本文／ＹＡ２０４９Ｃ

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ゆゆこいなおか
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1 pp. sugar code ABO O- DNA RNA Glycan changes during brain aging and age-associated diseases Tamao Endo Molecular Glycobiology, Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology, Sakaecho, Itabashi-ku, Tokyo, Japan DNA RNA DNA

2 DNA RNA DNA RNA CRP C N O N Asn GlcNAc N - O Ser Thr Gal- NAc N -

3 A SDS-PAGE A Endo H A A B A D PI kda kda

4 ２００生化学第８３巻第３号た老齢ラットで増加したスポットを回収しトリプシンニホンニワトコレクチン SNA を用いて検討したところ消化後質量分析計により糖タンパク質を同定したとこ老齢と若齢では網状層の染色性の違いが見られ老化にろ３スポットがリソソームのタンパク質分解酵素であるよって反応性が減少する傾向が認められたそこで細胞のカテプシン D と同定されたただしカテプシン D は老化どの部分にこれらのレクチンが反応しているのか明らかにに伴って増加するが他のリソソーム酵素 β-ヘキソサミするために電子顕微鏡を用いてさらに解析を行った図ニダーゼと β-グルクロニダーゼは増加しないことから３三角印矢印で示すように MAL と SNA は若齢おカテプシン D の上昇は単なるリソソーム膜の破綻によるよび老齢ともに網状層のシナプス前後膜を染色したが老ものではないと考えられた６最近我々はこのカテプシ齢になるといずれも染色性は著しく減少した MAL はシン D の細胞内蓄積にはプロテアソームや酸化ストレスアル酸 α２-３結合を SNA はシアル酸 α２-６結合を特異的が関与していることを明らかにした７細胞は合成異常タに認識することからこの結果はシナプス膜上に存在するンパク質を小胞体から細胞質に放出して処理する品質管理シアル酸 α２-３や α２-６結合を持つ分子が老化に伴い減少機能を持つ老化に伴いこの処理システムに障害が生じたしていることを示している９シアル酸は陰性荷電を持つために糖タンパク質が細胞質に蓄積しアポトーシスへとのでシアル酸の発現がシナプス前後膜で減少するというつながる可能性が考えられることはシナプス前後膜間の陰性荷電どうしの静電的な反発が低下してシナプス間隙が狭まると考えることもでき６シアル酸化糖鎖の解析るもしそうならば老化によって神経伝達分子の放出能力レクチンを用いた組織染色により脳のシアル酸化糖鎖のが低下したシナプスがその機能低下を補填するためにこ加齢変化を老齢ラットと若齢ラットで比較したシアルのようなシアル酸発現変化を起こしているのかも知れな酸を特異的に認識するイヌエンジュレクチン MAL とい一方生体内にはシアル酸を認識する siglec と呼ばれ８図３ラット海馬網状層の電子顕微鏡による解析若齢９週齢 A と C 老齢３０月齢 B と D ラット海馬 CA１領域を MAL A と B と SNA C と D にて染色し透過型電子顕微鏡を用いて観察したその結果両レクチンの反応性は若齢ラットのシナプス前膜三角印と後膜矢印において認められた一方老齢ラットではその反応性が減少していた E に海馬網状層の神経細胞を示した四角で囲った領域で形成されるシナプスを観察したなお D 図中右下にあるバーは０１µm の長さを示している

5 MAG myelin-associated glycoprotein siglec MAL SNA MAL SNA MAL SNA MAL NCAM neural cell adhesion moleculeα - NCAM MAG NogoA OMgp MAG GM GDGD GM AD AD Aβ Aβ APP β- BACE γ- APP kda N O APP N APP BACE Aβ α - α - BACE AD BACE AD AD AD AD AD APP Aβ APP N Aβ APP

6 APP bisecting GlcNAc AD bisecting GlcNAc N-acetylglucosaminyltransferase III, GnT-IIIA bisecting GlcNAc APP Aβ GnT-III Aβ GnT-III Aβ Aβ B α- β- Aβ Aβ AD Aβ GnT-III Aβ GnT-III Aβ GnT-III Aβ GnT-III APP bisecting GlcNAc Aβ GnT-III AD Aβ GnT-III AD Aβ AD Aβ AD GnT-III AD GnT-III Aβ GnT-III Aβ GnT-III AD APP N O APP APP Aβ AD AD AD AD P-Tau PHF- Tau N Wang AD N GnT-III Aβ A GnT-III bisecting GlcNAc R GlcNAcβ - GlcNAcβ -Asn B GnT-III Aβ Aβ p

7 Aβ GnT-III APP α Aβ β γ Aβ Aβ Aβ GnT-III β α Aβ GnT-III N AD P- Tau PHF-Tau N αsynuclein O N - GlcNAc GlcNAc Ser Thr GlcNAc GlcNAc GlcNAc AD PCR DNA

8 MS n Svennerholm, L., Bostrom, K., Jungbjer, B., & Olsson, L. J. Neurochem.,,. Tanaka, Y., Waki, H., Kon, K., & Ando, S.Neuroreport,,. Brunngraber, E.G. & Webster, J.C.Neurochem. Res.,,. Sato, Y., Kimura, M., & Endo, T.Glycoconj. J.,,. Sato, Y., Suzuki, Y., Ito, E., Shimazaki, S., Ishida, M., Yamamoto, T., Yamamoto, H., Toda, T., Suzuki, M., Suzuki, A., & Endo, T.Mech. Ageing Dev.,,. Miura, Y., Sakurai, Y., Hayakawa, M., Shimada, Y., Zempel, H., Sato, Y., Hisanaga, S., & Endo, T.Biol. Pharm. Bull.,,. Sato, Y. & Endo, T.Neurosci. Lett.,,. Sato, Y., Akimoto, Y., Kawakami, H., Hirano, H., & Endo, T J. Histochem. Cytochem.,,. Sasaki, T., Akimoto, Y., Sato, Y., Kawakami, H., Hirano, H., & Endo, T.J. Histochem. Cytochem.,,. Seki,T.&Arai,Y.Neuroreport,,. Yang, L.J., Lorenzini, I., Vajn, K., Mountney, A., Schramm, L. P., & Schnaar, R.L.Proc. Natl. Acad. Sci. USA,,. Mountney, A., Zahner, M.R., Lorenzini, I., Oudega, M., Schramm, L.P., & Schnaar, R.L.Proc. Natl. Acad. Sci. USA,,. Ohmi, Y., Tajima, O., Ohkawa, Y., Mori, A., Sugiura, Y., & Furukawa, K.Proc. Natl. Acad. Sci. USA,,. Pahlsson, P. & Spitalnik, S.L.Arch. Biochem. Biophys.,,. Sato, Y., Liu, C., Wojczyk, B.S., Kobata, A., Spitalnik, S.L., & Endo, T.Biochim. Biophys. Acta,,. Tomita, S., Kirino, Y., & Suzuki, T.J. Biol. Chem.,,. Pahlsson, P., Shakin-Eshleman, S.H., & Spitalnik, S.L. Biochem. Biophys. Res. Commun.,,. Saito, F., Tani, A., Miyatake, T., & Yanagisawa, K. Biochem. Biophys. Res. Commun.,,. Yazaki, M., Tagawa, K., Maruyama, K., Sorimachi, H., Tsuchiya, T., Ishiura, S., & Suzuki, K.Neurosci. Lett.,,. Charlwood, J., Dingwall, C., Matico, R., Hussain, I., Johanson, K., Moore, S., Powell, D.J., Skehel, J.M., Ratcliffe, S., Clarke, B., Trill, J., Sweitzer, S., & Camilleri, P. J. Biol. Chem.,,. Kitazume, S., Tachida, Y., Oka, R., Shirotani, K., Saido, T.C., & Hashimoto, Y.Proc. Natl. Acad. Sci. USA,,. Nakagawa, K., Kitazume, S., Oka, R., Maruyama, K., Saido, T. C., Sato, Y., Endo, T., & Hashimoto, Y.J. Neurochem.,,. Akasaka-Manya, K., Manya, H., Sakurai, Y., Wojczyk, B.S., Spitalnik, S.L., & Endo, T.Glycoconj. J.,,. Akasaka-Manya, K., Manya, H., Sakurai, Y., Wojczyk, B.S., Kozutsumi, Y., Saito, Y., Taniguchi, N., Murayama, S., Spitalnik, S.L., & Endo, T.Glycobiology,,. Fiala, M., Liu, P.T., Espinosa-Jeffrey, A., Rosenthal, M.J., Bernard, G., Ringman, J.M., Sayre, J., Zhang, L., Zaghi, J., Dejbakhsh, S., Chiang, B., Hui, J., Mahanian, M., Baghaee, A., Hong, P., & Cashman, J.Proc. Natl. Acad. Sci. USA,,. Kitazume, S., Tachida, Y., Kato, M., Yamaguchi, Y., Honda, T.,Hashimoto,Y.,Wada,Y.,Saito,T.,Iwata,N.,Saido,T.,& Taniguchi, N.J. Biol. Chem.,,. Wang, J.Z., Grundke-Iqbal, I., & Iqbal, K.Nat. Med.,,. Sato, Y., Naito, Y., Grundke-Iqbal, I., Iqbal, K., & Endo, T. FEBS Lett.,,. Shimura, H., Schlossmacher, M.G., Hattori, N., Frosch, M.P., Trockenbacher, A., Schneider, R., Mizuno, Y., Kosik, K.S., & Selkoe, D.J.Science,,. Suzuki, T.Semin. Cell. Dev. Biol.,,. Butkinaree, C., Park, K., & Hart, G.W.Biochim. Biophys. Acta,,. Hanover, J.A., Krause, M.W., & Love, D.C.Biochim. Biophys. Acta,,. Sato, Y., Yamanaka, H., Toda, T., Shinohara, Y., & Endo, T. Neurosci. Lett.,,. Sato, Y., Suzuki, M., Nirasawa, T., Suzuki, A., & Endo, T. Anal. Chem.,,. Kameyama, A., Kikuchi, N., Nakaya, S., Ito, H., Sato, T., Shikanai, T., Takahashi, Y., Takahashi, K., & Narimatsu, H. Anal. Chem.,,. Wada, Y., Tajiri, M., & Yoshida, S.Anal. Chem.,,. Kubota, K., Sato, Y., Suzuki, Y., Goto-Inoue, N., Toda, T., Suzuki, M., Hisanaga, S., Suzuki, A., & Endo, T.Anal. Chem.,,.

本文／ＹＡ３１８０Ｃ

本文／ＹＡ３１８０Ｃ pp. D- Frontier Science in Amino Acid and Protein Research L L D D-D-Asp Asp D Asp D L D L D L D L D L D L-D- Racemization of aspartyl residues of proteins in age-related disease Noriko FujiiResearch Reactor