 落 小 脳 は 白 質 の 変 性, 萎 縮 が 著 明,Purkinje, 顆 粒 細 胞 の 脱 落 は 中 等 軽 度, 歯 状 核 は 保 たれる. 中 小 脳 脚 の 著 明 な 萎 縮 ( 小 脳 求 心 系 の 変 性 ) 3 自 律 神 経 系 胸 髄 中 間 外 側 核,Onuf 核 の 神 経 細 胞 脱 落. 青 斑 核, 迷 走 神 経 背 側 核 の 変 性 4 グリア 細 胞 質 内 封 入 体 (GCI) --- 微 小 管 由 来 GCIは 組 織 学 的 に 病 変 がある 部 位 だけでなく, 大 脳 皮 質 表 層, 小 脳 皮 質, 脊 髄 後 索 を 除 いて 広 範 囲 に 出 現 している.
50 進 行 度 予 後 MSAとして2 15 年 平 均 7 年 肺 炎 呼 吸 不 全 窒 息 などで 死 亡
51 治 療 L-DOPAが 一 時 的 にわずかに 有 効
52 最 近 の 話 題 1. 病 理 分 子 遺 伝 学 による 病 因 の 解 明 Tu PH, WakabayashiらはMSAでみられるグリア 細 胞 質 内 封 入 体 (GCI)がαシヌクレイン 陽 性 αシヌクレイン= 神 経 終 末 に 存 在 する 蛋 白 アルツハイマー 病 の 脳 に 沈 着 するアミロイドの 一 種 であるnon-Aβcomponent of Alzheimer s disease amyloid (NAC)の 前 駆 体 と 同 一 脳 の 発 達 期 におけるシナプスの 形 成 や 可 塑 性 に 関 与?
53 αシヌクレインはmsaのgciを 形 成 する 分 子 で 神 経 細 胞 のみでなくむしろオリゴデンドログリアに 強 く 発 現 -----> 病 因 として 注 目 (MSAにおけるαシヌクレ イン 遺 伝 子 の 変 異, 発 原 量 の 変 化, 翻 訳 修 飾 を 含 めた 蛋 白 構 造 の 変 化 の 可 能 性 からαsynucleinopathy) 今 までの 報 告 MSAにおけるαシヌクレイン 遺 伝 子 の 変 異 はない. MSAではオリゴデンドロサイトにアポトーシス 関 連 抗 原 の 発 現 が 認 められている. GCIにαシヌクレインとリン 酸 化 タウの 共 存
54 仮 説 : αシヌクレインの 蓄 積, 凝 集 > GCIの 形 成 --> オリゴデンドロサイトの 障 害 --> ミエリン, 軸 索 の 変 性 --> 神 経 細 胞 死
55 2. 臨 床 的 側 面 尿 道 括 約 筋 の EMGでの 特 異 的 denervation 変 化 安 静 時 律 動 性 不 随 意 運 動 夜 間 多 尿 は 視 交 叉 上 核 病 変 による 抗 利 尿 ホルモンの 分 泌 異 常
56 3. 画 像 的 側 面 MRI diffusionで 被 殻 のADC 値 の 低 下 MSA early stageでのpet 検 査 による 鑑 別 (regional cerebral glucose metabolism ( rcmgglc)で 各 部 位 の 低 下 )
57 脊 髄 小 脳 変 性 症 Spinocerebellar ataxias (SCAs)
58 過 去 の 分 類 1. Greenfield の 分 類 (1954) 1 脊 髄 型 2 小 脳 型 3 脊 髄 & 小 脳 型
59 2. Harding の 分 類 (1982) 1 常 染 色 体 劣 性 遺 伝 性 疾 患 Friedreich s ataxia, Early onset cerebellar ataxiawith retained tendon reflexes Ataxia with isolated vitamin E deficiency(aved), With hypogonadism.etc. 2 常 染 色 体 優 性 遺 伝 性 疾 患 (autosomal dominant idiopathic ataxia; ADCA) ADCA1: 眼 球 運 動 障 害 や 錐 体 外 路 障 害 を 伴 うもの ADCA2: 網 膜 色 素 変 性 を 伴 うもの ADCA3: 純 粋 小 脳 失 調 であるもの ADCA4: ミオクローヌスや 聴 力 障 害 を 伴 うもの 周 期 的 運 動 失 調 3X 染 色 体 遺 伝 性 疾 患
60 3. わが 国 の 分 類 (1997) オリーブ 橋 小 脳 萎 縮 症 (OPCA) 皮 質 性 小 脳 萎 縮 症 (CCA) Machado-Joseph 病 (MJD) 遺 伝 性 オリーブ 橋 小 脳 萎 縮 症 遺 伝 性 皮 質 性 小 脳 萎 縮 症 歯 状 核 赤 核 淡 蒼 球 ルイ 体 萎 縮 症 (DRPLA) 遺 伝 性 痙 性 対 麻 痺 Friedreich 型 運 動 失 調 症
61 脊 髄 小 脳 変 性 症 の 定 義 脊 髄 小 脳 変 性 症 (SCD)とは 漸 次 進 行 性 の 小 脳 運 動 失 調 を 中 核 症 状 として その 他 にも 種 々の 症 状 が 複 合 し て 発 展 していく それぞれに 原 因 が 異 なる 神 経 変 性 疾 患 の 総 称 ( 症 候 群 ) 神 経 病 理 学 的 には 小 脳 運 動 失 調 を 惹 起 しうる 小 脳 系 病 変 が 少 なくとも1つ 存 在 せねばならな い ただし 小 脳 症 状 は 他 の 複 合 症 状 例 えば 錐 体 外 路 症 状 や 運 動 ニューロン 系 などの 障 害 によって 隠 蔽 され ることもある すなわち SCDは 臨 床 病 型 が 異 なる 単 一 な 病 気 ではな い
62 脊 髄 小 脳 変 性 症 の 分 類 1 常 染 色 体 優 性 遺 伝 性 疾 患 群 2 常 染 色 体 劣 性 遺 伝 性 疾 患 群 3 明 らかな 誘 因 を 持 たない 非 遺 伝 性 疾 患 群 4 体 外 性 の 誘 因 を 持 つ 疾 患 群 5 体 内 性 の 中 枢 神 経 系 以 外 の 誘 因 を 持 つ 疾 患 群
63 小 脳 症 状 をきたす 小 脳 系 病 変 1 小 脳 皮 質 2 歯 状 核 遠 心 系 3 橋 核 小 脳 求 心 系 4 下 オリーブ 核 小 脳 求 心 系 5 脊 髄 小 脳 求 心 系 6 前 庭 小 脳 系
64 脊 髄 小 脳 変 性 症 の 各 疾 患 の 特 徴 1) 常 染 色 体 優 性 遺 伝 性 疾 患 群 AD 遺 伝 疾 患 群 の 中 で 現 在 まで 原 因 遺 伝 子 の 構 造 が 明 らかになったものは8つある そのうち7つまでは 原 因 遺 伝 子 のCAGrepeatの 増 大 が 確 認 されている (SCA8 は CTG repeat の 増 大?) CAG = アミノ 酸 (グルタミン) --->CAG repeat 病 polyglutamine 病 CAG repeat 数 < 負 の 相 関 > 発 病 年 齢 表 現 促 進 現 象 (anticipation)
65 1SCA1: 日 本 では 少 なく 出 身 地 が 特 定 される ( 山 形 などの 東 北 地 方 ) 小 脳 性 運 動 失 調 錐 体 路 症 候 進 行 性 外 眼 筋 麻 痺 筋 萎 縮 感 覚 障 害 精 神 症 状 不 随 意 運 動 球 麻 痺 2SCA2: 以 前 Menzel 病 といわれていたもの 小 脳 性 運 動 失 調 腱 反 射 の 低 下 あるいは 消 失 眼 振 を 欠 くSlow eye ovement 筋 萎 縮 感 覚 障 害 精 神 症 状 不 随 意 運 動 (アテトーゼ 様 ミオクローヌ ス) 振 戦 球 麻 痺
66 3MJD/SCA3:かつてポルトガルのアゾレス 諸 島 にし かいないといわれていた 日 本 では 最 高 頻 度 小 脳 性 運 動 失 調 錐 体 路 症 候 眼 振 を 伴 う 進 行 性 外 眼 筋 麻 痺 筋 萎 縮 感 覚 障 害 軽 度 の 精 神 症 状 びっくり 眼 不 随 意 運 動 (ジストニア) 球 麻 痺 4SCA4:ユタ 州 家 系 のみ? 小 脳 性 運 動 失 調 著 明 な 感 覚 障 害 球 麻 痺 5SCA5:リンカーン 大 統 領 の 家 系 小 脳 性 運 動 失 調 6SCA6:SCA3に 次 ぐ 頻 度 といわれ 唯 一 原 因 蛋 白 の 機 能 が 明 らかなもの(Caチャンネル) ほぼ 純 粋 の 小 脳 性 運 動 失 調 で 以 前 遺 伝 性 小 脳 皮 質 萎 縮 症 といわ れていたもの
67 7SCA7: 日 本 ではまれ 小 脳 性 運 動 失 調 網 膜 色 素 変 性 8SCA8:1999 年 に13 染 色 体 長 腕 にある 原 因 遺 伝 子 のCTGの 延 長 が 確 認 された ほぼ 純 粋 の 小 脳 性 運 動 失 調 9SCA12:1999 年 に 原 因 遺 伝 子 のCAGの 延 長 が 確 認 されが 詳 細 は 不 明 ほぼ 純 粋 の 小 脳 性 運 動 失 調 10DRPLA: 発 症 年 齢 が 高 いほど 脳 幹 の 単 純 萎 縮 が 強 い てんかん 小 脳 性 運 動 失 調 腱 反 射 の 低 下 あるいは 消 失 痴 呆 不 随 意 運 動 (アテトー ゼ ミオクローヌス) 球 麻 痺
68 2) 常 染 色 体 劣 性 遺 伝 性 疾 患 群 1Friedreich 運 動 失 調 症 欧 米 では 頻 度 が 高 いが 日 本 では い な い Triplet repeatがイントロンにあることが 他 の 疾 患 と 異 なり 注 目 される 小 脳 性 運 動 失 調 腱 反 射 は 低 下 あるいは 消 失 筋 萎 縮 下 肢 優 位 の 深 部 感 覚 障 害 側 わんなどの 骨 格 異 常 心 筋 障 害 耐 糖 能 の 低 下 2 常 染 色 体 劣 性 小 脳 皮 質 萎 縮 症 以 前 Holms 型 といわれていたもの 小 脳 性 運 動 失 調 性 腺 機 能 低 下
69 晩 発 性 皮 質 性 小 脳 萎 縮 症 (LCCA) 中 年 以 降 に 小 脳 性 運 動 失 調 で 発 病 し 他 の 症 状 を 呈 さずに 比 較 的 ゆっくりと 進 行 する 生 命 予 後 のよいSCD ただし こ の 中 にSCA6が 含 まれていることもある
70 MRI (DRPLA)
71 核 内 封 入 体
72 CAG repeat 病 の 治 療 1. 転 写 因 子 (ex. CREB-binding protein= histone acetylation)の 調 節 > histone acetylation はpolygutamine とbindingする 蛋 白 これが 通 常 に 働 いていない ため 正 常 の 転 写 ができないために 異 常 な 蛋 白 が 核 に 入 り 込 み 機 能 異 常 が 起 こる このため この 因 子 の 調 節 によって 正 常 化 をはかる
73 2.Molecular chaperone による 治 療 CAGrepeat 病 には 核 内 に 異 常 蛋 polygutamineが 入 り 込 む 時 に 働 くMolecular chaperoneであるhsp (heat shock protein)が 同 時 に 凝 集 する この 凝 集 によって 異 常 蛋 白 は 分 解 へと 導 かれることが 予 想 される このため このMolecular chaperone (ex. HSP70)をover-expressingすることによって 細 胞 の 死 滅 を 防 ぐ
74 3. CAGrepeat 病 の 中 でも 特 殊 な 原 因 蛋 白 androgen receptor を 持 つSBMAの 治 療 1) transgenic mouse model で 雄 のSBMAを 去 勢 させる ことにより 症 状 が 改 善 した また 雌 のSBMAに testosterone を 導 入 することにより 症 状 が 顕 在 化 した 2)SBMAのmodel ショウジョウバエでandrogenを 加 える ことにより 症 状 が 出 現 する > このことから SBMAにandrogenblockade 薬 を 試 みる
75 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 Fronto-temporal lober degeneration (FTLD)
76 分 類 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 (FTLD) 1. 前 頭 側 頭 型 痴 呆 (FTD) 2. 進 行 性 非 流 暢 性 失 語 (PA) 3. 語 義 痴 呆 (SD) ) 脱 抑 制 型 2) 無 欲 型 3) 常 同 型
77 Pick complex Pick 小 体 病 (PBD) ユビキチン 封 入 体 を 伴 うPick 病 (PiD-UB) 進 行 性 皮 質 下 膠 症 (PSG) 運 動 ニューロンを 伴 う 痴 呆 (MND-D) 好 塩 基 性 封 入 体 病 (BIBD) 大 脳 皮 質 基 底 核 変 性 症 (CBD) 進 行 性 核 上 性 麻 痺 (PSP) 嗜 銀 性 顆 粒 痴 呆 (AGD)
78 進 行 性 非 流 暢 性 失 語 (PA) 語 義 痴 呆 (SD) Primary progressive aphasia (PPA) 前 頭 葉 変 性 症 (FLD) Dementia lacking distinctive histopathology(dldh)
79 共 通 する 病 理 的 異 常 Tau 蛋 白 ( 微 小 管 関 連 蛋 白 ) の 異 常 = tauopathy 神 経 細 胞 の 軸 索 に 多 く 存 在 し,その 形 態 形 成 に 重 要 な 役 割 を 果 たす
80 Pick 病 Pick disease (PD)
81 臨 床 経 過 (1) 初 期 ( 第 1 期 ): 1 初 発 症 状 ( 人 格 変 化 か 失 語 症 )が 顕 在 化 する. 2 欲 動 性 脱 抑 制 が 顕 著 である. 3 判 断 力 の 低 下 を 伴 い, 落 ち 着 きがなく, 多 動 である. 4 周 りを 無 視 する 態 度 をとる. 5 記 憶, 計 算 力, 見 当 識 は 保 持 されている. 6 発 動 性 の 減 退 を 呈 する 例 は 稀 である.
82 (2) 中 期 ( 第 II 期 ): 1 人 格 変 化 がより 高 度 となり, 一 層 自 分 本 位 で 不 関, 無 配 慮 となる. 2 稀 に 時 刻 表 的 生 活 をみ, 常 同 性 がみられる. 3 滞 続 症 や 思 考 怠 惰 がみられ, 側 頭 葉 障 害 が 強 い 例 では 失 語 症 が 進 行 する. 4Pick 病 に 特 徴 的 な 症 候 が 出 揃 う. 5 神 経 学 的 な 症 状 は 稀 である.
83 (3) 末 期 ( 第 III 期 ): 1 自 発 性 が 高 度 に 欠 如 し, 寡 言 となり, 精 神 の 荒 廃 状 態 となる. 2 高 度 な 側 頭 葉 障 害 ではKlロver-Bucy 症 候 群 を 呈 する. 3 次 第 に 寝 たきりの 状 態 となる. 4 原 始 反 射, 錐 体 路 徴 候, 錐 体 外 路 徴 候 がみられ, 筋 や 関 節 には 固 縮 や 拘 縮 を 認 める.
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85 Pick body
86 大 脳 皮 質 基 底 核 変 性 症 Corticobasal degeneration (CBD)
87 臨 床 症 状 発 症 は 初 老 期 老 年 期 (60 65 歳 ). 麻 痺 を 伴 わない 進 行 性 の 運 動 障 害 が 片 側 性 に 始 まるのが 特 徴. (1) 大 脳 皮 質 症 状 肢 節 運 動 失 行, 観 念 失 行, 観 念 運 動 失 行, 他 人 の 手 徴 候, 皮 質 性 感 覚 障 害, 失 語, 皮 質 性 痴 呆, 把 握 反 射 などの 前 頭 葉 徴 候
88 (2) 錐 体 外 路 症 状 振 戦, 筋 強 剛, 寡 動 などのパーキンソン 症 状 不 随 意 運 動 (chorea,athetose,dystonia,myoclonus) (3)その 他 眼 球 運 動 障 害 ( 水 平, 垂 直 ) 構 音 障 害, 嚥 下 障 害, 錐 体 路 徴 候
89 MRI
90 進 行 性 核 上 性 麻 痺 Progressive supranuclear palsy (PSP)
91 < 必 須 項 目 > possible PSP 1. 緩 徐 進 行 性 疾 患 2.40 歳 以 上 の 発 症 3. 以 下 のいずれか 診 断 基 準 a. 垂 直 性 ( 上 方 または 下 方 ) 核 上 性 注 視 麻 痺 b. 垂 直 衝 動 性 注 視 運 動 の 緩 徐 と, 発 症 1 年 以 内 の 転 倒 を 伴 う 著 明 な 姿 勢 不 安 定,の 両 者 4. 他 疾 患 の 除 外
92 probable PSP 1, 緩 徐 進 行 性 疾 患 2.40 歳 以 上 の 発 症 3. 以 下 の 両 者 a. 垂 直 性 ( 上 方 または 下 方 ) 核 上 性 注 視 麻 痺 b. 発 症 1 年 以 内 の 転 倒 を 伴 う 著 明 な 姿 勢 不 安 定 4. 他 疾 患 の 除 外 definite PSP 臨 床 的 に"probablePSP"または"pos-siblePSP", 病 理 学 的 に 典 型 的 PSP
93 < 除 外 項 目 > ( possiblepsp probablepsp に 共 通 ) 1. 最 近 の 脳 炎 の 病 歴 2. 他 人 の 手 徴 候, 皮 質 性 感 覚 障 害, 前 頭 葉 または 側 頭 頭 頂 葉 の 局 所 性 萎 縮 3.ドパミン 作 動 性 治 療 に 無 関 係 の 幻 覚 または 妄 想 4.Ajzheimer 型 皮 質 性 痴 呆 ( 高 度 の 健 忘,およぴ 失 語 または 失 認 があり,NINCDS-ADRDA 診 断 基 準 に 合 致 する) 5. 病 初 期 からの 著 明 な 小 脳 症 状,または 病 初 期 からの 著 明 か つ 原 因 不 明 の 自 律 神 経 障 害 ( 高 度 の 起 立 性 低 血 圧, 膀 胱 障 害 ) 6. 高 度 の, 非 対 称 的 なパーキンソニズム( 運 動 緩 慢 など) 7. 原 因 となる 形 態 異 常 を 示 す 神 経 放 射 線 学 的 所 見 ( 基 底 核 ま たは 脳 幹 梗 塞, 脳 葉 萎 縮 など) 8.Whipple 病 ( 必 要 ならPCR 法 により 確 定 する)
94 < 支 持 的 所 見 > ( possiblepsp probablepsp に 共 通 ) 1. 対 称 性 の 無 動 または 筋 強 剛 が 遠 位 部 よりも 近 位 部 に 優 位 2.レボドパ 治 療 反 応 性 が 不 良 か 欠 如 3. 病 初 期 からの 構 音 嚥 下 障 害 4. 病 初 期 から 認 知 障 害 として 以 下 の2つ 以 上 が 存 在 する a. 無 感 情 b. 抽 象 的 思 考 の 障 害 c. 言 語 流 暢 性, 物 品 使 用 または 模 倣 行 動 d. 前 頭 葉 解 放 徴 候
95
96 MRI
97 PSPとCBDの 異 同 現 在 一 番 の 問 題 になっているのがPSP との 異 同 である. 両 疾 患 とも 臨 床 的 に も 病 理 学 的 にも 類 似 しており,その 典 型 例 では 区 別 可 能 であっても 非 典 型 例 では 区 別 が 困 難 となり, 同 じ 疾 患 の 範 疇 に 属 しているという 考 えも ある. 別 が 困 難 となり, 同 じ 疾 患 の 範 疇 に 属 して いるという 考 えもある.
98 鑑 別 点 (1) 臨 床 症 状 皮 質 症 状 :CBD= 多 い PSP= 少 ない 痴 呆 のタイプ:CBD= 皮 質 性 PSP= 皮 質 下 性 運 動 障 害 の 左 右 差 :CBD= 著 明 PSP=あまりない (2) 病 理 所 見 変 性 領 域 分 布 の 違 い balloned neuronの 有 無 異 常 構 造 物 の 分 布
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