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1 科 学 技 術 動 向 2009 年 6 月号 科学技術動向 本文は p. 9 へ 概 要 生体の遺伝子発現制御機構である エピジェネティクス研究の最近の動向 最近 ゲノム変異以外のメカニズムで遺伝子発現を制御し 細胞や生体に変化を生じ させる現象 と定義されるエピジェネティクス研究が活発である それは エピジェネティ クスが 多くのライフサイエンス分野の研究領域に横断的に関連し 生物の発生 分化 から 環境汚染物質の生体への影響 がんや生活習慣病の発症メカニズムの解明や治療 のための創薬研究など 幅広い研究領域を含んでいるからである 近年 エピジェネティクス研究において動きがある 遺伝子発現制御機構の解明 の テーマの下 様々な領域の研究者が集まり 関連する論文数の急増がみられ 欧米を中 心に多くの研究集会の開催や研究ネットワークの形成がされている 日本においても 2006 年に日本エピジェネティクス研究会が発足した これらの動きに対応して 米国の NIH は 2008 年からの 5 年間で 190 億円以上の出資予定を発表し 欧州においても EU の 研究資金が投入されている 日本では大規模プロジェクトレベルの推進は無く JST の ips 研究プログラム内で ips に関連するエピジェネティクス研究が支援されている エピジェネティクスの観点から言えば ヒトは 誕生時に大まかなことは既に決定済 みであるが 詳細は未確定で様々な可能性をもつ存在 であり 外界の影響を受けて 一生を通じ変化し続けるもの である エピジェネティクスは 生体内の恒常性維持のための遺伝子発現制御に関する科学的 知見の蓄積や 生体内の遺伝子発現の人為的制御を可能とする技術開発など 今後の進 展と成果が期待される国際的に注目度の高い研究領域であり 日本においても積極的な 研究支援が必要である もし 最優先の研究課題を一つ挙げるとすれば それはエピジェ ネティクスの解析装置開発であると考えられる クローン猫 右 は三毛猫 左 とゲノムが同一であるが毛皮模様や性格が異なる Photo courtesy TAMU College of Veterinary Medicine

2 科 学 技 術 動 向 研 究 生 体 の 遺 伝 子 発 現 制 御 機 構 である エピジェネティクス 研 究 の 最 近 の 動 向 伊 藤 裕 子 ライフサイエンスユニット 1 はじめに 一 般 にはまだあまり 馴 染 みは 無 いが 最 近 エピジェネティクス (epigenetics) という 研 究 領 域 の 名 称 があちらこちらで 聞 かれるよう になってきた エピジェネティク スは ゲノム 変 異 以 外 のメカニズ ムで 遺 伝 子 発 現 を 制 御 し 細 胞 や 生 体 に 変 化 を 生 じさせる 現 象 と 定 注 義 される 1 2) ( 図 表 1) この 研 究 領 域 が 目 にふれるよう になったのは ゲノム 解 読 からゲ ノムの 機 能 制 御 の 解 明 へとライ フサイエンス 研 究 の 主 流 が 移 り それ 以 前 から 遺 伝 子 の 転 写 調 節 機 構 の 研 究 をしていた 研 究 者 染 色 体 や RNA などの 挙 動 を 研 究 して いた 研 究 者 疾 患 の 原 因 遺 伝 子 に ついて 研 究 していた 研 究 者 発 生 や 再 生 を 専 門 とする 研 究 者 などが ) 遺 伝 子 発 現 制 御 機 構 の 解 明 のた めにお 互 いの 情 報 交 換 を 通 じて 結 集 し 始 め それによりこの 研 究 領 注 1:エピジェネティクスの 定 義 エピジェネティクスの 定 義 はまだ 十 分 に 定 まっているとは 言 い 難 いが 本 稿 では 次 の 定 義 を 採 用 する 日 本 エピジェネティクス 研 究 会 (2006 年 12 月 発 足 )ホームページの 設 立 趣 旨 より ゲノムの 持 つ 遺 伝 情 報 の 発 現 が 塩 基 配 列 と 転 写 装 置 だけで 制 御 されているわけではないことは 周 知 の 事 実 です 生 物 は ゲノム DNA とヒスト ンなどの 蛋 白 質 から 構 成 されるクロマチンの 化 学 的 構 造 的 な 修 飾 による 情 報 発 現 制 御 も 受 けています このよ うな 制 御 は エピジェネティクス とよばれ 発 生 の 過 程 で 確 立 され その 後 は 細 胞 の 記 憶 として 働 くことがわかっ ています 2) 参 考 までに 最 初 に 提 示 されたエピジェネティクスについての 定 義 を 示 す DNA の 配 列 変 化 を 伴 わずに 子 孫 や 娘 細 胞 に 伝 達 される 遺 伝 子 機 能 の 変 化 およびこの 現 象 を 探 求 する 学 問 ( 日 本 語 訳 ) 3) (2001 年 Science 誌 ) 4) 注 2:エピジェネティクスの 派 生 語 英 語 では 研 究 領 域 名 を 示 す エピジェネティクス(epigenetics) に 対 し エピジェネティック(epigenetic) は 形 容 詞 的 な 使 い 方 として 用 いられる 日 本 語 では エピジェネティック も 研 究 領 域 名 として 用 いられる 場 合 がある また ゲノム 上 のエピジェネティクス 変 化 を 指 す エピゲノムあるいはエピジェノム(epigenome) に 対 し エピゲ ノミクスあるいはエピジェノミクス(epigenomics) はエピゲノム 学 という 研 究 領 域 名 を 示 す エピゲノミックある いはエピジェノミック(epigenomic) はその 形 容 詞 的 な 使 い 方 である Science & Technology Trends June 2009

3 科 学 技 術 動 向 2009 年 6 月号 域がまるで新興領域のように浮か び上がってきたことによる つま り ジグソーパズルのピースがい くつか入った 研究が進展した た めに パズル面に大きな大陸の絵 が描かれていることに研究者達が 気付いた とも言える このエピジェネティクスの新大 陸は 多くのライフサイエンス分 野の研究領域に横断的に関連し 生物の発生 分化から 環境汚染 2 物質の生体影響 ヒトの生活習慣 病発症のメカニズムの解明や治療 のための創薬研究など 幅広い研 究領域をカバーしている がん研究領域のエピジェネティ クス研究については 2003 年の本 誌 科学技術動向 で一度取り上げ た 1 し か し そ の 後 6 年 間 で エピジェネティクス研究が様々な 研究領域に発展し さらに国際的 な共同プロジェクトの必要性が提 唱されるようになるまでに研究活 動が高まってきたことを受け 再 度 エピジェネティクスの研究動 向に焦点をあてることにした し たがって 本稿ではエピジェネティ クス研究における最近のトピック スを紹介し その意義と重要性お よび今後のエピジェネティクス研 究への期待を示す エピジェネティクスの具体例 一卵性双生児は ゲノムの遺伝 情報が同じであるのにもかかわら ず その身体的特徴および性格や 嗜好に違いがあり さらに 病気 の発症の有無や症状の程度に差が 見られることが知られている しか も これらの両者の 違い は 幼少 期には小さく 成長するに従って 大きくなる また 動物では ゲ ノムが同一であるにもかかわらず 元の動物の毛色や模様のパターン がクローン動物に受け継がれない ことが知られている 可愛がって いた三毛猫のクローンをつくるこ とを試みても 誕生したクローン 猫は似ても似つかぬパターン模様 の二色の毛色のネコになってしま 注3 うということである 5 6 図表2 これらは全てエピジェネティクス の身近な例である また 生物は発生 分化の各段 階において 必要なゲノムの遺伝 子を発現させ不要な遺伝子の発現 を止めるという厳密な調節を行っ ている この調節 すなわち遺伝 子発現の制御により 同じゲノム を持つ細胞が心臓や肺や脳神経な ど形も機能も異なる組織や臓器に 分化し その状態のまま体内で長 く維持される これもエピジェネ ティクスの例である さらに エピジェネティクスは 病気にも関係している エピジェ ネティクスには可塑性があり 一 度決定された遺伝子発現の状態が 環境や生活習慣などの外部からの 刺激や老化などの影響を受けて変 図表 2 クローン猫 右 は三毛猫 左 とゲノムが同一であるが毛皮模様や性格が異なる 化し 通常とは異なる遺伝子発現 の状態になることがある これは エピジェネティクスの破綻 と呼 ばれ がんなどの病気の発症と深 く関連している 一方 このような可塑性は 病 気の治療に利用できるのではない かと考えられ 異常な遺伝子発現 を正常な遺伝子発現の状態に戻す といったエピジェネティクスに関 する基礎研究が進められている また 再生医学でもエピジェネティ Photo courtesy TAMU College of Veterinary Medicine クス研究の発展が期待されている 注 3 クローン猫の毛色 クローン猫作成の際 核移植に用いた細胞の核 三毛猫由来 が完全には初期化されていなかったため 茶色の毛 色を決定する遺伝子が存在している X 染色体上で一部の遺伝子の発現が抑制され その結果 茶色の毛色が欠如し 二色の毛色の猫が誕生したと考えられた しかし 最近の研究では 胎児期の子宮内環境や誕生後の成育環境 これ もエピジェネティクスであるが も 毛色や模様に影響を与えることが示されている 詳細なメカニズムはまだ不明 であり 本当の意味での コピー動物 の作成には まだ時間がかかりそうである 10

4 生 体 の 遺 伝 子 発 現 制 御 機 構 であるエピジェネティクス 研 究 の 最 近 の 動 向 再 生 医 療 で 利 用 される ES 細 胞 や ips 細 胞 のような 全 能 性 をもつ 細 胞 (どの 組 織 や 臓 器 にも 分 化 できる 細 胞 )から 目 的 の 細 胞 や 臓 器 を 自 由 に 作 製 (カスタマイズ)するため には エピジェネティクスについ てのより 多 くの 進 んだ 知 識 が 必 要 になるからである エピジェネティクスにおける 遺 伝 子 発 現 のメカニズムには 代 表 的 な ゲノム DNA のメチル 化 以 外 注 にも 様 々なものが 知 られている 4) このメカニズムにはまだ 不 明 な 部 分 も 多 く 解 明 研 究 も 活 発 に 進 め られている 3 エピジェネティクスに 関 する 研 究 は 活 発 化 している ここでは 近 年 の 論 文 数 や 研 究 コミュニティの 活 動 状 況 などから エピジェネティクス 研 究 が 活 発 化 している 様 子 を 示 す 3-1 エピジェネティクスに 関 する 論 文 数 エピジェネティクスに 関 する 研 究 は ここ 10 年 程 度 の 期 間 にどの 程 度 規 模 を 拡 大 したのか? 世 界 や 日 本 の 研 究 状 況 はどうなのか? それらを 示 すために キーワー ドによる 論 文 検 索 を 実 施 した デー タベースは ISI web of Knowledge の Web of Science(THOMSON REUTERS 社 )で 検 索 キーワード は epigen* で あ る 期 間 は 2000 ~ 2008 年 で この 間 に 発 表 された 論 文 (Article または Review)が 対 象 である 論 文 数 の 経 年 変 化 国 ごとの 論 文 数 研 究 領 域 別 の 論 文 割 合 著 者 の 所 属 別 の 論 文 数 を ( 図 表 5) ISI web of Knowledge の Analyze Results の 機 能 を 利 用 して 図 表 化 し た (1) 論 文 数 の 変 化 2000 年 から 2008 年 までのエピ ジェネティクスに 関 する 論 文 の 総 数 は 10,110 報 であった(2009/02/23 現 在 ) 時 系 列 で 変 化 をみると 2004 年 からの 論 文 数 の 伸 びが 顕 著 である( 図 表 3) (2) 国 別 の 論 文 数 論 文 を 国 別 でみると( 図 表 4) 米 国 が 突 出 して 論 文 数 が 多 く 全 体 の 半 分 近 くを 占 める 一 方 日 本 の 論 文 数 は 米 国 に 次 ぐ 2 位 であ るが 全 体 の 10% 程 度 の 論 文 数 (1,072 報 )であり ドイツや 英 国 と 同 程 度 である (3) 研 究 領 域 別 の 論 文 の 割 合 図 表 4 において 論 文 数 の 多 い 米 国 日 本 ドイツ 英 国 において 研 究 領 域 別 の 論 文 の 割 合 (%)の 上 位 10 領 域 について 比 較 を 行 った その 結 果 4 カ 国 に 共 通 して 生 化 学 & 分 子 生 物 学 腫 瘍 学 細 胞 生 物 学 遺 伝 学 の 論 文 割 合 が 高 いことが 示 された 特 に 米 国 とドイツは 類 似 した 論 文 割 合 のパ ターンを 示 し 日 本 や 英 国 には 挙 げられていない 研 究 領 域 である バ イオテクノロジー & 応 用 微 生 物 の 論 文 が 含 まれる 一 方 日 本 で は 腫 瘍 学 の 割 合 が 他 の 3 カ 国 と 比 べて 高 く 生 物 物 理 学 や 生 殖 細 胞 学 が 特 徴 的 な 研 究 領 域 であ る また 英 国 では 植 物 科 学 や 内 分 泌 & 代 謝 学 が 特 徴 的 な 研 究 領 域 である このようにエピジェネ ティクス 研 究 は 幅 広 いが 各 国 でそのポートフォリオにやや 違 い がある (4) 日 本 の 研 究 機 関 日 本 でエピジェネティクス 研 究 を 担 っているのはどこの 大 学 公 的 研 究 機 関 だろうか? 図 表 6 に 2000 ~ 2008 年 の 日 本 のエピジェネティクスに 関 する 論 文 1,072 報 について 論 文 著 者 の 所 属 する 研 究 機 関 を 示 した 大 学 としては 東 京 大 学 京 都 大 学 Science & Technology Trends June

5 科 学 技 術 動 向 2009 年 6 月 号 および 札 幌 医 科 大 学 の 論 文 数 が 多 (1) 米 国 における 大 規 模 な 研 究 会 く 公 的 研 究 機 関 としては 国 立 合 の 開 催 ~ 米 国 から 国 際 共 がんセンター ( 独 ) 理 化 学 研 究 所 同 プロジェクトへ~ 国 立 遺 伝 学 研 究 所 愛 知 県 がんセ 米 国 におけるエピジェネティク ンターの 論 文 数 が 多 い しかし スに 関 する 大 規 模 な 研 究 会 合 とし 全 般 的 には 地 域 に 偏 ることなく て 2003 年 に 開 催 された 第 69 回 様 々な 大 学 や 公 的 研 究 機 関 でエピ コールドスプリングハーバーシン 注 ジェネティクス 研 究 が 実 施 されて ポジウム 5) ホモサピエンスのゲ いる ノム がある 7) ゲノムが 同 じでも 3-2 研 究 コミュニティの 活 動 状 況 近 年 欧 米 や 日 本 において エ ピジェネティクスに 関 する 研 究 コ ミュニティの 活 動 が 活 発 になって きている 以 下 に 代 表 的 な 例 を 示 す エピジェネティクスが 違 うことを 暗 喩 するように 抄 録 の 表 紙 にお いて 一 卵 性 双 生 児 の 少 女 の 写 真 が 使 用 され 多 くの 研 究 者 の 関 心 を 引 いた 会 議 名 からは ヒトを 対 象 にした 研 究 会 が 想 像 されるが 実 際 には ヒトのモデル 生 物 であ る 酵 母 や 線 虫 ショウジョウバエ 植 物 (シロイヌナズナ) マウスに 関 するエピジェネティクス 研 究 に ついての 発 表 が 大 部 分 を 占 めた また エピジェネティクス を 会 議 名 とするゴードン 研 究 会 議 注 6) が 1995 年 から 2 年 ごとに 開 催 されて いる 公 開 されている 2007 年 の 会 合 のプログラムをみると 従 来 発 表 の 中 心 だったモデル 生 物 を 用 いた エピジェネティクスによる 遺 伝 子 制 御 のメカニズムに 関 する 研 究 と ともに ゲノム 上 のどこの 位 置 にエ ピジェネティクスが 生 じているの 注 かを 解 析 する エピゲノム 解 析 7) やヒトの 疾 患 に 関 するエピジェネ ティクスについても 発 表 されたよ うである 8) 2009 年 8 月 にも 会 合 が 予 定 されており 今 回 は 行 動 健 康 疾 患 における 環 境 とエピジェ ネティクスの 役 割 という 副 題 がつ いていることから 今 までよりも ヒトの 疾 患 や 環 境 影 響 に 関 する 研 究 テーマが 増 えるのではないかと 考 えられる 9) さ ら に 米 国 が ん 研 究 会 議 注 5:コールドスプリングハーバーシンポジウム コールドスプリングハーバー 研 究 所 は 米 国 ニューヨーク 州 ロングアイランドの 生 物 学 ( 特 に 遺 伝 学 )の 最 先 端 の 研 究 教 育 を 実 施 している 世 界 的 に 有 名 な NPO の 研 究 所 である バーバラ マクリントック(トウモロコシのトラ ンスポゾン)ら 多 数 のノーベル 賞 受 賞 者 を 輩 出 している シンポジウムは 1933 年 から 毎 年 開 催 され 最 新 の 研 究 テー マを 採 り 上 げている 注 6:ゴードン 研 究 会 議 (Goardon Research Conference) 1931 年 から 開 始 された 生 物 学 化 学 物 理 学 などの 研 究 者 間 の 交 流 と 自 由 な 討 論 が 目 的 の 研 究 会 議 である 世 界 的 に 権 威 があり 研 究 テーマごとに 分 科 会 (400 以 上 )がある 会 の 運 営 は 個 人 の 参 加 費 以 外 に 政 府 企 業 財 団 などからの 資 金 援 助 により 実 施 されている 会 議 の 内 容 は 非 公 開 で 参 加 者 が 会 議 内 容 を 論 文 等 に 引 用 すること なども 禁 じられている 注 7:エピゲノム 解 析 (マッピング) エピゲノム 解 析 とは ゲノム 上 に 生 じるエピジェネティクス(エピゲノム)について エピジェネティクスが 生 じ る 時 期 やそのゲノム 上 の 位 置 などを 解 析 すること 12

6 生 体 の 遺 伝 子 発 現 制 御 機 構 であるエピジェネティクス 研 究 の 最 近 の 動 向 (American Association for Cancer そうである ゲノムに 比 べ エピ Research)の ヒトエピゲノムタス ゲノムは 解 析 の 対 象 とする 情 報 の クフォース は 2005 年 に ヒトエ 量 がはるかに 多 いため 多 くの 国 ピゲノムワークショップ を 開 催 の 協 力 が 必 要 と 考 えられている し 2006 年 にはフォローアップワー クショップとして ヒトエピゲノ (2) EU に お け る 大 規 模 な 研 究 注 ムのマッピング 7) に 関 する 国 際 共 ネットワークの 構 築 同 プロジェクトの 計 画 立 ち 上 げに EU は 研 究 開 発 支 援 制 度 であ 焦 点 を 絞 った 会 合 を 開 催 した 10) る フ レ ー ム ワ ー ク FP6(2002 その 会 合 において 国 際 的 な 専 門 2006 年 )のプロジェクトとして 家 グループである AHEAD(The 12.5M ユーロを 投 入 し Epigenome Alliance for the Human Epigenome Network of Excellence (NoE) を and Disease)の 構 築 の 必 要 性 が 提 2004 年 に 設 立 した 11) NoE は エ 唱 された 2006 年 のタスクフォー ピジェネティクス 研 究 コミュニ スのメンバーは 29 名 であり 米 国 ティに 対 して 明 確 に 研 究 上 の 利 益 以 外 に 英 国 スペイン オラン をもたらすことを 目 的 とし 学 会 ダなどの 欧 州 の 専 門 家 や 日 本 やワークショップ 研 修 リソー 中 国 韓 国 シンガポールのアジ スの 共 有 について 支 援 している アの 専 門 家 が 含 まれている 米 英 実 施 期 間 は 2004 ~ 2009 年 であり が 主 導 的 だったヒトゲノムプロ FP7( 年 )でも 資 金 の 支 ジェクトと 比 較 すると 発 足 時 か 援 が 継 続 されている らアジアの 各 国 が 関 わるなど よ 現 在 NoE には 英 国 フランス り 国 際 的 なプロジェクトに 発 展 し ドイツ スペイン オランダ ベ Science & Technology Trends June

7 科 学 技 術 動 向 2009 年 6 月 号 ips ES ルギー スイス イタリア オー (3) 日 本 におけるエピジェネティ ストリア クロアチア デンマーク クス 研 究 コミュニティの 組 織 スウェーデンの 12 カ 国 の 46 の 大 化 学 や 研 究 機 関 (83 の 研 究 グループ) 日 本 エピジェネティクス 研 究 会 が 参 加 し 巨 大 なエピジェネティ (The Japanese Society for Epigenetics)が 2006 年 12 月 に 設 立 さ クス 研 究 ネットワークを 形 成 して いる また 世 界 中 の 350 の 研 究 れ 2007 年 以 降 毎 年 年 次 大 会 が グループが NoE のウェブサイト 開 催 されている 研 究 会 設 立 の 目 を 通 じて 現 在 実 行 中 の EU の 研 的 は 次 の 通 りである: エピジェネ 究 プロジェクトに 参 加 している ティクス 研 究 者 が 対 象 とする 生 物 は 酵 母 から 植 物 や 哺 乳 類 に 至 る まで 幅 広 いため 研 究 者 は 多 くの 学 会 ( 日 本 分 子 生 物 学 会 ( 社 ) 日 本 生 化 学 会 日 本 癌 学 会 日 本 発 生 生 物 学 会 日 本 遺 伝 学 会 ( 社 ) 日 本 植 物 学 会 日 本 人 類 遺 伝 学 会 日 本 神 経 化 学 会 日 本 細 胞 生 物 学 会 その 他 )に 散 在 してエピジェネティ クスの 研 究 を 行 うという 状 態 が 続 いていた 様 々な 学 会 を 基 盤 とす る 研 究 者 をエピジェネティクス 研 究 のもとに 横 断 的 に 統 合 して 情 報 交 換 の 場 をつくることが 研 究 の 推 進 に 欠 かせないと 考 えて 研 究 14

8 生 体 の 遺 伝 子 発 現 制 御 機 構 であるエピジェネティクス 研 究 の 最 近 の 動 向 交 流 を 促 進 することを 目 的 として 設 立 した ( 日 本 エピジェネティク ス 研 究 会 のホームページより) 2) さらに 日 本 環 境 変 異 原 学 会 (The Japanese Environmental Mutagen Society)の 有 志 が 集 まり エピジェネティクスをキーワード として 種 々の 毒 性 事 象 を 討 議 する 場 として 環 境 エピゲノミクス 研 究 会 (Environmental Epigenomics Society)を2008 年 12 月 に 設 立 した 環 境 要 因 と 遺 伝 子 発 現 との 相 互 反 応 を 研 究 する 環 境 エピゲノミクス の 重 要 性 が 毒 性 学 や 臨 床 医 学 な どで 認 められつつあることが 設 立 理 由 とされている 12) また エピジェネティクスの 産 業 応 用 に 向 けた 技 術 的 課 題 を 明 ら かにすることを 目 的 として ( 独 ) 新 エネルギー 産 業 技 術 総 合 開 発 機 構 (NEDO)の 委 託 を 受 けて( 社 )バイ オ 産 業 情 報 化 コンソーシアムは エピジェネティクスに 関 する 研 究 動 向 および 産 業 応 用 への 課 題 に 関 する 調 査 研 究 を 2007 年 度 に 実 施 し 2008 年 2 月 に 報 告 書 が 発 表 さ れた 3) この 調 査 研 究 では 産 学 の 委 員 (エピジェネティクス 分 野 を 代 表 する 研 究 者 を 含 む)による 調 査 委 員 会 が 設 置 され 委 員 会 での 講 師 の 講 演 や 討 論 を 基 に 考 察 や 提 言 が 行 われた その 結 果 エピジェ ネティクスの 技 術 的 な 課 題 が 7 つ の 学 術 応 用 領 域 に 集 約 され そ れぞれ 実 用 化 に 向 けた 距 離 と 将 来 的 な 重 要 性 が 示 された( 図 表 7) 実 用 化 に 向 けた 距 離 の 項 目 において ( 実 用 化 は 遠 い) が 多 くみられ た(10 課 題 ) これらは 現 時 点 では エピジェネティクス 研 究 において 基 礎 研 究 の 段 階 にある 課 題 と 考 え られる これらの 課 題 については 基 礎 研 究 を 推 進 することが 次 の 技 術 開 発 へのブレークスルーをもた らすと 考 えられる 4 エピジェネティクス 研 究 で 何 がわかるのか? エピジェネティクス 研 究 で 何 が のように エピジェネティクス 的 に 類 )はゲノムインプリンティングに わかったのか 今 後 何 がわかる 異 なっている ゲノムを 2 つ 組 み 合 関 わる 遺 伝 子 に 違 いがあり 有 袋 のかについて 示 す わされることが 哺 乳 類 の 発 生 に 重 類 と 真 獣 類 の 共 通 の 祖 先 が 進 化 上 4-1 要 である ということが 現 在 まで でカモノハシと 分 かれた 後 にゲノ にわかっている このことは 片 ムインプリンティングに 関 する 遺 方 の 卵 子 をオスのエピジェネティ 伝 子 を 獲 得 し その 後 に 有 袋 類 と 真 クスパターンに 改 変 して 2 匹 の 獣 類 は 分 かれて 独 自 のゲノムの 進 エピジェネティクス 生 物 研 究 メス( 卵 子 )のみで 子 マウスを 誕 生 させることができたという 2004 年 化 をとげたと 考 えられている 14) このように エピジェネティクス (1) 哺 乳 類 の 誕 生 の 謎 がわかる 哺 乳 類 の 発 生 にはなぜオスとメ スが 必 要 か は 生 物 学 においての 謎 の 一 つである 昆 虫 魚 類 爬 虫 類 鳥 類 などの 一 部 にはメスだけで 子 孫 をつくるという 単 為 生 殖 の 例 が 知 られているが 哺 乳 類 では 有 性 生 殖 のみで 単 為 生 殖 は 自 然 界 で は 報 告 されていない 哺 乳 類 の 発 生 には オス( 精 子 ) とメス( 卵 子 )の 両 方 の 遺 伝 子 が 必 要 であり オス 由 来 の 遺 伝 子 のみ あるいはメス 由 来 の 遺 伝 子 のみで は 胚 ( 受 精 卵 であって 胎 盤 を 形 成 する 前 のもの)の 形 成 は 生 じても 発 生 は 進 まず 個 体 は 形 成 されない 実 は 正 常 に 発 生 した 胚 をみると オス 由 来 とメス 由 来 のゲノム 上 の エピジェネティクス(DNA メチル 化 )のパターンが 異 なっており こ の 研 究 報 告 13) で 明 らかになった 今 後 は なぜ 哺 乳 類 において 単 為 生 殖 が 妨 げられるようなメカ ニズムが 発 達 したのか について の 研 究 が 進 展 すると 思 われる (2) 哺 乳 類 の 進 化 がわかる エピジェネティクスのうち ゲ ノム DNA のメチル 化 は 植 物 昆 虫 魚 類 鳥 類 哺 乳 類 など 広 い 生 物 においてみられるが 父 母 由 来 の 遺 伝 子 を 区 別 するゲノムイン プリンティングは 哺 乳 類 の 中 で も 胎 生 の 哺 乳 類 のみにしか 見 ら れない つまり 卵 で 生 まれる 哺 乳 類 であるカモノハシではゲノム インプリンティングはみられない また 胎 生 の 哺 乳 類 の 中 でも 有 袋 類 であるカンガルーやコアラと それ 以 外 のヒトやマウスなど( 真 獣 の 分 析 により 哺 乳 類 の 進 化 の 道 筋 が 明 らかになることが 示 された (3) 植 物 の 本 質 を 知 る 本 稿 では 動 物 の 研 究 を 中 心 に 紹 介 したが もちろん 植 物 (シロイ ヌナズナ)のエピジェネティクスの 研 究 も 進 んでいる シロイヌナズ ナはエピジェネティクス(DNA メ チル 化 )に 関 連 する 遺 伝 子 の 変 異 体 を 作 成 しても 動 物 のように 致 死 にならないので 様 々な 形 質 ( 葉 や 花 粉 などの 形 態 が 正 常 と 異 なる)を 示 す 変 異 体 が 作 成 されて 研 究 が 進 められている また アサガオ イネ コムギについても 研 究 が 実 施 されている Science & Technology Trends June

9 科 学 技 術 動 向 2009 年 6 月 号 4-2 エピジェネティクス 疾 患 研 究 いるのではないかという 推 論 から 人 病 の 素 因 が 形 成 されるのではな 研 究 が 進 められている いかという 説 ( 成 人 病 胎 児 期 発 症 説 ; 精 神 神 経 疾 患 に 関 しては 1 抗 FOAD 説 )が 提 唱 されている 20) こ うつ 薬 や 電 気 けいれん 療 法 の 効 果 の 説 によれば 胎 児 期 の 臓 器 形 成 のメカニズムとエピジェネティク や 代 謝 系 の 形 成 される 臨 界 期 に 低 スの 変 化 (ヒストン 修 飾 状 態 の 変 栄 養 または 過 量 栄 養 に 暴 露 される (1) がん 発 症 の 理 解 化 )との 関 連 性 の 研 究 2 双 極 性 障 ことで DNA メチル 化 などのエピ 様 々な 種 類 のがんの 細 胞 におい 害 ( 躁 うつ 病 )は 父 母 のどちらから ジェネティクスの 変 化 が 誘 導 され て 複 数 のがん 関 連 遺 伝 子 上 に 遺 伝 したのかによって 症 状 や 発 症 出 生 後 の 過 量 栄 養 低 運 動 に 曝 さ DNA メチル 化 の 異 常 がみられるこ 年 齢 が 異 なることから これらと れることで 病 気 を 発 症 するという とは 1990 年 代 頃 から 多 くの 報 告 が ゲノムインプリンティングとの 関 また 胎 児 期 などの 環 境 により 生 なされており がん 発 症 とエピジェ 連 性 の 研 究 3 双 極 性 障 害 や 統 合 じたエピジェネティクス 変 化 は ネティクスの 関 係 に 注 目 が 集 まっ 失 調 症 の 患 者 の 死 後 脳 を 用 いて その 後 の 何 世 代 にもわたり 受 け 継 ている 発 症 に 関 連 すると 考 えられる 遺 伝 がれるといわれている これらは 特 に 胃 がんはエピジェネティ 子 の DNA メチル 化 状 態 を 対 照 群 と 本 当 であるのか またそのメカニ クスの 関 与 が 大 きいがんといわれ 比 較 する 研 究 4 一 卵 性 双 生 児 の ズムはどうなのかは まだ 明 らか ている 胃 がん 発 症 のリスクを 高 双 極 性 障 害 の 発 症 不 一 致 例 ( 双 生 児 にされていない 21) める 要 因 の 一 つにヘリコバクター の 一 方 のみが 発 症 )と DNA メチル 2005 年 に 報 告 された 動 物 実 験 で ピロリ 菌 の 感 染 が 指 摘 されている 化 との 関 連 性 の 研 究 などがある 17) は 妊 娠 した 母 マウスを 低 栄 養 状 が 近 年 ピロリ 菌 の 感 染 によって いずれにおいてもまだ 推 定 の 段 階 態 にし 出 生 後 の 子 マウスには 通 胃 粘 膜 にエピジェネティクスの 異 で 明 確 なエピジェネティクスと 常 の 食 餌 を 与 え 続 け 出 生 後 50 日 常 が 誘 発 されることがわかってき の 関 連 性 はわかっていない 目 ( 成 体 )に 肝 臓 の 脂 質 代 謝 に 関 連 た 15) 胃 がんで 高 頻 度 に DNA メ 精 神 発 達 障 害 では DNA メチル した 遺 伝 子 を 調 べた その 結 果 チル 化 が 生 じることが 知 られてい 化 クロマチンリモデリング(クロ DNA メチル 化 が 低 減 して 複 数 の る 7 遺 伝 子 8 領 域 について ピロ マチン 構 造 変 化 ) ヒストン 修 飾 遺 伝 子 の 発 現 量 が 3 ~ 10 倍 増 加 し リ 菌 感 染 陽 性 者 と 陰 性 者 から 採 取 X 染 色 体 不 活 性 化 など エピジェ ていることがわかり 胎 児 期 の 環 した 胃 粘 膜 を 解 析 したところ 陽 ネティクスに 関 連 する 遺 伝 子 の 先 境 変 化 が 成 体 にまで 影 響 する 可 能 性 者 は 陰 性 者 の 5 ~ 303 倍 もの 高 天 的 な 異 常 が 原 因 で 生 じる 疾 患 が 性 が 示 唆 された 21 22) いメチル 化 の 状 態 であることが 示 9 疾 患 ほど 知 られている 18) また また 2009 年 には エピジェネ された また 胃 がん 患 者 の 非 が 動 物 実 験 ではあるが 誕 生 後 の 虐 ティクスに 関 連 する 遺 伝 子 である ん 部 の 胃 粘 膜 と 健 常 者 の 胃 粘 膜 の 待 により 脳 の 精 神 ストレス 耐 性 遺 Jhdm2a を 失 わせたノックアウトマ 解 析 では 非 がん 部 の 胃 粘 膜 の 方 伝 子 であるグルココルチコロイド ウスが 肥 満 と 高 脂 血 症 を 発 症 し が 2 ~ 32 倍 のメチル 化 状 態 を 示 し 受 容 体 遺 伝 子 がメチル 化 されて たことが 報 告 23) された た さらに ピロリ 菌 の 除 菌 後 に 遺 伝 子 発 現 が 低 下 し 将 来 的 に 行 このように エピジェネティク 特 定 の 遺 伝 子 ではメチル 化 の 程 度 動 異 常 が 出 現 することが 2004 年 に スと 生 活 習 慣 病 の 発 症 の 関 連 性 に が 下 がるといわれており 今 後 報 告 19) され 後 天 性 の 精 神 発 達 障 ついての 示 唆 が 次 々と 得 られてい 胃 がんの 発 がんリスクの 診 断 や 胃 害 においても エピジェネティク る がんの 予 防 にエピジェネティクス スが 関 連 する 可 能 性 がでてきた の 知 見 が 活 用 される 可 能 性 がある 今 後 は エピジェネティクスと エピジェネティクスの 状 態 から 発 いう 科 学 的 な 根 拠 に 基 づいた 精 4-3 がんリスクの 診 断 ができると 考 えら 神 発 達 や 行 動 に 対 する 環 境 要 因 の れるがんには 胃 がんの 他 に 大 腸 重 要 性 が 明 確 にされていくと 思 エピジェネティクス 創 薬 がん 乳 がん 腎 がんがある 16) われる また この 研 究 領 域 の 進 展 により 行 動 異 常 の 予 防 法 や 治 エピジェネティクスを 標 的 とし (2) 精 神 疾 患 の 発 症 や 行 動 異 常 と 療 法 なども 検 討 できるようになる た 医 薬 品 として がんに 対 する 治 の 関 連 性 のではないかと 期 待 される 療 薬 の 開 発 が 進 められている 特 近 年 精 神 神 経 疾 患 や 精 神 発 達 に DNA メ チ ル 基 転 移 酵 素 障 害 疾 患 においても エピジェネ (3) 生 活 習 慣 病 の 発 症 との 関 連 性 (DNMT)の 阻 害 薬 やヒストン 脱 ア ティクスの 破 綻 が 発 症 に 関 わって 近 年 生 まれる 前 の 胎 児 期 に 成 セチル 化 酵 素 (HDAC)の 阻 害 薬 に 16

10 生 体 の 遺 伝 子 発 現 制 御 機 構 であるエピジェネティクス 研 究 の 最 近 の 動 向 DNA DNMT 5-azacytidine Vidaza 5-aza-2 -deoxycytidine decitabine Dacogen Suberoylanilide HDAC hydroxamic acid SAHA Vorinostat, Zolinza MS-275 SNDX-275, Entinostat FK228 Romidepsin おいて 成 果 が 示 されている 注 8) 図 表 8 に 示 すように 2009 年 5 月 現 在 で 商 品 として 市 場 に 出 ている エピジェネティクス 医 薬 品 は 3 品 あり いずれも 米 国 で 承 認 されて いる また 図 表 に 挙 げた 以 外 にも 米 国 において 臨 床 治 験 の 第 I また は 第 Ⅱフェーズに 入 っている 医 薬 品 候 補 が あ る(belinostat, MGCD 0103, panobinostat, romidepsin) 24) DNMT 阻 害 薬 decitabine は 高 容 量 の 短 期 投 与 よりも 低 容 量 で 長 期 投 与 することが 効 果 的 である と 報 告 されている 25) DNMT は 正 常 細 胞 に 必 須 であり 高 容 量 投 与 では 細 胞 死 が 引 き 起 こされるの で 低 容 量 長 期 投 与 は 副 作 用 を 避 けることにも 繋 がると 考 えられる しかし なぜ 低 容 量 長 期 投 与 で も 効 果 が 出 るのかは 不 明 である また decitabine と 様 々な HDAC 阻 害 剤 とのコンビネーション 投 与 T T の 臨 床 治 験 も 実 施 されている 日 本 では まだ 承 認 されたエピ ジェネティクス 薬 は 無 い ただし 図 表 8 の FK228 は 1990 年 に 藤 沢 薬 品 工 業 ( 現 アステラス 製 薬 株 式 会 社 )の 研 究 者 が 発 酵 天 然 物 の 探 索 に よって 発 見 したものであり それ が 後 に 米 国 の 抗 がん 薬 開 発 ベン チャー Gloucester 社 にライセンス アウトされて 開 発 された 医 薬 品 で ある 26) 4-4 FDA2004 FDA2006 FDA2006 エピジェネティクスによる ips 細 胞 の 品 質 評 価 幹 細 胞 は 様 々な 細 胞 に 分 化 する 能 力 を 持 つため 病 気 などで 損 なっ た 組 織 や 臓 器 などを 再 生 する 再 生 医 療 への 利 用 が 期 待 されている 特 に 受 精 胚 からつくられる ES 細 胞 に 比 べて ips 細 胞 は 体 細 胞 への 遺 伝 子 導 入 によりつくられる ため 倫 理 問 題 等 が 生 じず ips 細 胞 作 製 技 術 により 再 生 医 療 の 実 現 は 現 実 味 を 帯 びてきたと 考 え られている しかし 現 在 の ips 細 胞 技 術 では 作 製 した ips 細 胞 の 遺 伝 子 発 現 特 性 に 多 様 性 があり 均 一 で 高 品 質 な ips 細 胞 を 作 製 す るためには さらなる 技 術 の 確 立 が 必 要 である 27) この 多 様 性 は ips 細 胞 作 製 に 利 用 する 体 細 胞 に もともとエピジェネティクスの 多 様 性 があることに 原 因 している したがって ips 細 胞 の 医 療 適 用 の 実 現 化 には エピジェネティ クスの 観 点 からの ips 細 胞 の 標 準 化 の 手 法 や 品 質 評 価 システムの 確 立 が 必 須 であり これによって 患 者 に 安 全 な ips 細 胞 を 提 供 でき ると 考 えられる そのためには ips 細 胞 を 対 象 としたエピジェネ ティクス 研 究 の 重 要 性 が 今 後 増 すと 考 えられる 4-5 エピジェネティクスの 検 出 装 置 の 開 発 ゲノム 中 のどの DNA 塩 基 配 列 にメチル 化 が 生 じているかを 検 出 することは エピジェネティクス の 状 態 を 知 る 上 で 重 要 であるだけ でなく 将 来 的 には がんなどの 疾 患 の 診 断 用 のマーカーとして 利 用 できると 考 えられる しかし 注 8:DNA メチル 基 転 移 酵 素 (DNMT) 阻 害 薬 とヒストン 脱 アセチル 化 酵 素 (HDAC) 阻 害 薬 エピジェネティクスにおける DNA メチル 化 は DNA メチル 基 転 移 酵 素 (DNMT)により 生 体 内 に 存 在 する S ア デノシル L メチオニンのメチル 基 が DNA に 転 移 することで 生 じる DNMT 酵 素 を 阻 害 することによりメチル 化 が 低 減 し その 結 果 遺 伝 子 発 現 が 誘 導 される 一 方 遺 伝 子 転 写 を 活 性 化 するヒストンのアセチル 化 には ヒストンアセチル 化 酵 素 (HAT)とヒストン 脱 アセチ ル 化 酵 素 (HDAC)が 拮 抗 して 作 用 する HDAC 酵 素 が 阻 害 されることにより ヒストンがアセチル 化 される 方 向 へ 誘 導 され その 結 果 遺 伝 子 転 写 は 活 性 化 する 以 上 のように DNMT や HDAC の 阻 害 によって 遺 伝 子 発 現 や 遺 伝 子 転 写 が 活 性 化 することから 遺 伝 子 発 現 や 遺 伝 子 転 写 が 抑 制 されていることが 発 症 原 因 である 疾 患 に 対 し 上 記 2 種 の 阻 害 薬 は 医 薬 品 としての 治 療 効 果 が 期 待 されている Science & Technology Trends June

11 科 学 技 術 動 向 2009 年 6 月 号 通 常 の 遺 伝 子 検 査 ではメチル 化 部 して 2008 年 に シロイヌナズナ 分 を 検 出 することはできない (Arabidopsis thaliana)ゲ ノ ム の メ 近 年 様 々なメチル 化 部 分 の 検 出 チル 化 部 位 をショットガン 式 に 解 法 が 開 発 されているが 現 在 主 に 析 した 結 果 が 報 告 された 29) シロ 使 用 されているのは DNA 断 片 を イヌナズナのゲノムサイズは 約 1 重 亜 硫 酸 で 前 処 理 することにより 億 3000 万 塩 基 とヒトの 30 億 塩 基 別 の 塩 基 に 変 換 して DNA のシー に 比 べると 小 さいものの 哺 乳 類 ケンスを 決 定 するという Bisulfite のメチル 化 ゲノムの 解 析 が 現 実 的 sequencing 法 を 用 いたメチル 化 の な 段 階 に 近 づいて 来 た 検 出 である 28) 従 来 はこの 方 法 の しかし DNA メチル 化 以 外 の 検 出 には 長 時 間 かかっていたが ヒストン 修 飾 やゲノムインプリン 近 年 の 桁 違 いに 効 率 の 良 い 高 速 ティングなどのエピジェネティク シーケンス 装 置 を 利 用 することに スの 検 出 法 については 従 来 法 の よって 網 羅 的 なメチル 化 解 析 が クロマチン 免 疫 沈 降 法 や FISH 法 可 能 となってきている その 例 と など 30) やや 時 間 のかかる 方 法 が 実 施 されており 今 後 エピジェネ ティクスを 臨 床 上 の 診 断 などに 応 用 するためには 新 しい 試 験 法 の 開 発 やハイスループット( 迅 速 な 解 析 )を 可 能 とする 装 置 の 開 発 が 望 ま れる また 前 節 で 示 したように ips 細 胞 の 品 質 評 価 にエピジェネ ティクスを 用 いる 場 合 には 一 細 胞 レベルでエピジェネティクスの 状 態 を 検 出 できる 装 置 が 必 要 とな る エピジェネティクス 研 究 の 成 果 の 臨 床 応 用 を 考 えた 場 合 に 最 も 必 要 度 の 高 い 研 究 課 題 は エピ ジェネティクスの 解 析 装 置 開 発 で あると 考 えられる 5 米 国 および 欧 州 のエピジェネティクス 研 究 の 推 進 状 況 米 国 NIH( 米 国 国 立 衛 生 研 究 所 )は より 効 率 的 で 生 産 的 な 医 学 研 究 を 推 進 するために NIH ロードマッ プを 2002 年 に 策 定 し 全 NIH(27 機 関 )で 共 通 して 優 先 的 に 進 めるべ き 研 究 課 題 を 提 示 した 31) それ 以 降 ロードマップに 含 まれる 研 究 課 題 は 基 本 的 にあまり 変 更 がな かった しかし エピジェネティクス 研 究 が 2007 年 に NIH ロードマップ 上 のプロジェクトに 加 わり 2008 年 1 月 に は 以 降 の 5 年 間 で $190 million(190 億 円 ) 以 上 の 資 金 投 入 が 発 表 された 32) この NIH の 支 援 は 3 2 で 示 した 研 究 コミュニティ の 活 発 化 に 対 応 したものと 考 えら れる 参 考 として 2009 年 5 月 現 在 NIH ロードマップにおいて 実 行 さ れている 主 なエピジェネティクス MIT, UCSF, Ludwig institute for cancer research, in vivo UCSD Institute for cancer research 研 究 プログラムを 図 表 9 に 示 した また 2009 年 3 月 に NIH ロード マップに 関 する 研 究 成 果 報 告 会 と して ヒト 疾 患 のエピゲノム 変 化 に 関 す る 顕 在 化 し て き た 証 拠 ( E m e r g i n g e v i d e n c e f o r epigenomics changes in human disease) というテーマの 会 合 が NIH において 開 催 されたなど 米 国 のエピジェネティクス 研 究 の 方 向 性 は 急 速 にヒトを 対 象 とした 研 究 の 方 向 に 進 んで 来 ている 5-2 欧 州 欧 州 のエピジェネティクス 研 究 に 対 する 支 援 は 2000 年 頃 から 実 施 されてきた EPITRON(epigenetic Treatment of Neoplastic Disease) 33) というチーム 参 加 型 プロジェクト は FP6 の 下 で 10.9M ユ ー ロ(3.6 億 円 )が 支 援 され フランスなど 7 カ 国 が 参 加 している(2005 ~ 2010 年 ) また HEROIC(High-throughput Epigenetic Regulatory Organisation in Chromatin)というチーム

12 生 体 の 遺 伝 子 発 現 制 御 機 構 であるエピジェネティクス 研 究 の 最 近 の 動 向 参 加 型 プロジェクトは 同 じく ニティの 活 発 な 動 きが 反 映 されて FP6 により 12M ユーロ(4 億 円 )が いないようである したがって 出 資 され オランダなど 8 カ 国 が 公 的 資 金 としては 科 学 研 究 費 補 参 加 している(2005 ~ 2010 年 ) 34) 助 金 ( 科 研 費 ) 等 の 個 人 研 究 が 主 体 また どちらも FP7 においても である 2007 年 度 から 5 年 間 科 継 続 的 な 支 援 がなされている 研 費 の 特 定 領 域 研 究 生 殖 系 列 の 世 5-3 日 本 日 本 の 場 合 は まだエピジェネ ティクスに 関 する 大 規 模 なプロ ジェクトレベル( 複 数 研 究 機 関 の 連 携 など)の 推 進 はなく 研 究 コミュ 代 サイクルとエピゲノムネット ワーク ( 領 域 長 : 国 立 遺 伝 学 研 究 所 佐 々 木 裕 之 氏 )が 実 施 されてい る( 約 23 億 円 ) ただし ( 独 ) 科 学 技 術 振 興 機 構 (JST)の 戦 略 的 創 造 研 究 推 進 事 業 さ き が け ips 細 胞 と 生 命 機 能 (2008 ~ 2015 年 )のように プロ グラム 内 にエピジェネティクス 研 究 を 含 んでいるものがある JST は 2008 年 1 月 に 発 表 し た G TeC 報 告 書 幹 細 胞 ホメオスタシ ス 35) において エピジェネティ クスはがん 研 究 との 関 連 が 強 いが 近 年 幹 細 胞 研 究 に 対 しても 影 響 を 与 えて 発 展 している と 記 してい る また 欧 米 に 引 き 続 き 今 後 日 本 もエピジェネティクス 関 連 プ ログラムを 本 格 的 に 推 進 すると 予 想 される と 記 述 しており 日 本 に おいて 大 規 模 なエピジェネティク ス 研 究 プロジェクトへの 支 援 が 開 始 されるのも 遠 い 話 ではないと 思 われる 6 おわりに~ 今 後 のエピジェネティクス 研 究 への 期 待 ~ 昔 から ヒトを 含 めた 生 物 を 決 定 づけるものは 何 なのか につい て 議 論 されてきた 氏 ( 遺 伝 ) か 育 ち( 環 境 ) か それとも 両 方 な のか 日 常 感 覚 としては 我 々は その 両 方 であることを 知 っている しかし それについての 科 学 的 な 裏 づけは 無 かった 生 涯 において 原 則 不 変 という 性 質 をもつゲノムに 対 して エピジェ ネティクスは 受 精 の 瞬 間 から 変 化 しつづける 動 的 な 性 質 をもつ つまりエピジェネティクスは ゲ ノムという 生 物 の 遺 伝 情 報 に 環 境 という 外 部 からの 影 響 と 時 間 (の 経 過 ) という 2 つの 変 数 を 加 えた ものと 考 えられる ヒトゲノム 計 画 などにより ヒ トは 生 命 としての 誕 生 時 に 既 に 将 来 の 病 気 の 罹 り 易 さや 行 動 様 式 などが 決 定 されていて 不 変 である という 考 えが 一 般 の 人 々に 広 まっ た しかし エピジェネティクス の 観 点 から 言 えば ヒトは 外 界 の 影 響 を 受 けて 変 化 し 続 ける 存 在 で あり 誕 生 時 には 大 まかなことは 決 まっているが 詳 細 は 未 確 定 で 様 々な 可 能 性 をもつ 存 在 である エピジェネティクスの 研 究 はよ うやく 成 果 が 出 始 めたところであ り 今 後 さらに 多 くの 成 果 を 生 むことが 期 待 される 特 に 1 生 体 内 の 恒 常 性 維 持 のための 遺 伝 子 発 現 制 御 に 関 する 科 学 的 な 知 見 の 蓄 積 と その 結 果 として 2 生 体 内 の 遺 伝 子 発 現 を 人 為 的 に 制 御 す ることを 可 能 とする 技 術 の 開 発 が 期 待 される これは 社 会 に 遺 伝 子 制 御 についての 議 論 を 喚 起 す ることになるかもしれない さらに 今 回 はあまりふれなかっ たが エピジェネティクスは 加 齢 ( 老 化 )とともに 変 化 することが 知 られている したがって 将 来 的 に 高 齢 者 特 有 の 症 状 や 疾 患 に 対 する 治 療 薬 が エピジェネティ クス 研 究 から 生 まれてくるかもし れない さらに エピジェネティ クス 研 究 の 成 果 により 環 境 やス トレスなどに 対 して 生 物 が 受 ける ダメージが 正 しく 理 解 されてその 測 定 法 が 開 発 され その 結 果 ダ メージに 対 する 防 御 や 生 活 の 改 善 などの 具 体 的 な 対 策 が 立 てられる ようになるかもしれない このように エピジェネティク スは 今 後 の 進 展 と 成 果 が 大 きく 期 待 される 国 際 的 に 注 目 度 の 高 い 研 究 領 域 であるので 日 本 におい ても 積 極 的 な 研 究 支 援 が 必 要 であ ると 考 えられる また もし 最 優 先 の 研 究 課 題 を 一 つ 挙 げるとす れば それはエピジェネティクス の 解 析 装 置 開 発 であると 考 えられ る Science & Technology Trends June

13 科 学 技 術 動 向 2009 年 6 月 号 参 考 文 献 1) 伊 藤 裕 子 エピジェネティック がん 研 究 の 必 要 性 ポストゲノム 時 代 のがん 研 究 科 学 技 術 動 向 No 年 5 月 号 2) 日 本 エピジェネティクス 研 究 会 : 3) 平 成 19 年 度 成 果 報 告 書 エピジェネティクスに 関 する 研 究 動 向 および 産 業 応 用 への 課 題 に 関 する 調 査 独 立 行 政 法 人 新 エネルギー 産 業 技 術 総 合 開 発 機 構 2008 年 2 月 ( 委 託 先 社 団 法 人 バイオ 産 業 情 報 化 コンソーシアム) 4) C.-t. Wu, J.R. Morris. Genes, Genetics, and Epigenetics: A Correspondence. Science Vol.293 (5532), , ) 注 目 のエピジェネティクスがわかる 編 集 押 村 光 雄 ( 羊 土 社 2004) 6) 2003 年 1 月 21 日 CBS News, Cloned Cat Isn t A Carbon Copy. : 7) Epigenetics: Symposia on Quantitative Biology, Volume LXIX 2004 (Cold Spring Harbor Laboratory Press) 8) Gordon Research Conference, 2007 Program (Epigenetics), : 9) Gordon Research Conference, 2009 Program (Epigenetics), : 10) The American Association for Cancer Research Human Epigenome task Force and the European Union, Network of Excellence, Scientific Advisory Board, Moving AHEAD with an international human epigenome project. Nature Vol.454, , ) Epigenome Network of Ecellence (NoE), : 12) Environmental Epigenomics Society( 環 境 エピゲノミクス 研 究 会 )ホームページ: 13) T.Kono, et al. Birth of parthenogenetic mice that can develop to adult. Nature 428, , ) 金 児 - 石 野 知 子 石 野 史 敏 ゲノムインプリンティングと 進 化 蛋 白 質 核 酸 酵 素 Vol.53, No.7, , ) 榎 本 祥 太 郎 安 藤 孝 将 牛 島 俊 和 H.pylori による DNA メチル 化 異 常 誘 発 と 異 発 癌 との 関 連 日 本 臨 床 66 巻, 増 刊 号 5, 89-94, ) 牛 島 俊 和 がんエピジェネティクスの 診 断 応 用 医 学 のあゆみ Vol.225, No.7, , ) 加 藤 忠 史 気 分 障 害 のエピジェネティクス 分 子 精 神 医 学 Vol.8, No.1, 38-44, ) 久 保 田 建 夫 精 神 発 達 障 害 疾 患 におけるエピジェネティック 異 常 医 学 のあゆみ Vol.225, No.7, , ) I.C. Weaver, et al. Epigenetic programming by maternal behavior. Nature Neuroscience, 7, , ) DJ. Barker, C. Osmond. Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemic heart disease in England and Wales. Lancet, 1(8489), , ) 福 岡 秀 興 向 井 伸 二 胎 生 期 環 境 と 成 人 病 素 因 の 形 成 機 序 - 成 人 病 胎 児 期 発 症 説 臨 床 検 査 Vol.52, No.6, , ) KA. Lillycrop, et al. Dietary protein restriction of pregnant rats induces and folic acid supplementation prevents epigenetic modification of hepatic gene expression in the offspring. Journal of Nutrition, 135, , ) K. Tateishi, et al. Role of Jhdm2a in regulating metabolic gene expression and obesity resistance. Nature, 458, , ) Drug Information Portal, NLM, NIH : 25) 渡 邊 嘉 之 エピジェネティック 治 療 の 現 状 と 展 望 最 新 医 学 第 63 巻, 第 4 号, 50-59, ) 中 島 秀 典 ヒストン 脱 アセチル 化 酵 素 阻 害 薬 の 探 索 研 究 経 緯 日 薬 理 誌 132, , ) 桜 田 一 洋 石 川 哲 也 ヒト ips 細 胞 技 術 の 現 状 と 課 題 細 胞 工 学 Vol.27, No.12, , ) 油 谷 浩 幸 網 羅 的 エピゲノム 解 析 技 術 臨 床 検 査 Vol.52, No.6, , ) Cokus, SJ et al. Shotgun bisulphate sequencing of the Arabidopsis genome reveals DNA methylation patterning. Nature, 452(7184): , ) 竹 田 真 由 舩 渡 忠 男 斉 藤 邦 明 エピジェネティクス 研 究 に 必 要 な 手 技 臨 床 検 査 Vol.52, No.6, ,

14 生体の遺伝子発現制御機構であるエピジェネティクス研究の最近の動向 31 島田純子 米国国立衛生研究所 NIH の生物医学研究推進に向けた戦略 NIH ロードマップ 科学技術動向 No 年 1 月号 32 NIH Announces New Initiative in Epigenomics, NIH News January 22, EPITRON 34 HEROIC 35 G-TeC 報告書 幹細胞ホメオスタシス 国際技術力比較調査 エピジェネティクス 独立行政法人 科学技術振興機構 研 究開発戦略センター 2008 年 1 月 執筆者プロフィール 伊藤 裕子 ライフサイエンスユニット リーダー 科学技術動向研究センター 薬学博士 ヒト染色体の構造 機能などの研究に従事 現在の専門は科学技術政策 ライフサイエンス分野の先端科学の動向 競争的研究資 金制度 科学の知見が社会に利用されるまでのプロセス等に関心がある Science & Technology Trends June