0. 試 験 の 概 要 0.1. シェーマ 肛 門 扁 平 上 皮 癌 臨 床 病 期 T1-4 N0-3 M0 20 歳 以 上 75 歳 以 下 PS 0-1 プロトコール 治 療 5-FU+MMC 同 時 併 用 化 学 放 射 線 療 法 治 療 完 遂 治 療 中 止 経 過 観 察 再

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1 Japanese Radiation Oncology Study Group ( 日 本 放 射 線 腫 瘍 学 研 究 機 構 ) 消 化 器 グループ 文 部 科 学 省 科 学 研 究 費 補 助 金 基 盤 研 究 (A) 早 期 の 癌 に 対 する 標 準 的 放 射 線 治 療 方 法 確 立 と 適 応 決 定 に 関 する 研 究 JROSG10-2 肛 門 扁 平 上 皮 癌 に 対 する 5-FU+MMC 同 時 併 用 化 学 放 射 線 療 法 の 臨 床 第 II 相 試 験 A phase II study of concurrent chemoradiotherapy with 5-fluorouracil and mitomycin-c for squamous cell carcinoma of the anal canal 研 究 グループ 代 表 者 西 村 恭 昌 近 畿 大 学 放 射 線 科 研 究 代 表 者 唐 澤 克 之 がん 感 染 症 センター 都 立 駒 込 病 院 放 射 線 科 東 京 都 文 京 区 本 駒 込 Tel: (65021) Fax: karasawa@cick.jp 研 究 事 務 局 唐 澤 克 之 柴 田 友 紀 子 がん 感 染 症 センター 都 立 駒 込 病 院 放 射 線 科 東 京 都 文 京 区 本 駒 込 Tel: (4290) Fax: jrosg10-2@cick.jp 2010 年 7 月 24 日 プロトコールコンセプト 承 認 2013 年 7 月 27 日 プロトコール 承 認 2016 年 2 月 6 日 プロトコール 改 訂

2 0. 試 験 の 概 要 0.1. シェーマ 肛 門 扁 平 上 皮 癌 臨 床 病 期 T1-4 N0-3 M0 20 歳 以 上 75 歳 以 下 PS 0-1 プロトコール 治 療 5-FU+MMC 同 時 併 用 化 学 放 射 線 療 法 治 療 完 遂 治 療 中 止 経 過 観 察 再 発 増 悪 後 治 療 自 由 0.2. 目 的 臨 床 病 期 Ⅰ-Ⅲ 期 の 肛 門 扁 平 上 皮 癌 患 者 を 対 象 に 5-FUとMitomycin C(MMC)と 放 射 線 照 射 同 時 併 用 療 法 の 有 効 性 および 安 全 性 を 評 価 する 0.3.エンドポイント 1)primary endpoint 2 年 無 病 生 存 率 2)secondary endpoint 全 生 存 率 局 所 制 御 率 肛 門 温 存 率 有 害 事 象 0.4. 対 象 1) 組 織 学 的 に 診 断 された 肛 門 扁 平 上 皮 癌 2)TNM 分 類 (UICC 第 7 版 2009 年 度 版 )で T1-4N0-3M0 3)ECOG PS0-1 4)20 歳 以 上 75 歳 以 下 5) 化 学 療 法 に 耐 えうる 臓 器 及 び 骨 髄 機 能 を 有 する 6) 他 の 部 位 に 活 動 性 の 悪 性 腫 瘍 を 有 さない 7) 肛 門 扁 平 上 皮 癌 の 前 治 療 がない 8) 骨 盤 への 放 射 線 治 療 の 既 往 がない 9) 試 験 参 加 について 文 章 によるインフォームドコン セントが 得 られている IMRTの 使 用 を 許 容 し SIB 法 を 用 いる 場 合 の 処 方 線 量 は 後 に 記 載 する 化 学 療 法 5-FU 800mg/m 2 /dayを 第 1-4 日 お よ び 第 日 に96 時 間 連 続 経 静 脈 投 与 MMC 10mg/m( 2 最 大 20mg/body)を 第 1 日 第 29 日 に 経 静 脈 ボーラス 投 与 0.6. 予 定 登 録 数 と 研 究 期 間 予 定 登 録 数 :40 例 登 録 期 間 :3 年 観 察 追 跡 期 間 : 登 録 終 了 後 2 年 総 研 究 期 間 :5 年 0.7. 問 い 合 わせ 先 研 究 事 務 局 唐 澤 克 之 柴 田 友 紀 子 がん 感 染 症 センター 都 立 駒 込 病 院 放 射 線 科 東 京 都 文 京 区 本 駒 込 Tel: (4290) Fax: jrosg10-2@cick.jp 0.5. 治 療 : 化 学 療 法 同 時 併 用 放 射 線 療 法 症 例 登 録 後 速 やかに 以 下 のプロトコール 治 療 を 開 始 する 放 射 線 治 療 6MV 以 上 のX 線 を 用 い 1 日 1 回 1.8Gy 週 5 回 総 照 射 線 量 59.4Gy データセンター がん 感 染 症 センター 都 立 駒 込 病 院 放 射 線 科 東 京 都 文 京 区 本 駒 込 Tel: (4290) Fax: jrosg10-2@cick.jp 1

3 目 次 0. 試 験 の 概 要 ri-da 目 的 エンドポイント 背 景 と 試 験 計 画 の 根 拠 本 試 験 の 背 景 対 象 に 対 する 標 準 治 療 治 療 計 画 設 定 の 根 拠 放 射 線 治 療 化 学 療 法 試 験 デザイン 試 験 デザインの 設 定 根 拠 エンドポイントおよび 目 標 症 例 数 の 設 定 根 拠 患 者 集 積 見 込 み 試 験 参 加 に 伴 って 予 想 される 利 益 と 不 利 益 の 要 約 予 想 される 利 益 予 想 される 危 険 と 不 利 益 本 試 験 の 意 義 本 試 験 で 用 いる 基 準 定 義 占 拠 部 位 ( 大 腸 癌 取 扱 い 規 定 第 7 版 ) 臨 床 分 類 TNM 分 類 病 期 分 類 (TNM-UICC 第 7 版 2009 年 度 版 ) 組 織 型 分 類 ( 大 腸 癌 取 扱 い 規 定 第 7 版 ) コース 目 開 始 基 準 コース 内 の 休 止 / 再 開 基 準 減 量 / 中 止 基 準 併 用 療 法 / 支 持 療 法 推 奨 される 併 用 療 法 / 支 持 療 法 許 容 されない 併 用 療 法 後 治 療 予 期 される 有 害 事 象 本 試 験 の 治 療 レジメンにおいて 予 期 される 有 害 事 象 RTOG-9811のMMC-5-FU-RT 群 の 有 害 事 象 有 害 事 象 の 評 価 評 価 項 目 臨 床 検 査 評 価 スケジュール 登 録 前 に 行 う 評 価 項 目 プロトコール 治 療 中 に 行 う 評 価 項 目 コース 開 始 前 評 価 項 目 プロトコール 治 療 中 の 安 全 性 評 価 項 目 必 要 に 応 じて 実 施 する 安 全 性 評 価 項 目 有 効 性 評 価 項 目 プロトコール 治 療 中 止 / 完 了 後 の 検 査 と 評 価 項 目 プロトコール 治 療 中 止 / 完 了 後 の 安 全 性 評 価 プロトコール 治 療 中 止 / 完 了 後 の 有 効 性 評 価 項 目 評 価 項 目 臨 床 検 査 評 価 スケジュール 症 例 選 択 基 準 適 格 条 件 除 外 条 件 ( 以 下 のいずれかに 該 当 する 症 例 は 除 外 する) 患 者 の 登 録 登 録 の 手 順 登 録 に 際 しての 注 意 事 項 治 療 計 画 と 治 療 変 更 基 準 プロトコール 治 療 化 学 療 法 放 射 線 治 療 プロトコール 治 療 中 止 完 了 基 準 プロトコール 治 療 完 了 の 定 義 プロトコール 治 療 中 止 の 基 準 治 療 変 更 基 準 データ 収 集 記 録 用 紙 (Case Report Form) 記 録 用 紙 の 種 類 と 提 出 期 限 記 録 用 紙 の 送 付 方 法 放 射 線 治 療 品 質 保 証 関 連 資 料 送 付 資 料 の 種 類 と 提 出 期 限 送 付 資 料 の 送 付 方 法 有 害 事 象 の 報 告 有 害 事 象 有 害 反 応 の 定 義 有 害 事 象 (AE:Adverse Event) 薬 物 有 害 反 応 (ADR:Adverse Drug Reaction) 有 害 反 応 (AR:Adverse Reaction) 報 告 義 務 のある 有 害 事 象 急 送 報 告 義 務 のある 有 害 事 象 通 常 報 告 義 務 のある 有 害 事 象

4 11.3. 施 設 責 任 者 の 報 告 義 務 と 報 告 手 順 急 送 報 告 通 常 報 告 研 究 代 表 者 / 研 究 事 務 局 の 責 務 登 録 停 止 と 施 設 への 通 知 の 必 要 性 の 有 無 の 判 断 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 への 報 告 施 設 の 研 究 者 への 通 知 定 期 モニタリングにおける 有 害 事 象 の 検 討 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 での 検 討 効 果 判 定 とエンドポイントの 定 義 効 果 判 定 測 定 可 能 病 変 の 定 義 標 的 病 変 の 選 択 非 標 的 病 変 の 記 録 腫 瘍 縮 小 効 果 の 判 定 原 発 巣 の 効 果 判 定 基 準 原 発 巣 以 外 の 病 変 の 効 果 判 定 基 準 ( 標 的 病 変 非 標 的 病 変 ) 新 病 変 の 有 総 合 評 価 解 析 対 象 集 団 の 定 義 全 登 録 症 例 全 適 格 症 例 全 治 療 症 例 安 全 性 評 価 可 能 症 例 エンドポイントの 定 義 無 病 生 存 率 全 生 存 率 局 所 制 御 率 肛 門 温 存 率 ( 無 人 工 肛 門 生 存 期 間 ) 治 療 開 始 後 に 発 生 した 有 害 事 象 の 割 合 統 計 的 事 項 主 たる 解 析 と 判 断 基 準 予 定 登 録 症 例 数 登 録 期 間 追 跡 期 間 中 間 解 析 と 試 験 の 早 期 中 止 最 終 解 析 プロトコールの 遵 守 施 設 倫 理 委 員 会 IRBの 承 認 試 験 参 加 開 始 時 の 承 認 IRB 承 認 の 年 次 更 新 プロトコール 内 容 の 変 更 について プロトコール の 内 容 変 更 の 区 分 プロトコール 改 正 / 改 訂 時 の 施 設 IRB 承 認 記 録 用 紙 の 修 正 モニタリングと 監 査 定 期 モニタリング モニタリングの 項 目 モニタリングにおける 安 全 性 の 判 断 基 準 プロトコール 逸 脱 違 反 施 設 訪 問 監 査 放 射 線 治 療 の 品 質 管 理 品 質 保 証 活 動 特 記 事 項 効 果 の 中 央 判 定 研 究 組 織 JROSG(Japanese Radiation Oncology Study Group: 日 本 放 射 線 腫 瘍 学 研 究 JROSG 代 表 者 研 究 グループとグループ 代 表 者 研 究 代 表 者 研 究 事 務 局 参 加 施 設 JROSGプロトコール 審 査 委 員 会 統 計 解 析 責 任 者 JROSG 効 果 安 全 性 委 員 会 データセンター 研 究 結 果 の 発 表 参 考 文 献 付 表 APPENDIX 倫 理 的 事 項 患 者 の 保 護 インフォームドコンセント 患 者 への 説 明 同 意 プライバシーの 保 護 と 患 者 識 別

5 1. 目 的 臨 床 病 期 Ⅰ-Ⅲ 期 の 肛 門 扁 平 上 皮 癌 患 者 を 対 象 に 5-FUとMitomycin C(MMC)と 放 射 線 照 射 同 時 併 用 療 法 の 有 効 性 および 安 全 性 を 評 価 する 2. エンドポイント 1)primary endpoint 2 年 無 病 生 存 率 2)secondary endpoint 全 生 存 率 局 所 制 御 率 肛 門 温 存 率 有 害 事 象 3. 背 景 と 試 験 計 画 の 根 拠 3.1. 本 試 験 の 背 景 肛 門 扁 平 上 皮 癌 は 肛 門 管 に 発 生 した 肛 門 管 癌 と 肛 門 縁 に 隣 接 した 肛 門 周 囲 皮 膚 の 癌 である 米 国 の 報 告 によると 肛 門 がんの 罹 患 数 は 全 消 化 管 癌 の 約 2.2% 大 腸 癌 の 約 4%と 稀 な 疾 患 である (1) しかし 30 年 前 と 比 較 すると 約 3 倍 増 しており 今 後 も 増 加 すると 考 えられている 増 加 の 原 因 とし てhuman papillomavirus(hpv) 感 染 HIV 感 染 肛 門 性 交 喫 煙 高 齢 者 の 増 加 が 関 連 してい ると 報 告 されている 2012 年 の 米 国 における 新 規 症 例 数 は6230 例 また 死 亡 数 は780 例 と 推 定 さ れている (1) 本 邦 における 肛 門 がんの 正 確 な 発 生 頻 度 は 不 明 であるが 2003 年 厚 生 労 働 省 人 口 動 態 統 計 によ ると 年 間 死 亡 数 は261と 全 大 腸 がんの0.67%であ り 米 国 よりもさらに 稀 少 疾 患 と 考 えられる 本 試 験 で 対 象 とする 肛 門 扁 平 上 皮 癌 の 年 間 死 亡 数 を 2003 年 に 大 腸 癌 研 究 会 で 行 われた73 施 設 からの アンケート 結 果 から 推 定 してみると 全 肛 門 悪 性 腫 瘍 登 録 数 は 計 1,540であり そのうち 扁 平 上 皮 癌 は226(14.7%)であった (2) 各 組 織 型 における 予 後 が 同 等 と 仮 定 すると 肛 門 扁 平 上 皮 癌 の 年 間 死 亡 者 数 は40 程 度 と 推 定 される 米 国 での 状 況 を 考 えると 日 本 においても 今 後 増 加 することが 予 想 され る 直 腸 肛 門 部 の 内 面 を 覆 う 上 皮 は 腸 管 の 延 長 である 上 皮 ( 粘 膜 )と 皮 膚 の 性 格 を 帯 びた 上 皮 ( 肛 門 上 皮 ) およびその 中 間 的 な 上 皮 ( 移 行 上 皮 )より 成 っている こうした 複 雑 な 上 皮 構 成 から 肛 門 部 に 発 生 するが んは 腺 癌 扁 平 上 皮 癌 腺 扁 平 上 皮 癌 類 基 底 細 胞 癌 悪 性 黒 色 腫 肉 腫 など 組 織 型 が 多 彩 であ るという 特 徴 をもつ 米 国 では 扁 平 上 皮 癌 が 約 8 割 を 占 めているが 本 邦 では2003 年 に 大 腸 癌 研 究 会 で 行 われたアンケート 結 果 によると 腺 癌 扁 平 上 皮 癌 の 順 に 多 く 腺 癌 扁 平 上 皮 癌 の2 組 織 型 で 肛 門 がんの 約 9 割 を 占 める (2) 肛 門 扁 平 上 皮 癌 の 予 後 因 子 としては TNM 分 類 病 期 腫 瘍 の 大 きさ 等 が 生 存 率 や 局 所 制 御 率 の 予 後 因 子 となる 性 別 では 女 性 が 男 性 より 予 後 がよいという 報 告 がある またHIV 抗 体 陽 性 例 で は 局 所 制 御 及 び 生 存 に 予 後 不 良 で なおかつ 化 学 放 射 線 療 法 の 有 害 事 象 が 強 いという 特 徴 を 持 っ ている 3.2. 対 象 に 対 する 標 準 治 療 欧 米 では 肛 門 扁 平 上 皮 癌 Stage I-IIIの 標 準 治 療 は 化 学 放 射 線 療 法 である (3) 肛 門 扁 平 上 皮 癌 は 80% 以 上 の 症 例 で 骨 盤 内 に 限 局 し 抗 癌 剤 と 放 射 (4) 線 に 感 受 性 が 良 好 である Nigroの 報 告 以 来 数 多 くの 報 告 がなされ (5-7) 65-75%の 症 例 に 肛 門 を 温 存 し 治 癒 が 可 能 とされている 肛 門 扁 平 上 皮 癌 の 治 療 は 最 近 著 しい 進 歩 を 遂 げており 15 年 前 は 手 術 が 第 一 選 択 の 治 療 であったのに 対 し 現 在 では 救 済 治 療 となっている そして 遠 隔 転 移 のな い 肛 門 扁 平 上 皮 癌 には5-FU+MMCを 併 用 した 化 学 放 射 線 療 法 が 標 準 治 療 となっている (3) 一 方 手 術 による5 年 生 存 率 は40-60%であり 化 学 放 射 線 療 法 に 優 っておらず またQOLの 点 で は 著 しく 劣 っている (8) 我 が 国 では 肛 門 扁 平 上 皮 癌 は 治 療 法 におい て 下 部 直 腸 癌 と 同 等 と 考 えられており 長 年 手 術 (Abdominoperineal resection; APR)が 標 準 治 療 とされてきた そして 化 学 放 射 線 療 法 に 関 する 纏 まった 報 告 は 殆 ど 皆 無 であった (9) 最 近 本 邦 でも 肛 門 扁 平 上 皮 癌 の( 化 学 ) 放 射 線 療 法 に 関 する 全 国 調 査 が 行 われたが その 結 果 1995 年 からの10 年 間 に 根 治 的 な( 化 学 ) 放 射 線 療 法 を 施 行 された 肛 門 扁 平 上 皮 癌 64 例 の5 年 全 生 存 率 は78% 5 年 局 所 制 御 率 は73% 5 年 無 再 発 生 存 率 は58%と 治 療 方 法 は 多 岐 にわたるも のの 欧 米 での 治 療 成 績 に 引 けをとらない 良 好 な ものであった (10) またJCOG 大 腸 がんグループで もStage II/III 肛 門 扁 平 上 皮 癌 のアンケート 調 査 を 行 ったが 25 例 の 化 学 放 射 線 療 法 症 例 のCR 率 は 80% 3 年 無 増 悪 生 存 割 合 は77%と 同 じく 良 好 で あった (11) これだけ 良 好 な 治 療 成 績 が 再 現 性 をもっ て 出 されていることから 前 向 きにプロトコールを 設 定 して 第 II 相 臨 床 試 験 を 行 う 価 値 があると 判 断 さ れた 現 在 までに 多 施 設 共 同 で 肛 門 扁 平 上 皮 癌 の 前 向 き 試 験 が 発 表 された 事 はなく 今 回 多 施 設 共 同 で 統 一 したプロトコールにて 肛 門 扁 平 上 皮 癌 に 対 する 化 学 放 射 線 療 法 が 行 なわれれば 質 の 高 いデータ が 集 積 され 我 が 国 でも 化 学 放 射 線 療 法 が 肛 門 扁 4

6 平 上 皮 癌 の 標 準 治 療 として 確 立 する 道 が 開 ける 尚 Japan Clinical Oncology Group(JCOG) ではS 1+MMC+RT(59.4Gy)の 第 I/II 相 試 験 を 実 施 している (12) が 本 邦 ではまだ5-FU+MMC +RT(59.4Gy)の 結 果 が 出 ていないことと また JCOGの 対 象 施 設 とこの 試 験 に 先 立 って 行 われた アンケート 調 査 協 力 施 設 は 半 数 以 上 異 なっている ため 別 個 の 試 験 として 行 う 意 義 はあると 考 えられ る また 急 速 な 放 射 線 治 療 技 術 の 発 展 に 伴 い 肛 門 扁 平 上 皮 癌 に 対 するIMRTも 米 国 ではすでに NCCNのガイドラインでも 推 奨 され 我 が 国 でも 近 い 将 来 現 実 のものとなると 期 待 されることから 下 記 の 通 りIMRTを 許 容 する 本 試 験 を 行 う 意 義 は 大 き いと 考 えられる 3.3. 治 療 計 画 設 定 の 根 拠 放 射 線 治 療 1) 総 線 量 設 定 の 根 拠 肛 門 扁 平 上 皮 癌 の 原 発 巣 の 制 御 および 生 存 率 は 放 射 線 治 療 の 総 線 量 に 依 存 して 改 善 する その 代 表 的 データを 提 示 する MDAHのデータによる と RT+5-FUのレジメンでの 局 所 制 御 率 は 総 線 量 45-49Gyで4/13(31%) 50-55Gyで5/7 (71%) 55Gy<で14/16(87%)であった(13) ま たMDACCで は5-FU+CDDP+RT(55Gy)で 局 所 制 御 が45/62(73%) 救 済 手 術 も 含 めた 局 所 制 御 が53/62(85%)であった Kansas 市 の 放 射 線 治 療 施 設 での 成 績 では 総 線 量 <45Gyで64% 45-55Gyで72% >55Gy で92%(p=0.05) で あった (14) 多 変 量 解 析 では 総 線 量 >55Gyのみが 予 後 因 子 であった MGHの 最 近 の 解 析 結 果 でも 線 量 依 存 性 が 認 められた(>54Gy vs. <54Gy; 局 所 制 御 率 77% vs. 61% p=0.04 生 存 率 84% vs. 47% p=0.02) (15) 以 上 より 局 所 への 総 線 量 は55Gy 以 上 であることが 望 ましいと 考 えられる そ の 一 方 で 肛 門 扁 平 上 皮 癌 では 最 初 の 照 射 範 囲 が 広 くなるため 腸 管 への 線 量 が 早 期 及 び 遅 発 性 の 有 害 事 象 を 惹 起 する 原 因 となっており また 抗 癌 剤 の 併 用 も 行 われるため 総 線 量 が60Gyを 超 える 事 は 望 ましくない よって 一 回 線 量 を1.8Gyと 低 下 さ せた 上 で 総 線 量 も59.4Gyまでと60Gyを 超 えな いように 設 定 した また 放 射 線 治 療 は 連 日 行 い 予 定 休 止 期 間 は 設 けないこととした 2) 初 回 のCTVの 設 定 根 拠 欧 米 の 教 科 書 での 照 射 野 設 定 法 では 照 射 開 始 時 点 の 照 射 野 は 内 腸 骨 リンパ 節 領 域 も 含 んだ 照 射 範 囲 を 設 定 している 肛 門 扁 平 上 皮 癌 のCTV は 下 方 は 肛 門 の 最 下 端 から 外 側 方 は 鼠 径 リンパ 節 領 域 まで 含 むため 直 腸 癌 等 の 他 の 骨 盤 内 臓 器 癌 のそれに 比 べて 大 きくなる よって 内 腸 骨 リンパ 節 領 域 を 含 む 必 要 があるかないか が 問 題 となる MDACCの 報 告 では 同 領 域 を 照 射 しなかった1 割 弱 の 症 例 で 同 部 位 に 再 発 が 起 きたとしている (16) 本 プロトコールでは 内 腸 骨 リンパ 節 領 域 はCTVに 含 む 事 とする 世 界 的 にも 標 的 体 積 の 設 定 で 十 分 なコンセンサスが 形 成 されているとはいえないが オーストラリアのAGITGによるアトラスが 論 文 化 さ れている (17) 同 報 告 も 参 考 に 本 試 験 のCTV 設 定 の 目 安 として 描 出 アトラスを 作 成 し appendixに 添 付 する 3) 強 度 変 調 放 射 線 治 療 (Intensity Modulated Radiation Therapy: IMRT) 本 試 験 ではIMRTを 許 容 する 従 来 のCT 画 像 に 基 づく 三 次 元 照 射 法 では 病 巣 部 を 含 む 標 的 体 積 に 近 接 したリスク 臓 器 の 耐 容 線 量 ( 重 篤 な 合 併 症 を 起 こさない 許 容 限 度 )を 超 えて 照 射 を 行 うことが できず また 局 所 制 御 に 必 要 な 線 量 を 処 方 すると 周 辺 のリスク 臓 器 の 有 害 事 象 が 避 けられない 状 況 があった IMRT は このような 治 療 域 と 中 毒 域 の 関 係 を 改 善 しうる 先 進 的 な 照 射 技 術 である 放 射 線 ビームの 強 度 が 均 一 である 従 来 の 放 射 線 治 療 と は 異 なり IMRTでは 強 度 を 不 均 一 化 させた 照 射 ビームを 多 方 向 から 照 射 する IMRT では 標 的 体 積 およびリスク 臓 器 の 形 状 に 合 わせた 線 量 を 照 射 で きるため リスク 臓 器 への 線 量 を 最 小 限 に 保 ちつつ 腫 瘍 に 対 しては 高 線 量 照 射 が 可 能 となる 前 立 腺 癌 や 頭 頸 部 癌 ではIMRTによる 有 害 事 象 の 軽 減 が 示 されつつあるが 肛 門 管 癌 など 希 少 な 疾 患 の 領 域 では 十 分 なデータがあるとはいえない しかし 米 国 では 婦 人 科 癌 や 大 腸 癌 など 様 々な 領 域 ですでに 日 常 的 にIMRTが 用 いられ 肛 門 扁 平 上 皮 癌 の 領 域 でもIMRTを 用 いた 臨 床 試 験 が 行 われ 直 接 の 比 較 ではないものの 血 液 毒 性 皮 膚 毒 性 消 化 管 毒 性 の 軽 減 が 示 唆 されている (18) 線 量 評 価 法 に 関 して 通 常 三 次 元 照 射 では 計 画 標 的 体 積 (PTV)の 中 心 部 の1 点 で 線 量 処 方 していた が IMRTを 用 いる 場 合 PTVの95% 体 積 が 照 射 される 線 量 (D95)で 線 量 評 価 する この 場 合 通 常 の4 門 照 射 であればPTVの 平 均 線 量 は 大 きく 変 わらない さらにSIB 法 を 用 いる 場 合 予 防 域 には 前 述 のRTOG05-29を 参 考 に1.5Gy/ 回 で 合 計 49.5Gy/33 回 を 投 与 することにした 放 射 線 治 療 の 費 用 に 関 しては IMRT two-step 法 で59.4Gy/33 回 照 射 すると 2013 年 の 保 険 点 数 表 によれば 概 算 で1,093,300 円 必 要 となる( 入 院 治 療 を 前 提 とし 画 像 誘 導 加 算 などは 施 設 によっ て 異 なるので 含 まない) 一 方 4 門 照 射 による 通 5

7 常 照 射 では59.4 Gy/33 回 で 合 計 677,300 円 と 約 40 万 円 の 差 がある しかし 通 常 の 保 険 診 療 で は 高 額 医 療 費 制 度 が 適 用 されるため 患 者 負 担 に 大 きな 差 はない 化 学 療 法 本 レジメンにおいては 米 国 で 標 準 となっている 5-FU+Mitomycin Cのレジメンを 踏 襲 する しか しながら 後 述 するように 肛 門 扁 平 上 皮 癌 自 体 が 稀 な 疾 患 であるため 日 本 人 に 対 しての 化 学 放 射 線 療 法 に 用 いられた 経 験 が 未 だ 十 分 ではない 特 に 米 国 人 に 対 して 投 与 する 抗 がん 剤 の 量 をそのま ま 投 与 すると 急 性 有 害 事 象 がより 高 度 になり 治 療 休 止 期 間 が 増 え 放 射 線 治 療 の 総 治 療 期 間 が 延 長 してしまう 可 能 性 がある 特 に 腸 管 及 び 血 液 に 対 する 急 性 有 害 事 象 が 懸 念 される 本 疾 患 においては 現 在 までに 単 一 施 設 で 一 番 数 多 くの 症 例 を 報 告 し ている 小 原 らの 報 告 (9)をもとに 5-FUの 投 与 量 を 一 日 当 たり1000mgから800mgと 減 量 することと した 3.4. 試 験 デザイン 臨 床 病 期 I-III 期 の 肛 門 扁 平 上 皮 癌 患 者 を 対 象 に 5-FU Mitomycin C(MMC)と 放 射 線 照 射 同 時 併 用 療 法 の 有 効 性 および 安 全 性 を 単 アームに よるオープン 試 験 にて 評 価 する 試 験 デザインの 設 定 根 拠 併 用 する 化 学 療 法 として5-FU+MMCを 標 準 治 療 に5-FU+CDDPを 比 較 した 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 であ るRTOG98-11で primary endpointである5 年 間 無 病 生 存 率 で67.8% 対 57.8%と5-FU+MMC の 優 位 性 が 示 されており 現 時 点 で 肛 門 扁 平 上 皮 癌 の 標 準 治 療 は 放 射 線 治 療 +5-FU+MMCの 同 時 併 用 とされている(19 20) またそれに 引 き 続 いて 行 われている 英 国 のUKCCCRによるACT-II 試 験 によっても CDDPがMMCに 優 るというデー タは 現 在 までのところ 得 られていない(21) よって 本 試 験 においてもその 併 用 法 を 用 いて 前 向 き 試 験 を 行 って 行 くことは 理 にかなっている また 既 に 放 射 線 治 療 +5-FU+MMCのレジメンで 問 題 となっ ている 消 化 管 及 び 皮 膚 への 有 害 事 象 を 軽 減 するこ とが 示 唆 されており(18) 今 回 の 試 験 ではIMRT が 可 能 な 施 設 では 標 的 体 積 への 線 量 を 同 等 にす るという 条 件 でIMRTによる 治 療 も 許 容 した エンドポイントおよび 目 標 症 例 数 の 設 定 根 拠 本 試 験 は 標 準 治 療 が 確 立 していないため 仮 説 検 定 に 基 づく 症 例 数 設 定 ではなく 精 度 ベースで 症 例 数 設 定 を 行 い 前 向 きに 治 療 成 績 を 推 定 する 過 去 に 行 われたRTOG 試 験 では 2 年 無 病 生 存 率 は 約 70%である この 結 果 を 参 考 に 本 プロトコール 治 療 によって 期 待 される2 年 無 病 生 存 率 を70%として 二 項 分 布 の 正 規 近 似 に 基 づき 精 度 ベースで 両 側 95% 信 頼 区 間 の 上 限 下 限 が±15% 以 内 に 収 まるように 症 例 数 を 算 出 すると36 例 必 要 となる 若 干 の 不 適 格 等 を 想 定 し 目 標 症 例 数 を40 例 とした 患 者 集 積 見 込 み 本 試 験 を 行 うバックとなるJROSGの 年 の6 年 間 の 対 象 となる 症 例 数 は64 例 で 年 間 約 10 症 例 に 当 り その 治 療 期 間 は2000 年 まで の6 年 間 であった それ 以 降 10 年 以 上 が 経 過 して 肛 門 扁 平 上 皮 癌 罹 患 数 の 増 加 及 び 同 疾 患 に 対 す る 放 射 線 治 療 の 認 知 度 の 向 上 からもJCOG 施 設 以 外 での 登 録 数 は 年 間 10 数 例 程 度 期 待 ができる よって40 例 を3 年 間 で 集 積 する 事 を 目 標 とする 3.5. 試 験 参 加 に 伴 って 予 想 される 利 益 と 利 益 の 要 約 予 想 される 利 益 患 者 が 本 試 験 に 参 加 することで 得 られる 特 別 な 診 療 上 および 経 済 上 の 利 益 はない 予 想 される 危 険 と 不 利 益 本 試 験 登 録 患 者 には 8. 予 期 される 有 害 反 応 に 後 述 するような 有 害 事 象 が 予 想 される また 本 治 療 の 安 全 性 は 我 が 国 では 確 立 しておらず 従 来 主 に 行 われてきた 手 術 よりも 有 害 反 応 が 強 く 出 現 する 可 能 性 がある IMRTで 治 療 する 場 合 には 従 来 型 の 放 射 線 治 療 と 比 較 して 効 果 や 副 作 用 の 程 度 につ いてはまだ 不 明 である そのため 治 療 に 伴 うリス クを 最 小 化 するために 5. 患 者 選 択 基 準 7.3. 治 療 変 更 規 準 7.4. 併 用 療 法 支 持 療 法 などが グループ 内 で 慎 重 に 検 討 されている 有 害 事 象 が 予 期 された 範 囲 内 かどうかを 研 究 事 務 局 と 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 がモニターするとともに 重 篤 な 有 害 事 象 や 予 期 されない 有 害 事 象 が 生 じた 場 合 に は 関 連 する 諸 規 定 に 従 って 慎 重 に 検 討 審 査 さ れ 必 要 な 対 応 を 講 じる 態 勢 がとられている 3.6. 本 試 験 の 意 義 現 在 までに 多 施 設 共 同 で 肛 門 扁 平 上 皮 癌 の 前 向 き 試 験 が 発 表 された 事 はなく 今 回 多 施 設 共 同 で 統 一 したプロトコールにて 肛 門 扁 平 上 皮 癌 に 対 する 化 学 放 射 線 療 法 が 行 なわれれば 質 の 高 いデータ が 集 積 され 我 が 国 でも 化 学 放 射 線 療 法 が 肛 門 扁 6

8 平 上 皮 癌 の 標 準 治 療 として 確 立 する 道 が 開 ける 尚 Japan Clinical Oncology Group(JCOG) で はS 1+MMC+RT(59.4Gy)の 第 I/II 相 試 験 が 進 行 しているが 本 邦 ではまだ5-FU+MMC +RT(59.4Gy)の 結 果 が 出 ていないことと また JCOGの 対 象 施 設 とこの 試 験 に 先 立 って 行 われた アンケート 調 査 協 力 施 設 は 半 数 以 上 異 なっている ため 別 個 の 試 験 として 行 う 意 義 はあると 考 えられ る また 急 速 な 放 射 線 治 療 技 術 の 発 展 に 伴 い 肛 門 扁 平 上 皮 癌 に 対 するIMRTも 米 国 ではすでに NCCNのガイドラインでも 推 奨 され 我 が 国 でも 近 い 将 来 現 実 のものとなると 期 待 されることから 下 記 の 通 りIMRTを 許 容 する 本 試 験 を 行 う 意 義 は 大 き いと 考 えられる また 投 与 される 線 量 はほぼ 同 一 で あるため プライマリーエンドポイントである2 年 無 病 生 存 率 には 影 響 を 及 ぼす 可 能 性 は 低 いと 考 えら れる 4. 本 試 験 で 用 いる 基 準 定 義 本 試 験 では 臨 床 分 類 は TNM-UICC 第 7 版 2009 年 度 版 占 拠 部 位 組 織 型 分 類 には 大 腸 癌 取 扱 い 規 定 第 7 版 を 使 用 する 4.1. 占 拠 部 位 ( 大 腸 癌 取 扱 い 規 定 第 7 版 ) 肛 門 管 : 恥 骨 直 腸 筋 付 着 部 上 縁 より 肛 門 縁 まで の 管 状 部 N- 所 属 リンパ 節 (TNM-UICC 第 7 版 ) NX 所 属 リンパ 節 転 移 の 評 価 が 不 可 能 N0 所 属 リンパ 節 転 移 なし N1 傍 直 腸 リンパ 節 転 移 N2 片 側 の 内 腸 骨 リンパ 節 その 同 側 の 片 側 の 鼠 径 リンパ 節 のいずれかまたは 両 方 への 転 移 あり N3 以 下 の1 4のいずれか1つ 以 上 をみたす 1 傍 直 腸 リンパ 節 転 移 と 鼠 径 リンパ 節 転 移 の 両 方 あり 2 両 側 の 内 腸 骨 リンパ 節 転 移 あり 3 両 側 の 鼠 径 リンパ 節 転 移 あり 4 片 側 の 内 腸 骨 リンパ 節 転 移 と 対 側 の 鼠 径 リンパ 節 転 移 あり M- 遠 隔 転 移 (TNM-UICC 第 7 版 2009 年 度 版 ) MX 遠 隔 転 移 の 評 価 が 不 可 能 M0 遠 隔 転 移 なし M1 遠 隔 転 移 あり 病 期 分 類 (TNM-UICC 第 7 版 2009 年 度 版 ) 表 病 期 分 類 (TNM 分 類 ) 病 期 T N M 0 Tis N0 M0 Ⅰ T1 N0 M0 Ⅱ T2,T3 N0 M0 ⅢA ⅢB T1,T2,T3 Any T N1 N2,N3 M0 M0 T4 T4 N0 N1 M0 M0 Ⅳ Any T Any N M 臨 床 分 類 TNM 分 類 T- 原 発 腫 瘍 (TNM-UICC 第 7 版 2009 年 度 TX 原 発 腫 瘍 の 評 価 が 不 可 能 Tis 上 皮 内 癌 T0 原 発 腫 瘍 を 認 めない T1 最 大 径 が2cm 以 下 の 腫 瘍 T2 最 大 径 が2cmを 超 えるが5cm 以 下 の 腫 T3 最 大 径 が5cmを 超 える 腫 瘍 T4 大 きさに 関 わらず 隣 接 臓 器 すなわち 膣 膀 胱 尿 道 に 浸 潤 する 腫 瘍 4.3. 組 織 型 分 類 ( 大 腸 癌 取 扱 い 規 定 第 7 版 ) 本 試 験 の 対 象 は 網 掛 け 部 分 1. 良 性 上 皮 性 腫 瘍 2. 悪 性 上 皮 性 腫 瘍 2.1. 腺 癌 Adenocarcinoma 直 腸 型 Rectal Type 肛 門 型 由 来 Anal gland origin 痔 瘻 に 合 併 Associated with anal Fistula その 他 の 管 外 型 2.2. 扁 平 上 皮 癌 Squamous cell carcinoma (scc) 2.3. 腺 扁 平 上 皮 癌 Adenosquamous carcinoma(asc) 2.4. 類 基 底 細 胞 癌 Basaloid carcinoma 2.5.その 他 の 癌 Miscellaneous carcinoma 2 乳 房 外 Paget 病 Extramammary Paget disease 7

9 3 悪 性 黒 色 種 Malignant melanoma 4 非 上 皮 性 腫 瘍 5 腫 瘍 様 病 変 6.1. 繊 維 血 管 性 ポリープ Fibrovascular polyp( 繊 維 性 fibrous polyp) 7 その 他 5. 症 例 選 択 基 準 以 下 の 適 格 条 件 をすべて 満 たし 除 外 条 件 のい ずれにも 該 当 しない 患 者 を 登 録 適 格 例 とする 適 格 条 件 1) 組 織 学 的 に 診 断 された 肛 門 扁 平 上 皮 癌 2)TNM 分 類 (UICC 第 7 版 2009 年 度 版 )で T1-4N0-3M0 3)Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)performance status が0-1である 0: 全 く 問 題 なく 活 動 できる 発 病 前 と 同 じ 日 常 生 活 が 制 限 なく 行 える 1: 肉 体 的 に 激 しい 活 動 は 制 限 されるが 歩 行 可 能 で 軽 労 働 や 座 っての 作 業 は 行 うこと ができる 例 : 軽 い 家 事 事 務 作 業 4)20 歳 以 上 75 歳 以 下 である 5) 化 学 療 法 に 耐 えうる 臓 器 及 び 骨 髄 機 能 を 有 する 骨 髄 機 能 : 白 血 球 数 4000/ul 以 上 ヘモグロ ビン10g/dl 以 上 またはヘモグロビンが9g/dl 以 上 で 担 当 医 師 がプロトコル 治 療 が 可 能 と 判 断 する 場 合 血 小 板 数 10 万 /ul 以 上 肝 機 能 : 総 ビリルビン2.0mg/dl 以 下 AST (GOT) ALT(GPT)が 施 設 基 準 値 上 限 の 2 倍 以 下 腎 機 能 : 血 清 クレアチニン1.5mg/dl 以 下 か つCcrが60ml/min 以 上 またはCcrが50ml/ minで 担 当 医 師 がプロトコル 治 療 が 可 能 と 判 断 する 場 合 6) 肛 門 扁 平 上 皮 癌 の 治 療 の 既 往 がない 7) 骨 盤 への 放 射 線 治 療 の 既 往 がない 8) 本 試 験 参 加 について 本 人 からの 文 書 によるイ ンフォームドコンセントが 得 られている 5.2. 除 外 条 件 ( 以 下 のいずれかに 該 当 す る 症 例 は 除 外 する) 1) 活 動 性 の 悪 性 腫 瘍 を 有 する 症 例 ( 同 時 性 重 複 が んおよび 無 病 期 間 が5 年 以 内 の 異 時 性 重 複 が ん) ただし 局 所 治 療 により 治 癒 と 判 断 される Carcinoma in situ( 上 皮 内 癌 )や 粘 膜 内 癌 相 当 の 病 変 ( 例 :Ⅰ 期 子 宮 頸 がんで 円 錐 切 除 術 を 施 行 され 断 端 陰 性 脈 管 浸 襲 陰 性 の 場 合 大 腸 表 在 癌 で 内 視 鏡 切 除 で 深 達 度 がsmで 追 加 外 科 切 除 が 不 要 な 場 合 )は 活 動 性 の 重 複 がんに 含 めない 2) 重 篤 な 合 併 症 を 有 する 症 例 重 篤 な 心 疾 患 がある コントロール 困 難 な 糖 尿 病 がある 重 篤 な 感 染 症 がある 3) 妊 婦 授 乳 婦 および 妊 娠 している 可 能 性 のある 症 例 4) 抗 HIV 抗 体 陽 性 である 5)HBs 抗 原 陽 性 である 6)その 他 担 当 医 が 不 適 切 と 判 断 した 症 例 6. 患 者 の 登 録 6.1. 登 録 の 手 順 対 象 患 者 が 適 格 条 件 をすべて 満 たし 除 外 条 件 のいずれにも 該 当 しないことを 確 認 し 症 例 登 録 票 に 必 要 事 項 を 全 て 記 入 の 上 データセンターに 登 録 適 正 確 認 票 をFAX 送 信 する データセンター がん 感 染 症 センター 都 立 駒 込 病 院 放 射 線 科 東 京 都 文 京 区 本 駒 込 Tel: (4290) Fax: jrosg10-2@cick.jp 6.2. 登 録 に 際 しての 注 意 事 項 1プロトコール 治 療 開 始 後 の 登 録 は 例 外 なく 許 容 さ れない 2データの 研 究 利 用 の 拒 否 を 含 む 同 意 撤 回 があっ た 場 合 を 除 いて 一 度 登 録 された 患 者 は 登 録 取 り 消 し(データベースから 抹 消 )はなされない 重 複 登 録 の 場 合 は いかなる 場 合 も 初 回 の 登 録 情 報 ( 登 録 番 号 )を 採 用 する 3 誤 登 録 重 複 登 録 が 判 明 した 際 には 速 やかに 研 究 事 務 局 に 連 絡 すること 4 症 例 登 録 票 の 内 容 確 認 が 不 十 分 な 時 は すべて 満 たされるまで 登 録 は 受 け 付 けられない 5データセンターで 適 格 性 が 確 認 された 後 に 登 録 番 号 が 発 行 される 症 例 登 録 票 の 送 付 をもっ て 登 録 完 了 とする 8

10 7. 治 療 計 画 と 治 療 変 更 基 準 患 者 の 安 全 が 脅 かされない 限 りにおいて 治 療 および 治 療 変 更 は 本 章 の 記 述 に 従 って 行 なう プ ロトコールに 従 えば 医 学 的 に 危 険 と 判 断 される 場 合 は 担 当 医 の 医 学 的 判 断 に 従 って 治 療 変 更 を 行 う プロトコール 逸 脱 となるが 医 学 的 に 妥 当 と 判 断 された 場 合 は 臨 床 的 に 妥 当 な 逸 脱 とされる ( プロトコール 逸 脱 違 反 参 照 ) 有 効 性 を 高 める 意 図 で 行 われた 逸 脱 は 臨 床 的 に 妥 当 な 逸 脱 とはしない 7.1. プロトコール 治 療 登 録 後 14 日 以 内 にプロトコール 治 療 を 開 始 する なんらかの 理 由 でプロトコール 治 療 開 始 が 登 録 後 15 日 以 降 になった 場 合 は その 理 由 を 治 療 経 過 記 録 用 紙 に 記 載 すること また 治 療 を 開 始 でき ないと 判 断 した 場 合 は プロトコール 治 療 中 止 と して 治 療 終 了 報 告 に 詳 細 を 記 載 する 登 録 後 治 療 開 始 までに 臨 床 検 査 値 などが 悪 化 して 適 格 規 準 を 満 たさなくなった 場 合 にプロトコール 治 療 を 開 始 するか 中 止 するかは 担 当 医 の 判 断 による 1 コース 開 始 時 には コース 目 開 始 基 準 を 適 用 しない 化 学 療 法 1) 使 用 薬 剤 5-FU 5-FU はウラシルの 5 位 の 水 素 がフッ 素 に 置 き 換 わった 化 合 物 で ピリミジンの de novo 合 成 系 の 律 速 酵 素 であるチミジル 酸 合 成 酵 素 の 阻 害 により 抗 腫 瘍 効 果 を 示 すと 考 えられている 広 く 消 化 器 癌 全 般 にわたり Key drug の 一 つとなっている 放 射 線 治 療 と 併 用 することにより その 作 用 を 増 感 す る 効 果 があると 考 えられている 有 害 事 象 は 食 思 不 振 下 痢 悪 心 嘔 吐 などの 消 化 器 毒 性 血 液 毒 性 などがある RTOG-9811 においては 一 日 量 1,000mg/m 2 の 4 日 間 連 続 投 与 を 行 っていた が(grade4 の 血 液 毒 性 が 24% 非 血 液 毒 性 が 12%) 日 本 人 に 関 するデータではないため 今 回 小 原 らのプロトコールを 参 考 に 800mg/m 2 で 投 与 を 行 うこととした Mitomycin-C MMC はアルキル 化 合 物 で 腫 瘍 細 胞 の DNA と 結 合 し 二 重 鎖 DNA への 架 橋 形 成 を 介 しての 複 製 を 阻 害 し 抗 腫 瘍 効 果 を 示 すと 考 えられている 血 液 癌 消 化 器 癌 子 宮 癌 乳 癌 頭 頸 部 癌 等 幅 広 い 種 類 の 癌 種 で 保 険 適 用 が 承 認 されている 重 篤 な 副 作 用 として 溶 血 性 尿 毒 症 症 候 群 や 間 質 性 肺 炎 があるが これらの 副 作 用 は MMC の 投 与 量 期 間 と 相 関 があると 考 えられている 今 回 の 総 投 与 量 は 20 mg/m2で 問 題 ないと 考 えられる 2) 投 与 方 法 5-FU 800mg/m 2 を 第 1-4 日 および 第 日 に 96 時 間 連 続 投 与 MMC 10mg/m 2 ( 最 大 20mg/body)を 第 1 日 第 29 日 にボーラス 投 与 治 療 投 与 量 投 与 法 投 与 日 (day) FU 800mg/ m2 /day div(96h) MMC 10mg/ m2 div RT 1.8Gy/day 治 療 投 与 量 投 与 法 投 与 日 (day) FU 800mg/ m2 /day div(96h) MMC 10mg/ m2 div RT 1.8Gy/day *:day1 は1 コース 開 始 日 とする day はすべて 投 与 スケジュール 変 更 がない 場 合 の 実 施 日 である 1day 1 は 放 射 線 治 療 5-FU とMMC を 同 日 に 併 用 する 2 MMC: 各 コース 開 始 日 (day 1 29)に10 mg/ m 2 を 急 速 静 注 する 3 5-FU が 休 止 された 場 合 は 以 下 に 従 う i)1 コース 目 は 静 注 開 始 後 96 時 間 までとする 全 量 投 与 できなかった 場 合 は 残 りをスキップ する ii)2 コース 目 は 放 射 線 治 療 1 回 単 位 で 投 与 を 延 期 する ただし 14 日 を 超 える 延 期 が 必 9

11 要 な 場 合 は 投 与 を 中 止 する 4 登 録 時 の 体 重 で 体 表 面 積 を 計 算 し 登 録 後 の 体 重 変 動 による 投 与 量 の 補 正 は 行 わない 放 射 線 治 療 放 射 線 治 療 は 化 学 療 法 の 開 始 日 に 併 せて 第 1 日 から 開 始 する 6MV 以 上 のX 線 を 用 い 1 日 1 回 1.8Gy 週 5 日 間 にて 週 5 回 総 照 射 線 量 59.4Gyまで 投 与 し 総 治 療 期 間 は45 日 間 とする 照 射 日 が 祝 祭 日 などに 当 たり 照 射 が 行 えない 場 合 その 日 の 照 射 を 休 止 する 休 止 分 の 照 射 日 は day45 以 降 に 追 加 する 休 日 による 治 療 の 延 長 は 59 日 間 までは 許 容 する 1 日 1 回 週 5 回 の 照 射 を 標 準 とする 1 週 間 の 最 大 照 射 回 数 は5 回 とし 治 療 回 数 が 週 5 回 未 満 である 場 合 土 日 や 祝 祭 日 の 照 射 を 許 容 するが 1 日 2 回 の 照 射 は 許 容 しない 有 害 事 象 による 治 療 の 休 止 による 延 長 については 別 に 基 準 を 設 ける 照 射 法 は 従 来 の3 次 元 原 体 照 射 法 強 度 変 調 放 射 線 治 療 (IMRT)のいずれも 許 容 する 従 来 の3 次 元 原 体 照 射 で 行 う 場 合 36.0Gyま では 予 防 的 リンパ 節 領 域 を 含 む 骨 盤 照 射 36.0Gy 以 降 の23.4Gyは 原 発 巣 と 腫 大 リンパ 節 に 照 射 範 囲 を 縮 小 する IMRTの 場 合 には 従 来 の 方 法 で 照 射 範 囲 を 縮 小 する 方 法 と 予 め 予 防 照 射 領 域 には 線 量 を 低 減 させ て 最 後 まで 照 射 する 方 法 (SIB 法 )のいずれも 許 容 する なお 縮 小 照 射 野 でIMRTを 行 う 必 要 がな い 場 合 には3 次 元 原 体 照 射 法 等 従 来 の 照 射 技 法 で 行 ってもよい IMRTのSIB(Simultaneous integral boost) 法 で 治 療 を 行 う 場 合 には 原 発 巣 および 腫 大 リンパ 節 のターゲット(PTV 1.8 )への 処 方 線 量 は59.4Gy/33fr (1.8Gy/fr) 予 防 照 射 領 域 (PTV 1.5 )へ は 49.5Gy/33fr(1.5Gy/fr)とする 放 射 線 治 療 には 休 止 期 間 を 設 けない 小 腸 が 広 範 に 含 まれ 線 量 制 限 を 満 たせない 場 合 には や むを 得 ず50.4Gy 以 降 小 腸 を 照 射 体 積 から 外 すよ う 設 定 する またその 処 置 にても 小 腸 の 線 量 制 限 を 満 たせない 場 合 は55.8Gy/31fr 以 上 にて 放 射 線 治 療 を 打 ち 切 ることも 許 容 する 鼠 径 リンパ 節 の 治 療 に 至 適 なエネルギーの 電 子 線 を 用 いることを 許 容 する 2) 位 置 決 め 1 治 療 体 位 と 固 定 方 法 治 療 計 画 用 画 像 の 撮 影 治 療 時 の 体 位 は 仰 臥 位 にて 手 は 骨 盤 まで 下 げない 状 態 とする 専 用 の 固 定 具 (シェルや 吸 引 式 固 定 具 )などを 用 いて 適 切 に 固 定 し セットアップエラーや 治 療 中 の 体 動 の 抑 制 を 図 る 放 射 線 治 療 中 の 照 射 中 心 位 置 の 固 定 精 度 が ±5 mm 以 内 に 収 まるような 固 定 方 法 とする 膀 胱 の 線 量 制 約 を 満 たし 治 療 間 の 臓 器 位 置 変 動 を 抑 制 するため 膀 胱 の 容 量 を 一 定 にして 治 療 を 行 うことを 推 奨 する 2 治 療 計 画 用 画 像 治 療 計 画 にはCT シミュレーションを 行 う 治 療 装 置 に 付 属 したMegavolt(MV)-CT を 用 いた 治 療 計 画 は 許 容 しない 撮 影 範 囲 は 主 病 巣 と 予 防 的 リンパ 節 領 域 を 治 療 するのに 必 要 な 範 囲 として 腎 下 極 から 大 腿 骨 幹 部 までとし スライス 厚 は2-3 mm 間 隔 とする 治 療 開 始 前 の 骨 盤 部 MRI 検 査 の 施 行 は 必 須 と し 治 療 計 画 時 の 後 述 する 標 的 体 積 の 入 力 に 際 し ての 参 照 画 像 として 利 用 する MRI/CT フュージョ ン( 融 合 画 像 )の 利 用 も 許 容 する 同 様 に FDG- PET/CT を 用 いたシミュレーションも 許 容 する 三 次 元 原 体 照 射 またはIMRTのtwo-step 法 に よって 治 療 計 画 を 行 う 場 合 計 画 変 更 時 にCTを 再 撮 影 して 計 画 を 行 うことを 許 容 する 特 に 治 療 によ り 腫 瘍 が 縮 小 または 体 系 が 変 化 した 場 合 は 再 撮 影 を 推 奨 する ただし 腫 瘍 縮 小 時 も 後 述 の 通 り 腫 瘍 の 残 存 を 考 慮 して 標 的 を 描 出 する それぞれのCT 撮 影 から 実 際 のIMRT 治 療 開 始 までの 期 間 は10 日 以 内 を 推 奨 する 3 照 合 治 療 装 置 による 照 合 写 真 は 治 療 開 始 時 および 治 療 方 法 変 更 時 に 必 ず 撮 影 し それ 以 降 も 必 要 に 応 じて 適 宜 撮 影 する 直 交 する2 方 向 のリニアックグ ラフィまたは 直 交 する2 方 向 のEPID(electronic portal imaging device)を 撮 影 し 治 療 計 画 時 の 照 準 写 真 と 位 置 照 合 を 行 う 治 療 装 置 に 付 属 し た megavolt(mv)-ct あるいはCT を 用 いた 照 合 も 許 容 する 放 射 線 治 療 に 関 する 規 定 1) 放 射 線 治 療 装 置 6MV 以 上 のX 線 発 生 装 置 で かつSSDまたは SAD 100cm 以 上 の 装 置 を 用 いる なお 大 腿 骨 頭 の 線 量 制 約 が 満 たされないことが 予 測 される 場 合 3) 標 的 体 積 ICRU(International Commission on Radiation Units & Measurements)report 50 およびreport 62 の 定 義 に 準 ずる 1 肉 眼 的 腫 瘍 体 積 (Gross Tumor Volume:GTV) 10

12 GTVは 原 発 巣 と 転 移 リンパ 節 とする CTによる 肉 眼 的 病 変 のみならず 骨 条 件 CT 画 像 における 骨 融 解 や 硬 化 像 MRI での 異 常 信 号 域 FDG-PET における 異 常 集 積 部 位 など 複 数 の 画 像 情 報 を 参 考 にして 決 定 する リンパ 節 は 短 径 10 mm 以 上 のも のを 有 意 とするが 形 態 や 他 の 画 像 診 断 と 合 わせ て 総 合 的 に 判 断 する 計 画 変 更 時 CTを 再 撮 影 し 再 度 輪 郭 を 描 出 す る 場 合 腫 瘍 の 縮 小 がみられる 場 合 にも 腫 瘍 の 微 視 的 残 存 を 考 慮 し 初 回 計 画 時 の 輪 郭 の 縮 小 は 推 奨 しない 2 臨 床 標 的 体 積 (Clinical Target Volume:CTV) CTVは 原 発 巣 の 微 視 的 浸 潤 を 考 慮 した 範 囲 (CTVprimary)と 予 防 的 リンパ 節 領 域 (CTV nodal)とする CTV primaryは 原 発 巣 に 対 して10-20mm 程 度 の 微 視 的 浸 潤 に 対 するマージンを 設 定 するが 骨 や 他 臓 器 など 解 剖 学 的 にバリアとなる 構 造 も 考 慮 する 転 移 リンパ 節 には 微 視 的 浸 潤 は 考 慮 しない CTV nodalは 傍 直 腸 リンパ 節 仙 骨 前 リンパ 節 内 腸 骨 リンパ 節 外 腸 骨 リンパ 節 鼠 径 リンパ 節 の 各 領 域 を 含 む CTVの 描 画 アトラスについては appendixに 記 載 する 3 計 画 標 的 体 積 (Planning Target Volume:PTV) 3 次 元 原 体 照 射 およびIMRT two-step 法 の 場 合 PTVは 上 記 のCTVに 患 者 固 定 再 現 性 (set up margin:sm)および 腸 管 蠕 動 などに 対 応 する 5-10mm 程 度 の 適 切 なマージンを 加 えPTVとする す な わちCTV primaryとctv nodalを 合 算 した 体 積 に 上 記 のマージンを 付 けたものをPTV1 CTV primaryに 上 記 マージンを 設 定 したものを PTV2とする SIB 法 を 用 いる 場 合 上 記 と 同 様 にCTV primaryに5-10mmの 適 切 なマージンを 設 定 し PTV 1.8 とする また 予 防 領 域 に 相 当 する 部 分 のCTV nodalに5-10mmの 適 切 なマージンを 設 定 し PTV 1.8 に 含 まれる 部 分 を 除 い たものをPTV 1.5 とする またすべての 治 療 法 に 共 通 して 小 腸 が 照 射 体 積 内 に 含 まれる 場 合 には 小 腸 が 含 まれないように マージンを 削 減 することも 許 容 する IMRT 計 画 時 は 必 要 であれば 体 表 面 のPTVを 3-5mm 削 減 してもよい 4) 線 量 分 布 計 算 13 次 元 原 体 照 射 の 場 合 標 的 基 準 点 はPTVの 中 心 ないしはその 近 傍 とし 処 方 点 に1.8Gyが 投 与 されるように 計 画 する 36Gy 以 降 のPTV2に 対 する 治 療 も 同 様 とする 線 量 計 算 は 三 次 元 放 射 線 治 療 計 画 装 置 を 用 い 不 均 質 補 正 を 行 うアルゴリズムで 計 算 する 2 IMRT two-step 法 の 場 合 IMRTの 場 合 のPTVの95% 以 上 の 体 積 (D95) に 処 方 線 量 1.8Gyを 投 与 する 3 IMRT SIB 法 の 場 合 PTV 1.8 の95% 以 上 の 体 積 (D95)に1 回 の 照 射 あたり1.8Gy 以 上 の 線 量 を 投 与 する PTV1.5に 対 しても 同 様 にD95 処 方 で1.5Gyを 投 与 する 1 ~ 3 の す べ て でPTVのDmax Dmean Dmin D50 D95 等 の 値 を 記 録 しておく 初 回 治 療 計 画 時 に 変 更 後 の 計 画 も 作 成 し 合 算 した 計 画 がリスク 臓 器 のDVHも 作 成 し 線 量 制 限 をクリアし ていることを 確 認 する 1 回 の 治 療 において 各 門 全 てを 照 射 することとする さらに 上 記 1および2では 下 記 の 制 約 を 満 たすこ と 3ではPTV 1.8 に 対 しては 下 記 を 満 たすこと 処 方 線 量 の90%を 下 回 る 部 分 がPTVの 体 積 の 2% 以 上 とならないこと 処 方 線 量 の110%を 上 回 る 部 分 がPTVの2% 以 上 の 体 積 とならないこと 5) 照 射 方 法 3 次 元 原 体 照 射 法 の 場 合 照 射 方 法 は 三 次 元 治 療 計 画 装 置 に 基 づいて 計 画 し 前 後 対 向 二 門 もし くは 前 後 左 右 4 門 の3D-CRT(three-dimensional conformal radiation therapy)で 開 始 する 両 側 の 大 腿 骨 頭 の 線 量 の 低 減 のために 後 方 からの 照 射 野 では 鼠 径 リンパ 節 部 分 を 遮 蔽 し 不 足 分 を 適 切 なエネルギーの 電 子 線 で 補 うか 途 中 から 同 部 を 電 子 線 に 変 更 する 腫 瘍 の 縮 小 や 体 格 の 変 化 に 伴 う 計 画 の 変 更 は 何 度 行 ってもよい 6)リスク 臓 器 の 制 限 線 量 小 腸 の 最 大 線 量 を55.8Gy 50Gy 以 上 照 射 さ れる 体 積 を20cc 以 内 に 抑 える 骨 盤 リンパ 節 転 移 陽 性 例 などで 小 腸 の 最 大 線 量 が55.8Gyを 超 えて しまう 場 合 には 超 えてしまわない 最 大 の 回 数 で 放 射 線 治 療 を 中 止 する さらにIMRTを 用 いる 場 合 (SIB 法 2step 法 とも) 以 下 の 小 腸 の 制 約 も 満 たすよ うにすす その 他 の 臓 器 に 関 しても 下 記 の 制 限 線 量 を 満 たすように 計 画 する 小 腸 と 大 腿 骨 頭 の 線 量 制 約 は 必 須 とする リスク 臓 器 の 線 量 評 価 のための 輪 郭 の 描 出 は PTVから 頭 尾 側 1cmまでの 範 囲 とする なお 腸 管 の 照 射 線 量 体 積 を 軽 減 し その 線 量 制 約 を 満 た すために 治 療 計 画 及 び 治 療 前 に 尿 溜 めの 指 示 を 出 11

13 しておくことが 望 ましい 小 腸 ( 小 腸 が 移 動 しうる 腹 膜 腔 内 を 描 出 する) 30Gyを 超 える 部 分 が250ccを 超 えない 35Gyを 超 える 部 分 が200ccを 超 えない 50Gyを 超 える 部 分 が50ccを 超 えない 大 腿 骨 頭 ( 骨 頭 から 小 転 子 がはいるまでの 範 囲 と する) 30Gyを 超 える 部 分 が50%を 超 えない 40Gyを 超 える 部 分 が35%を 超 えない 44Gyを 超 える 部 分 が5%を 超 えない 膀 胱 35Gyを 超 える 体 積 が50%を 超 えない 40Gyを 超 える 体 積 が35%を 超 えない 50Gyを 超 える 体 積 が15%を 超 えない 大 腸 (PTVに 含 まれる 範 囲 を 除 く) 30Gyを 超 える 部 分 が200ccを 超 えない 35Gyを 超 える 部 分 が150ccを 超 えない 45Gyを 超 える 部 分 が20ccを 超 えない 7.2.プロトコール 治 療 中 止 完 了 基 準 プロトコール 治 療 完 了 の 定 義 以 下 に 定 義 する 放 射 線 治 療 完 了 及 び 化 学 療 法 完 了 の 条 件 をいずれも 満 たした 場 合 プロトコール 治 療 完 了 とする 1) 放 射 線 治 療 完 了 の 定 義 プロトコール 治 療 開 始 日 から9 週 以 内 に 59.4Gy/33fr(ただし 小 腸 の 線 量 制 限 を 満 たせな い 場 合 は55.8Gy/31frでも 可 )の 放 射 線 照 射 が 実 施 されている 場 合 放 射 線 治 療 完 了 とする 放 射 線 治 療 完 了 日 は 最 終 放 射 線 照 射 日 とし 同 時 にプロ トコール 治 療 完 了 日 とする 2) 化 学 療 法 完 了 の 定 義 5-FUとMMCに 関 しては 少 なくとも1コース 目 の 投 与 が 開 始 されれば 以 降 基 準 に 従 って 化 学 療 法 の 減 量 中 止 が 必 要 でも 化 学 療 法 完 了 とする 化 学 療 法 完 了 日 は 最 終 抗 がん 剤 投 与 日 とする プロトコール 治 療 中 止 の 基 準 次 のいずれかの 場 合 プロトコール 治 療 を 中 止 する 1) 治 療 開 始 後 に 原 病 の 増 悪 が 認 められた 場 合 2) 以 下 の 有 害 事 象 によりプロトコール 治 療 が 継 続 できない 場 合 1 Grade 4 の 非 血 液 毒 性 を 認 めた 場 合 但 し 下 記 のものは 除 く 皮 疹 : 放 射 線 皮 膚 炎 - 化 学 放 射 線 アルカリフォスファターゼ 増 加 血 清 アミ ラーゼ 増 加 低 カルシウム 血 症 高 カルシ ウム 血 症 コレステロール 増 加 GGT(γ GTP) 増 加 低 マグネシウム 血 症 低 リン 酸 血 症 高 カリウム 血 症 低 カリウム 血 症 高 ナトリウム 血 症 低 ナトリウム 血 症 高 ト リグリセリド 血 症 高 尿 酸 血 症 非 血 液 毒 性 :CTCAE v4.0 における 貧 血 骨 髄 細 胞 減 少 リンパ 球 数 減 少 好 中 球 数 減 少 白 血 球 数 減 少 血 小 板 数 減 少 CD4リンパ 球 減 少 以 外 の 有 害 事 象 2プロトコール 治 療 休 止 規 準 ( 参 照 )に 該 当 し 総 治 療 期 間 が64 日 以 上 となることが 明 らかとなった 場 合 3 治 療 変 更 規 準 以 外 で 有 害 事 象 により 担 当 医 がプロトコール 治 療 の 中 止 を 要 すると 判 断 した 場 合 3) 患 者 がプロトコール 治 療 の 中 止 を 申 し 出 た 場 合 4)プロトコール 治 療 中 の 死 亡 5)その 他 登 録 後 治 療 開 始 前 の 増 悪 プロトコー ル 違 反 等 12

14 7.3. 治 療 変 更 基 準 治 療 変 更 基 準 については 次 の 用 語 を 用 いる 延 期 : 投 与 間 隔 の 延 長 投 与 を 規 定 より 遅 らせ ること 中 止 : 治 療 の 一 部 または 全 部 の 再 開 しない 途 中 終 了 休 止 : 条 件 を 満 たせば 再 開 する 可 能 性 のある 一 時 的 中 断 や 休 薬 スキップ: 治 療 薬 の 1 剤 以 上 を 投 与 せずに 次 の 投 与 スケジュールに 進 むこと コース 目 開 始 基 準 2コース 目 開 始 予 定 日 の 前 日 または 当 日 に 表 の 2 コース 目 開 始 基 準 をすべて 満 たすことを 確 認 し 2 コース 目 の MMC と 5-FU を 開 始 する 2 コース 目 開 始 基 準 を 一 つでも 満 たさない 場 合 化 学 療 法 の 投 与 を 延 期 するが 放 射 線 治 療 は 休 止 基 準 に 該 当 しない 限 り 継 続 する 延 期 後 14 日 を 超 えても 開 始 できない 場 合 は 残 りの 化 学 療 法 を 全 てスキップし 放 射 線 治 療 が 終 了 した 時 点 でプロトコール 治 療 完 了 とする 表 コース 目 開 始 基 準 有 害 事 象 コース 開 始 基 準 (すべて 満 たす) 白 血 球 数 2,000/μl 好 中 球 数 * 1,000/μl 血 小 板 数 75,000/μl AST 100IU/L ALT 100IU/L T-Bil 1.5mg/dl Cr Grade2 口 腔 粘 膜 炎 Grade2 放 射 線 性 皮 膚 炎 Grade2 下 痢 Grade1 胆 道 感 染 Grade 0 カテーテル 関 連 感 染 Grade 0 感 染 性 心 内 膜 炎 Grade 0 感 染 性 小 腸 結 腸 炎 Grade 0 胆 嚢 感 染 Grade 0 肺 感 染 Grade 0 髄 膜 炎 Grade 0 敗 血 症 Grade 0 尿 路 感 染 Grade 0 骨 盤 内 感 染 Grade 0 腹 膜 感 染 Grade 0 照 射 予 定 日 のG-CSF 使 用 なし 感 染 を 疑 わせる38 以 上 の 発 熱 なし *1,000/ mm3 好 中 球 数 < 1,500/ mm3 の 場 合 MMC はスキップする 13

15 コース 内 の 休 止 / 再 開 基 準 本 レジメンでは 化 学 療 法 よりも 放 射 線 治 療 の 方 が 原 発 巣 に 対 してより 強 い 効 果 が 見 込 まれるため 可 能 な 限 り 放 射 線 治 療 が 完 遂 されることを 優 先 す る そのため 何 らかの 有 害 事 象 が 観 察 された 場 合 最 初 に 化 学 療 法 (MMC/5-FU)の 延 期 休 止 を 行 い さらに 重 篤 な 有 害 事 象 が 発 生 した 場 合 には 放 射 線 治 療 を 休 止 する 1) 化 学 療 法 放 射 線 治 療 中 に 表 の 治 療 休 止 基 準 に 該 当 する 場 合 には 化 学 療 法 を 休 止 する 休 止 後 表 の 治 療 再 開 基 準 を 満 たす 事 を 確 認 した 後 に 化 学 療 法 を 再 開 する 2) 放 射 線 治 療 放 射 線 治 療 中 に 表 の 治 療 休 止 基 準 に 該 当 する 場 合 には 放 射 線 治 療 を 休 止 する 休 止 後 表 の 治 療 再 開 基 準 を 満 たす 事 を 確 認 した 後 に 放 射 線 治 療 を 再 開 する 総 治 療 期 間 が 9 週 間 以 上 となることが 明 らかな 場 合 治 療 を 中 止 する 表 コース 内 の 休 止 / 再 開 基 準 化 学 療 法 化 学 療 法 放 射 線 治 療 放 射 線 治 療 有 害 事 象 休 止 基 準 再 開 基 準 休 止 基 準 再 開 基 準 (いずれか 該 当 ) (すべて 満 たす) (いずれか 該 当 ) (すべて 満 たす) 白 血 球 数 <2,000/μl 2,000/μl <1,000/μl 1,000/μl 好 中 球 数 <1,000/μl 1,000/μl <500/μl 500/μl 血 小 板 数 <75,000/μl 75,000/μl - - AST(GOT) >100IU/L 100IU/L - - ALT(GPT) >100IU/L 100IU/L - - T-Bil >1.5mg/dL 1.5mg/dL - - Cr >1.5mg/dL 1.5mg/dL - - 口 腔 粘 膜 炎 Grade 3 Grade2 - - 放 射 線 性 皮 膚 炎 Grade 3 Grade2 Grade 4 Grade3 下 痢 Grade 3 Grade2 Grade 3 Grade2 発 熱 性 好 中 球 減 少 症 Grade 3 発 熱 なし Grade 3 発 熱 なし 照 射 予 定 日 のG- CSF 使 用 感 染 を 疑 わせる 38.0 以 上 の 発 熱 あり なし あり なし あり なし あり なし 14

16 減 量 / 中 止 基 準 1 コース 目 以 降 発 現 した 有 害 事 象 により 2 コース 目 の MMC 5-FU を 減 量 または 中 止 する コース 内 の 減 量 は 行 なわない 表 減 量 / 中 止 基 準 1コース 目 以 降 発 現 した 有 害 事 象 MMC 減 量 / 中 止 5-FU 放 射 線 G4の 血 液 毒 性 50% 減 量 50% 減 量 - G3 以 上 の 下 痢 - 50% 減 量 - G3 以 上 の 粘 膜 炎 / 口 内 炎 - 50% 減 量 - G3の 皮 膚 炎 - 50% 減 量 - G4 以 上 の 皮 膚 炎 - 中 止 G3に 回 復 するまで 休 止 7.4. 併 用 療 法 / 支 持 療 法 推 奨 される 併 用 療 法 / 支 持 療 法 1)G-CSF 製 剤 の 使 用 方 法 下 記 の 場 合 G-CSF 製 剤 を 使 用 する 1 好 中 球 100/mm 3 未 満 2 好 中 球 500/mm 3 未 満 で 以 下 のいずれかを 認 める 肺 炎 低 血 圧 多 臓 器 不 全 敗 血 症 65 歳 以 上 入 院 中 の 発 熱 用 法 用 量 は 能 書 に 従 う 好 中 球 が2000/mm 3 以 上 に 回 復 し 感 染 症 が 疑 われるような 症 状 がなく G-CSFに 対 する 反 応 性 から 患 者 の 安 全 が 確 保 できると 判 断 した 場 合 には 中 止 減 量 を 検 討 する 好 中 球 が5000/mm 3 に 到 達 した 場 合 には 中 止 す る 2) 好 中 球 減 少 時 の 発 熱 に 対 する 対 処 1 好 中 球 減 少 時 ( 好 中 球 数 1,000/mm 3 )に 38 以 上 の 発 熱 がある 場 合 ( 発 熱 性 好 中 球 減 少 )には 明 らかに 感 染 以 外 の 発 熱 である と 臨 床 的 に 判 断 される 場 合 を 除 き 感 染 症 を 合 併 したものとみなし 速 やかに 血 液 培 養 な ど 細 菌 学 的 検 索 を 行 うとともに 抗 生 剤 治 療 を 開 始 する 2 比 較 的 高 度 の 好 中 球 減 少 時 ( 好 中 球 数 500/ mm 3 もしくは 好 中 球 数 1,000/mm 3 でさら に 好 中 球 数 500/mm 3 になると 予 想 される 場 合 )に 伴 う 発 熱 性 好 中 球 減 少 の 場 合 には 広 域 スペクトラムの 抗 生 物 質 ( 第 3 世 代 以 上 のセフェム カルバペネムなど)の 静 脈 内 投 与 を 原 則 とする 3 好 中 球 数 ( 特 に 好 中 球 数 100/mm 3 かどう か) 単 核 球 数 好 中 球 減 少 の 持 続 期 間 好 中 球 の 上 昇 が 期 待 できるかどうか 粘 膜 障 害 の 有 無 施 設 内 での 耐 性 菌 の 発 生 状 況 それまでの 感 染 の 既 往 などからリスクを 判 断 し 抗 生 剤 の 選 択 ( 薬 剤 多 剤 併 用 か 単 剤 か) を 行 う 多 剤 併 用 は 原 則 としてβラクタム 系 と アミノグリコシド 系 の 併 用 とする 4バンコマイシンの 使 用 に 関 しては 患 者 の 全 身 状 態 その 患 者 に 以 前 よりMRSA が 常 在 菌 として 存 在 していたか 施 設 内 でのMRSA の 発 生 状 況 などより 初 めから 使 用 するかどう かを 決 定 する 5 抗 生 剤 投 与 開 始 後 も 血 液 培 養 などの 結 果 症 状 の 推 移 感 染 巣 の 検 索 などの 結 果 より3 ~5 日 以 内 に 再 評 価 を 行 う 抗 生 剤 投 与 開 始 後 3 日 以 上 経 過 しても 解 熱 しない 場 合 や 原 因 菌 が 同 定 できた 場 合 などは 抗 生 剤 の 変 更 を 行 い 漫 然 と 同 じ 抗 生 剤 の 投 与 を 続 けること は 避 ける 6 G-CSF などのサイトカイン 製 剤 は 承 認 用 法 用 量 内 で 使 用 可 能 であるが 感 染 症 の 治 療 にあたってその 有 効 性 を 過 信 すべきではない とくにG-CSF は 早 期 高 度 の 好 中 球 減 少 では 効 果 の 発 現 が 遅 いことに 留 意 する 注 ) 抗 生 剤 の 選 択 リスクの 評 価 方 法 抗 生 剤 投 与 期 間 などの 詳 細 については IDSA ガイドライン (IDSA guidelines : Clinical Infectious Disease 34: , 2002) などを 参 考 とする 15

17 2) 悪 心 嘔 吐 化 学 療 法 の 実 施 に 際 して 制 吐 薬 適 正 使 用 ガイド ライン( 一 般 社 団 法 人 日 本 癌 治 療 学 会 ) 等 に 従 い 制 吐 薬 を 使 用 する レジメンは 各 施 設 の 判 断 に 任 せ る 3) 放 射 線 皮 膚 炎 放 射 線 皮 膚 炎 に 対 して 吉 草 酸 ジフルコルトロン リドカイン(ネリプロクト)やジメチルイソプロピルア ズレン(アズノール 軟 膏 )の 塗 布 を 許 容 するが 安 易 な 軟 膏 処 置 によって 皮 膚 をこすり 皮 膚 びらんが 拡 大 する 可 能 性 に 留 意 する 疼 痛 に 対 しては 非 ステロイド 性 抗 炎 症 薬 やオピオ イドによる 鎮 痛 剤 にて 積 極 的 に 疼 痛 コントロール を 図 る 4) 下 痢 Grade2 以 上 の 下 痢 が 出 現 した 場 合 は 適 切 な 止 痢 剤 の 内 服 を 開 始 し 下 痢 が 止 まるまで 服 用 する 5)HBs 抗 原 陰 性 で HBc 抗 体 陽 性 and/or HBs 抗 体 陽 性 例 に 対 する 検 査 と 支 持 療 法 HBs 抗 原 陰 性 であっても HBc 抗 体 または HBs 抗 体 が 陽 性 の 場 合 肝 臓 や 末 梢 血 単 核 球 中 では 低 レベルながら HBV-DNA の 複 製 が 持 続 する ことが 明 らかになっている このような 既 往 感 染 例 においても 強 力 な 免 疫 抑 制 剤 の 使 用 により HBV の 再 活 性 化 が 起 こり 重 症 肝 炎 が 発 症 することが 報 告 されている このため 厚 生 労 働 省 研 究 班 難 治 性 の 肝 胆 道 疾 患 に 関 する 調 査 研 究 ( 主 任 研 究 者 : 坪 内 博 仁 ) および 肝 硬 変 を 含 めたウイルス 性 肝 疾 患 の 治 療 の 標 準 化 に 関 する 研 究 ( 主 任 研 究 : 熊 田 博 光 ) による 免 疫 抑 制 化 学 療 法 により 発 症 する B 型 肝 炎 対 策 ガイドライン に 基 づき 化 学 療 法 開 始 前 に 以 下 の 検 査 を 行 い 検 査 結 果 に 従 って 以 下 の 支 持 療 法 を 行 うことを 推 奨 する エンテカビル 投 与 に 際 しては 肝 臓 専 門 医 にコンサルトすることを 強 く 推 奨 する 1 化 学 療 法 開 始 前 に 行 う 検 査 :HBV-DNA 定 量 HBV-DNA 定 量 は PCR 法 またはリアルタイム PCR 法 により 実 施 する より 検 出 感 度 の 高 いリ アルタイム PCR 法 が 望 ましい 2 化 学 療 法 開 始 前 の 時 点 で HBV-DNA 定 量 が 検 出 感 度 以 上 の 場 合 HBs 抗 原 陽 性 例 と 同 様 にエ ンテカビルを 投 与 する ⅰ) 検 査 :HBV-DNA 定 量 化 学 療 法 開 始 から 化 学 療 法 終 了 後 のエンテ カビル 投 与 終 了 後 12 ヶ 月 までは 4 週 毎 に HBV-DNA 定 量 を 行 う ただし エンテカ ビル 投 与 中 で かつ HBV-DNA 定 量 で 検 出 感 度 未 満 の 場 合 は 外 来 通 院 の 期 間 を 考 慮 し 検 査 間 隔 を 延 長 しても 良 い HBe 抗 原 および HBe 抗 体 の 検 査 も 適 宜 行 うことを 推 奨 する ⅱ) 使 用 薬 剤 : エンテカビル 水 和 物 錠 (ブリスト ル マイヤーズ:バラクルード 錠 0.5mg) 下 記 の 用 法 用 量 に 従 い 化 学 療 法 開 始 1 週 間 以 上 前 からエンテカビルの 投 与 を 開 始 し 化 学 療 法 終 了 後 少 なくとも 12 か 月 間 継 続 する 化 学 療 法 終 了 12 ヶ 月 後 以 降 エンテカビルの 投 与 を 終 了 する 場 合 は HBV-DNA 定 量 で 検 出 感 度 未 満 であること を 確 認 の 上 で 肝 臓 専 門 医 と 相 談 し 終 了 時 期 を 決 めること エンテカビル 投 与 終 了 後 にも 再 活 性 化 があり 得 ることを 念 頭 におき 慎 重 に HBV-DNA 定 量 により 経 過 観 察 を 行 うこと 用 法 : 空 腹 時 ( 食 後 2 時 間 以 降 かつ 次 の 食 事 の 2 時 間 以 上 前 )に 経 口 投 与 する 用 量 : クレアチニンクリアランス(mL/ min) 用 量 50 以 上 0.5mgを1 日 に1 回 30 以 上 50 未 満 0.5mgを2 日 に1 回 10 以 上 30 未 満 0.5mgを3 日 に1 回 10 未 満 0.5mg を 7 日 に 1 回 副 作 用 ( 全 グレードの 発 現 割 合 ):ヌクレオ シド 類 縁 体 未 治 療 患 者 下 痢 (6.0%) 悪 心 (4.5%) 便 秘 (3.7%) 上 腹 部 痛 (3.0%) 倦 怠 感 (1.5%) 鼻 咽 頭 炎 (3.0%) 筋 硬 直 (2.2%) 頭 痛 (14.2%) 浮 動 性 め ま い(3.0%) 発 疹 ( 頻 度 不 明 ) 脱 毛 ( 頻 度 不 明 ) 臨 床 検 AST(GOT) 上 昇 (3.7%) ALT (GPT) 上 昇 (3.7%) 血 中 ビリルビン 増 加 (6.0%) 血 中 アミラーゼ 増 加 (10.4%) リパー ゼ 増 加 (10.4%) 血 中 ブドウ 糖 増 加 (6.0%) 血 中 乳 酸 増 加 (23.1%) BUN 上 昇 (6.7%) 尿 潜 血 陽 性 (4.5%) 尿 中 白 血 球 陽 性 (3.0%) 白 血 球 数 減 少 (8.2%) 好 酸 球 数 増 加 (0.7%) 重 大 な 副 作 用 ( 頻 度 は 不 明 ) 投 与 終 了 後 の 肝 炎 の 悪 化 アナフィラキシー 様 症 状 乳 酸 アシドーシス 脂 肪 沈 着 による 重 度 の 肝 腫 大 ( 脂 肪 肝 ) 3 化 学 療 法 前 の 時 点 で HBV-DNA 定 量 で 検 出 感 度 未 満 の 場 合 HBV-DNA 定 量 または 肝 機 能 (AST ALT)のいずれかによるモニタリングを 行 う 16

18 ⅰ) 検 査 :HBV-DNA 定 量 または 肝 機 能 (AST ALT) 厚 生 労 働 省 研 究 班 ガイドラインでは 化 学 療 法 中 および 化 学 療 法 後 12ヶ 月 間 は4 週 間 ごとのHBV-DNA 定 量 によるモニタリン グを 推 奨 している しかし 同 ガイドラインは リツキシマブ 併 用 化 学 療 法 など HBV 再 活 性 化 ハイリスク 例 のデ ータをもとに 作 成 されてお り 固 形 腫 瘍 を 対 象 としたエビデンスは 限 ら れているため 再 活 性 化 リスクが 低 いことが 予 想 される 化 学 療 法 例 においては 費 用 対 効 果 の 面 で 検 討 の 余 地 がある 定 期 的 な HBV-DNA 定 量 モニタリング 以 外 の 方 法 として 慎 重 に 肝 機 能 (AST ALT) をモニタリングし 異 常 が 見 られた 場 合 は 適 宜 HBV-DNA 定 量 を 行 う 対 策 法 が 選 択 肢 と して 挙 げられる ただし HBV 再 活 性 化 に よる 肝 障 害 肝 炎 が 起 こってから 抗 ウイルス 薬 を 投 与 しても 救 命 できなかった( 劇 症 肝 炎 による 死 亡 )との 報 告 もあるため 慎 重 なモニ タリングが 必 要 である 以 上 の 背 景 および 用 いる 化 学 療 法 によ る HBV 再 活 性 化 リスクを 勘 案 し 本 試 験 で は HBV-DNA 定 量 あるいは 肝 機 能 (AST ALT)のいずれかによるモニタリングを 強 く 推 奨 する HBV-DNA 定 量 で 検 出 感 度 以 上 となった 場 合 上 記 2の 用 法 用 量 に 準 じて 直 ちにエン テカビルの 投 与 を 開 始 する 許 容 されない 併 用 療 法 1)プロトコール 治 療 レジメンに 含 まれる 以 外 の 化 学 療 法 放 射 線 治 療 免 疫 療 法 手 術 療 法 2) 放 射 線 照 射 日 のG-CSFの 投 与 7.5. 後 治 療 プロトコール 治 療 完 了 後 にCRと 判 定 された 場 合 は 原 発 巣 骨 盤 内 鼠 径 リンパ 節 転 移 の 再 発 ま たは 増 大 あるいは 遠 隔 転 移 の 出 現 が 明 らかになる までは 後 治 療 は 一 切 行 わない また 何 らかの 理 由 でプロトコール 治 療 中 止 となった 場 合 後 治 療 は 自 由 とし 以 下 の 後 治 療 を 推 奨 する 最 良 総 合 効 果 でnon-CRと 判 定 され 根 治 切 除 が 可 能 であると 判 断 された 場 合 は 可 能 な 限 り 救 済 手 術 を 行 うことを 推 奨 する 救 済 治 療 は 鼠 径 リン パ 節 のみのときは 鼠 径 リンパ 節 郭 清 を 推 奨 し 他 の 部 位 にも 病 変 が 有 る 場 合 は 腹 会 陰 式 直 腸 切 除 術 (APR)を 推 奨 する 根 治 切 除 不 能 と 判 断 された 場 合 は 全 身 化 学 療 法 を 推 奨 する 8. 予 期 される 有 害 事 象 8.1. 本 試 験 の 治 療 レジメンにおいて 予 期 さ れる 有 害 事 象 1)5-FU: 脱 水 出 血 性 腸 炎 虚 血 性 腸 炎 壊 死 性 腸 炎 など 重 篤 な 腸 炎 汎 血 球 減 少 白 血 球 減 少 貧 血 血 小 板 減 少 アナフラキシー 様 症 状 白 質 脳 症 うっ 血 性 心 不 全 心 筋 梗 塞 安 静 狭 心 症 急 性 腎 不 全 間 質 性 肺 炎 肝 機 能 障 害 黄 疸 肝 不 全 消 化 管 潰 瘍 重 症 な 口 内 炎 急 性 膵 炎 意 識 障 害 を 伴 う 高 アンモニア 血 症 手 足 症 候 群 嗅 覚 障 害 嗅 覚 脱 失 劇 症 肝 炎 等 の 重 篤 な 肝 障 害 肝 硬 変 心 室 性 頻 拍 ネフローゼ 症 候 群 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群 (Stevens-Johnson 症 候 群 ) 中 毒 性 表 皮 壊 死 症 (Lyell 症 候 群 ) 溶 血 性 貧 血 2)MMC: 溶 血 性 尿 毒 素 症 候 群 微 小 血 管 性 溶 血 性 貧 血 急 性 腎 不 全 等 の 重 篤 な 腎 障 害 汎 血 球 減 少 白 血 球 減 少 血 小 板 減 少 出 血 貧 血 間 質 性 肺 炎 肺 線 維 症 ショック アナフィラキシー 様 症 状 肝 胆 道 障 害 ( 胆 嚢 炎 胆 管 壊 死 肝 実 質 障 害 ) 蛋 白 尿 血 尿 高 血 圧 嘔 吐 口 内 炎 下 痢 便 秘 発 疹 膀 胱 炎 膀 胱 の 萎 縮 発 熱 3) 放 射 線 治 療 急 性 有 害 事 象 倦 怠 感 悪 心 嘔 吐 下 痢 便 秘 排 便 時 疼 痛 潰 瘍 出 血 狭 窄 穿 孔 瘻 孔 形 成 皮 膚 炎 膀 胱 炎 遅 発 性 有 害 事 象 直 腸 炎 排 便 時 疼 痛 潰 瘍 出 血 狭 窄 穿 孔 瘻 孔 形 成 皮 膚 炎 膀 胱 炎 リンパ 浮 腫 ( 下 肢 ) 不 全 骨 折 骨 折 ( 骨 盤 骨 大 腿 骨 ) 17

19 8.2.RTOG-9811 の MMC-5-FU-RT 群 の 有 害 事 象 米 国 における 臨 床 試 験 (19)(5-FU は 1000mg/m 2 )における 有 害 事 象 を 表 に 示 す 表 RTOG-9811 の MMC-5-FU-RT 群 の 有 害 事 象 のまとめ Mitomycin-Based Treatment(n=324) Toxicity category Allergy/immunology Auditory/hearing Blood/bone marrow Arrhythmias Cardiovascular(general) Coagulation Constitutional symptoms Dermatology/skin Endocrine Gastrointestinal Nausea Stomatitis Vomiting Diarrhea Hemorrhage Hepatic Infection/febrile neutropenia Lymphatics Metabolic/laboratory Musculoskeletal Neurology Ocular/visual Pain Pulmonary Renal/genitouninary Secondary malignancy Sexual reproductive function Syndromes Worst grade Hematologic 33(10) 73(23) 114(35) 85(26) Nonhematologic 8(2) 68(21) 199(61) 41(13) Overall 4(1) 32(10) 172(34) 110(34) 18

20 8.3. 有 害 事 象 の 評 価 有 害 事 象 の 評 価 はCTCAE ver.4.0に 基 づいて 判 定 する 有 害 事 象 のgradingに 際 しては それぞれGrade 0-4の 定 義 内 容 に 最 も 近 いものにGradingする 9. 評 価 項 目 臨 床 検 査 評 価 スケ ジュール 9.1. 登 録 前 に 行 う 評 価 項 目 1) 登 録 前 28 日 以 内 に 評 価 する 項 目 ( 病 期 診 断 に 必 要 な 画 像 検 査 ) 1 腫 瘍 マーカー:SCC 2 下 部 消 化 管 内 視 鏡 検 査 * * 肛 門 から 直 腸 の 観 察 が 出 来 れば 可 とする 3 安 静 時 12 誘 導 心 電 図 4 腹 部 骨 盤 造 影 CT*(スライス 幅 5 mm 以 下 ) * 造 影 剤 アレルギーがある 場 合 単 純 CTも 許 容 する 5 骨 盤 MRI*(スライス 幅 5 mm 以 下 ) * 造 影 か 単 純 かは 問 わない 6 胸 部 単 純 X 線 写 真 または 胸 部 CT* * 造 影 か 単 純 かは 問 わない 7 FDG-PET( 病 期 診 断 に 必 要 な 場 合 42 日 前 までの 検 査 を 許 容 する) 8 感 染 症 :HBs-Ag 抗 HIV 抗 体 4 骨 盤 CT 5 骨 盤 MRIはどちらも 必 須 とする 注 )T 因 子 ( 腫 瘍 径 )の 評 価 は 2) 内 視 鏡 所 見 4)CT 5)MRIの 総 合 判 断 とする 2) 登 録 前 14 日 以 内 に 評 価 する 項 目 1 全 身 状 態 :PS(ECOG) 体 重 身 長 血 圧 2 末 梢 血 算 : 白 血 球 数 好 中 球 数 ヘモグロビ ン 血 小 板 数 3 血 液 生 化 学 : 総 ビリルビン AST(GOT) ALT(GPT) クレアチニン CRP 4 Cockcroft-Gault 式 によるクレアチニンクリアラ ンス( 計 算 式 で60 ml/min/body 未 満 であっ た 場 合 は24 時 間 クレアチニンクリアランス) 5 直 腸 診 9.2.プロトコール 治 療 中 に 行 う 評 価 項 目 以 下 に 示 す 安 全 性 評 価 項 目 の 頻 度 は 最 低 限 のも のである 担 当 医 判 断 により これより 密 な 頻 度 で 検 査 を 行 うことを 禁 じるものではない ただし 有 効 性 評 価 項 目 に 関 しては 頻 度 を 密 にすることで 有 効 性 評 価 にバイアスが 生 じる 可 能 性 が 高 いことか ら 増 悪 が 疑 われる 場 合 を 除 いて 規 定 の 頻 度 で 評 価 を 行 うこと コース 開 始 前 評 価 項 目 1)コース 開 始 予 定 日 ( 投 与 前 )または 前 日 に 施 行 1 末 梢 血 算 : 白 血 球 数 好 中 球 数 ヘモグロビ ン 血 小 板 数 2 血 液 生 化 学 : 総 ビリルビン AST(GOT) ALT(GPT) クレアチニン CRP 3 腫 瘍 マーカー:SCC 2)コース 開 始 予 定 日 ( 投 与 前 )に 施 行 1 自 他 覚 症 状 (CTCAEv4.0 日 本 語 訳 short nameで 記 載 ) 一 般 全 身 障 害 および 投 与 部 位 の 状 態 : 発 熱 疲 労 障 害 中 毒 および 処 置 合 併 症 : 放 射 線 性 皮 膚 炎 胃 腸 障 害 : 肛 門 出 血 食 欲 不 振 便 秘 下 痢 腸 炎 悪 心 嘔 吐 肛 門 粘 膜 炎 肛 門 痛 口 腔 粘 膜 炎 血 液 およびリンパ 系 障 害 : 発 熱 性 好 中 球 減 少 症 腎 および 尿 路 傷 害 : 非 感 染 性 膀 胱 炎 頻 尿 尿 閉 急 性 腎 不 全 プロトコール 治 療 中 の 安 全 性 評 価 項 目 プロトコール 治 療 開 始 日 からプロトコール 治 療 中 止 日 または 放 射 線 最 終 治 療 日 まで 1)~3)の 検 査 また は 評 価 を 1 週 間 に1 回 以 上 行 う 検 査 項 目 1) 末 梢 血 算 : 白 血 球 数 好 中 球 数 ヘモグロビン 血 小 板 数 2) 血 液 生 化 学 : 総 ビリルビン AST(GOT) ALT (GPT) クレアチニン CRP 3) 自 他 覚 症 状 (CTCAEv4.0 日 本 語 訳 short nameで 記 載 ) 一 般 全 身 障 害 および 投 与 部 位 の 状 態 : 発 熱 疲 労 障 害 中 毒 および 処 置 合 併 症 : 放 射 線 性 皮 膚 炎 胃 腸 障 害 : 肛 門 出 血 食 欲 不 振 便 秘 下 痢 腸 炎 悪 心 嘔 吐 肛 門 粘 膜 炎 肛 門 痛 口 腔 粘 膜 炎 血 液 およびリンパ 系 障 害 : 発 熱 性 好 中 球 減 少 症 腎 および 尿 路 : 非 感 染 性 膀 胱 炎 頻 尿 尿 閉 急 性 腎 不 全 必 要 に 応 じて 実 施 する 安 全 性 評 価 項 目 1) 呼 吸 困 難 が 見 られた 場 合 19

21 動 脈 血 液 ガス:PaO2 胸 部 X-P 2) 不 整 脈 が 見 られた 場 合 安 静 時 12 誘 導 心 電 図 有 効 性 評 価 項 目 プロトコール 治 療 期 間 中 の 有 効 性 評 価 は 行 わない 9.3.プロトコール 治 療 中 止 / 完 了 後 の 検 査 と 評 価 項 目 プロトコール 治 療 中 止 / 完 了 後 の 安 全 性 評 価 1)プロトコール 治 療 中 止 / 完 了 後 30 日 以 内 の 安 全 性 評 価 プロトコール 治 療 中 止 / 完 了 後 30 日 以 内 に1~ 3の 検 査 または 評 価 を 少 なくとも1 回 行 う プロト コール 治 療 中 止 / 完 了 後 30 日 以 内 は 有 害 事 象 (プ ロトコール 治 療 との 因 果 関 係 を 問 わない)を 全 て 報 告 すること 検 査 項 目 1 末 梢 血 算 : 白 血 球 数 好 中 球 数 ヘモグロビン 血 小 板 数 2 血 液 生 化 学 : 総 ビリルビン AST(GOT) ALT (GPT) クレアチニン CRP 3 自 他 覚 症 状 (CTCAEv4.0 日 本 語 訳 short nameで 記 載 ) 一 般 全 身 障 害 および 投 与 部 位 の 状 態 : 発 熱 疲 労 障 害 中 毒 および 処 置 合 併 症 : 放 射 線 性 皮 炎 胃 腸 障 害 : 肛 門 出 血 食 欲 不 振 便 秘 下 痢 腸 炎 悪 心 嘔 吐 肛 門 粘 膜 炎 肛 門 痛 口 腔 粘 膜 炎 血 液 およびリンパ 系 障 害 : 発 熱 性 好 中 球 減 症 腎 および 尿 路 : 非 感 染 性 膀 胱 炎 頻 尿 尿 閉 急 性 腎 不 全 2)プロトコール 治 療 中 止 / 完 了 後 31 日 以 降 の 安 全 性 評 価 プロトコール 治 療 中 止 / 完 了 31 日 以 降 から 登 録 2 年 後 まで 1~3の 検 査 または 評 価 を4か 月 毎 に 行 う 1は 報 告 不 要 とする 2はGrade 3 以 上 の 有 害 反 応 (プロトコール 治 療 と 因 果 関 係 あり)を 認 めた 場 合 追 跡 調 査 用 紙 を 用 いて 報 告 すること 3は 全 ての 項 目 について 有 害 反 応 (プロトコール 治 療 と 因 果 関 係 あり)のGradingを 行 い 追 跡 調 査 用 紙 を 用 いて 報 告 すること 検 査 項 目 1 末 梢 血 算 : 白 血 球 数 好 中 球 数 ヘモグロビン 血 小 板 2 血 液 生 化 学 : 総 ビリルビン AST(GOT) ALT (GPT) クレアチニン 3 自 他 覚 症 状 (CTCAEv4.0 日 本 語 訳 short nameで 記 載 ) 一 般 全 身 障 害 および 投 与 部 位 の 状 態 : 発 熱 疲 労 障 害 中 毒 および 処 置 合 併 症 : 放 射 線 性 皮 膚 炎 胃 腸 障 害 : 肛 門 出 血 食 欲 不 振 便 秘 下 痢 腸 炎 悪 心 嘔 吐 肛 門 粘 膜 炎 肛 門 痛 腎 および 尿 路 : 非 感 染 性 膀 胱 炎 頻 尿 尿 閉 急 性 腎 不 全 プロトコール 治 療 中 止 / 完 了 後 の 有 効 性 評 価 項 目 1) 放 射 線 治 療 終 了 日 より8 週 後 ( 許 容 範 囲 ±2 週 間 ) 放 射 線 治 療 終 了 日 より8 週 後 に 診 察 を 行 い 加 えて 検 査 項 目 12を 行 う 明 らかな 増 悪 がある 場 合 には3-6を 適 宜 行 い 増 悪 の 場 合 は7.5.を 参 考 に 後 治 療 を 検 討 する 放 射 線 治 療 の 最 終 日 より12 週 後 ( 許 容 範 囲 ±2 週 間 ) 8 週 後 の 診 察 の4 週 間 後 に1~5の 検 査 を 行 い 効 果 判 定 に 従 って 腫 瘍 縮 小 効 果 を 評 価 す る 6の 骨 盤 MRIは 必 要 に 応 じて 実 施 する ベー スライン 評 価 と 同 じ 検 査 方 法 にて 評 価 する non- CRと 判 断 された 場 合 明 らかな 再 燃 病 変 が 認 め られなければより 短 い 間 隔 で 診 察 および1-5の 検 査 を 行 うことを 妨 げない 検 査 項 目 1 直 腸 診 2 腫 瘍 マーカー:SCC 3 腹 部 骨 盤 造 影 CT*(スライス 幅 5 mm 以 下 ) * 造 影 剤 アレルギーがある 場 合 単 純 CTも 許 容 する 4 胸 部 単 純 X 線 写 真 または 胸 部 CT* * 造 影 か 単 純 かは 問 わない 5 下 部 消 化 管 内 視 鏡 ( 肛 門 から 直 腸 のみの 観 察 で 可 12 週 の 検 査 では 内 視 鏡 所 見 で 明 らかに 増 悪 と 判 断 される 場 合 を 除 き 生 検 を 必 須 とする ) 6 骨 盤 MRI*(スライス 幅 5 mm 以 下 ) * 造 影 か 単 純 かは 問 わない 2) 放 射 線 照 射 の 最 終 日 より12 週 以 降 再 発 や 増 悪 が 確 認 されない 限 り 下 記 の 頻 度 に 20

22 て1-5 検 査 を 行 い 再 発 や 増 悪 の 有 無 を 確 認 する 6の 骨 盤 MRIは 必 要 に 応 じて 実 施 する 検 査 時 期 放 射 線 治 療 の 最 終 日 より12 週 以 降 から 登 録 2 年 後 まで:4か 月 毎 登 録 3 年 以 降 :6か 月 毎 検 査 項 目 1 直 腸 診 2 腫 瘍 マーカー:SCC 3 腹 部 骨 盤 造 影 CT*(スライス 幅 5 mm 以 下 ) * 造 影 剤 アレルギーがある 場 合 単 純 CTも 許 容 する 4 胸 部 単 純 X 線 写 真 または 胸 部 CT* * 造 影 か 単 純 かは 問 わない 5 下 部 消 化 管 内 視 鏡 ( 肛 門 から 直 腸 のみの 観 察 で 可 内 視 鏡 所 見 で 再 発 または 増 悪 を 疑 う 場 合 は 生 検 を 必 須 とする 肉 眼 所 見 で 再 発 または 増 悪 が 明 らかな 場 合 や 肉 眼 所 見 でCRが 継 続 して いると 判 断 される 場 合 生 検 は 必 須 としない ) 6 骨 盤 MRI*(スライス 幅 5 mm 以 下 ) * 造 影 か 単 純 かは 問 わない 21

23 9.4. 評 価 項 目 臨 床 検 査 評 価 スケジュール 以 下 にスタディカレンダーを 示 す 治 療 前 1コース 2コース 終 了 後 週 28 日 以 内 day 1 4 日 以 内 開 始 前 または6か 月 毎 治 療 放 射 線 治 療 5-FU MMC 一 般 診 察 理 学 所 見 PS 体 重 身 長 血 圧 臨 床 検 査 一 般 腫 瘍 マーカー HBs-Ag 抗 HIV 抗 体 クレアチニンクリアランス 心 電 図 画 像 診 断 効 果 判 定 胸 部 単 純 またはCT 腹 部 ~ 骨 盤 部 CT 骨 盤 MRI 下 部 内 視 鏡 PET-CT 直 腸 診 毒 性 評 価 自 覚 症 状 聴 取 他 覚 症 状 聴 取 CRF 提 出 登 録 適 格 性 確 認 票 ( 開 始 前 ) 治 療 開 始 報 告 用 紙 治 療 終 了 報 告 用 紙 治 療 経 過 記 録 用 紙 追 跡 調 査 用 紙 (2 週 間 以 内 に) ( 治 療 終 了 / 中 止 後 の 効 果 判 定 後 2 週 間 以 内 に) ( 決 められた 時 期 に) 放 射 線 治 療 品 質 管 理 資 料 (1 週 間 以 内 に) プロトコール 治 療 終 了 後 または 中 止 後 30 日 以 内 に )の 評 価 を 行 う 放 射 線 最 終 照 射 日 より 8 週 目 12 週 目 に 診 察 を 行 い 以 降 ~ 登 録 2 年 後 までは 4 か 月 毎 に 評 価 それ 以 降 は 6 か 月 ごとに 評 価 : 実 施 : 必 要 に 応 じて 実 施 22

24 10.データ 収 集 記 録 用 紙 (Case Report Form) 記 録 用 紙 の 種 類 と 提 出 期 限 本 試 験 で 用 いる 記 録 用 紙 (Case Report Form: CRF)と 提 出 期 限 は 以 下 の 通 りである 1) 症 例 登 録 票 ( 適 格 性 確 認 票 ): データセンター にFaxする 2) 治 療 開 始 報 告 用 紙 : 登 録 後 2 週 間 以 内 に 提 出 する 3) 治 療 終 了 報 告 用 紙 : 治 療 終 了 後 または 中 止 後 2 週 間 以 内 に 提 出 する 4) 治 療 経 過 記 録 用 紙 : 治 療 終 了 後 または 中 止 後 の 効 果 判 定 終 了 後 2 週 間 以 内 に 提 出 する 5) 追 跡 調 査 用 紙 : 追 跡 調 査 用 紙 に 記 載 された 期 限 内 に 提 出 する 症 例 登 録 票 ( 適 格 性 確 認 票 ) は 試 験 開 始 前 に 予 めプロトコールとともにデータセンターから 各 施 設 に 配 布 される 記 録 用 紙 の 送 付 方 法 (1) 治 療 開 始 報 告 用 紙 治 療 終 了 報 告 用 紙 治 療 経 過 記 録 用 紙 及 び 追 跡 調 査 用 紙 は 登 録 後 データセンターより 配 布 される (2) 症 例 登 録 票 ( 適 格 性 確 認 票 )を 除 き すべての CRFは 郵 送 にてデータセンターに 送 付 する 登 録 時 の 登 録 票 ( 適 格 性 確 認 票 )および 登 録 確 認 通 知 のみ 迅 速 性 が 要 求 されるため 例 外 的 に Fax 送 信 とする (3) 患 者 個 人 情 報 漏 えいの 危 険 を 避 けるために CRF 送 付 依 頼 等 の 研 究 事 務 局 への 連 絡 の 際 に は 患 者 登 録 番 号 を 用 い 施 設 のカルテ 番 号 は 用 いないこと 放 射 線 治 療 品 質 保 証 関 連 資 料 送 付 資 料 の 種 類 と 提 出 期 限 送 付 資 料 : 以 下 の 内 容 をいずれもデジタルデー タとして1 枚 のCDで 提 出 する 各 種 画 像 はフィルム 高 画 質 のプリントアウト デジタルデータ(JPEGま たはDICOM 形 式 )のいずれも 可 1) 登 録 前 直 近 の 診 断 用 骨 盤 部 CTおよびMRIのコ ピー 2) 下 部 消 化 管 内 視 鏡 レポートのコピー 3)FDG-PET 検 査 の 画 像 ( 行 った 場 合 ) 4) 放 射 線 治 療 記 録 [ 照 射 録 ]( 日 々の 治 療 記 録 照 射 方 向 エネルギー 照 射 野 サイズ モニター ユニット 各 照 射 野 の 標 的 基 準 点 に 対 する 処 方 線 量 治 療 深 度 ウェッジ 係 数 などが 記 載 され ているもののコピー 5) 治 療 計 画 に 関 する 資 料 3 次 元 治 療 計 画 装 置 から 出 力 した 照 射 門 毎 の 計 画 内 容 がわかる 資 料 ( 照 射 方 向 エネル ギー 照 射 野 サイズ 各 照 射 野 の 標 的 基 準 点 に 対 する 処 方 線 量 治 療 深 度 ウェッジ 使 用 の 有 無 モニターユニット 不 均 質 補 正 の 有 無 使 用 した 線 量 計 算 アルゴリズムなど)の コピー( 治 療 開 始 時 および 照 射 野 変 更 時 ) 治 療 計 画 装 置 より 出 力 されたプランファイル (CT 輪 郭 線 量 分 布 ):DICOM-RT 形 式 標 的 (PTV)および 各 リスク 臓 器 のDVH: JPG 形 式 の 治 療 計 画 において 治 療 計 画 装 置 で 表 示 したDVH のスクリーンショットを 提 出 する 提 出 期 限 放 射 線 治 療 終 了 から7 日 以 内 送 付 資 料 の 送 付 方 法 施 設 はプロトコール 治 療 終 了 後 7 日 以 内 に 研 究 事 務 局 に 上 記 資 料 を 送 付 する 資 料 の 提 出 に 関 する 費 用 は 施 設 責 任 者 負 担 とする 提 出 資 料 中 の 個 人 識 別 情 報 のうち 患 者 氏 名 がマスキングされているこ とを 施 設 責 任 者 もしくは 施 設 コーディネータが 送 付 前 に 確 認 する 資 料 の 送 付 先 東 京 都 文 京 区 本 駒 込 がん 感 染 症 センター 都 立 駒 込 病 院 放 射 線 科 唐 澤 克 之 11. 有 害 事 象 の 報 告 有 害 事 象 有 害 反 応 の 定 義 有 害 事 象 (AE:Adverse Event) 治 療 経 過 の 際 に 生 じた 全 ての 好 ましくない また は 意 図 しない 疾 病 またはその 徴 候 ( 臨 床 検 査 値 の 異 常 を 含 む)のことを 指 し 治 療 との 因 果 関 係 の 有 無 は 問 わない 薬 物 有 害 反 応 (ADR:Adverse Drug Reaction) 有 害 事 象 のうち 薬 剤 との 因 果 関 係 が 否 定 でき ないもの 本 プロトコール 治 療 においては 支 持 療 法 での 併 用 薬 剤 のいずれか 一 つまたは 複 数 の 薬 剤 の 因 果 関 係 が 否 定 できない 有 害 事 象 を 指 す 有 害 反 応 (AR:Adverse Reaction) 有 害 事 象 のうち 薬 物 以 外 の 治 療 ( 放 射 線 治 療 等 )との 因 果 関 係 が 否 定 できないもの 23

25 11.2. 報 告 義 務 のある 有 害 事 象 急 送 報 告 義 務 のある 有 害 事 象 以 下 のいずれかに 該 当 する 有 害 事 象 は 急 送 報 告 の 対 象 となる (1)プロトコール 治 療 中 または 最 終 プロトコール 治 療 日 から30 日 以 内 のすべての 死 亡 プロトコール 治 療 との 因 果 関 係 の 有 無 は 問 わな い また プロトコール 治 療 中 止 例 の 場 合 後 治 療 が 既 に 開 始 されていても 最 終 プロトコー ル 治 療 日 から30 日 以 内 であれば 急 送 報 告 の 対 象 となる( 30 日 とは 最 終 プロトコール 治 療 日 をday 0とし その 翌 日 から 数 えて30 日 を 指 す) (2) 予 期 されないGrade 4の 非 血 液 毒 性 (CTCAE v4.0 における 貧 血 骨 髄 細 胞 減 少 リンパ 球 数 減 少 好 中 球 数 減 少 白 血 球 数 減 少 血 小 板 数 減 少 CD4 リンパ 球 減 少 以 外 の 有 害 事 象 ) Grade 4の 非 血 液 毒 性 のうち 8 予 期 される 有 害 事 象 に 記 載 されていないものが 該 当 する 通 常 報 告 義 務 のある 有 害 事 象 以 下 のいずれかに 該 当 する 有 害 事 象 は 通 常 報 告 の 対 象 となる 1) 最 終 プロトコール 治 療 日 から31 日 以 降 でも プロ トコール 治 療 との 因 果 関 係 が 否 定 できない 死 亡 2) 予 期 されるGrade 4の 非 血 液 毒 性 (CTCAE v4.0 における 貧 血 骨 髄 細 胞 減 少 リンパ 球 数 減 少 好 中 球 数 減 少 白 血 球 数 減 少 血 小 板 数 減 少 CD4 リンパ 球 減 少 以 外 の 有 害 事 象 ) 8 予 期 される 有 害 事 象 に 記 載 されていないも ののGrade4 相 当 の 有 害 事 象 が 該 当 する 3) 予 期 されないGrade 3の 有 害 事 象 8 予 期 される 有 害 事 象 に 記 載 されていないも のと 薬 剤 添 付 文 書 のいずれにも 記 載 されていな いGrade 2-3 相 当 の 有 害 事 象 が 該 当 する 4)その 他 重 大 な 医 学 的 事 象 の1)-3) の1)-4)のいず れにも 該 当 しないが 研 究 グループやJROSGで 共 有 すべきと 思 われる 重 要 な 情 報 と 判 断 されるも の 施 設 責 任 者 の 報 告 義 務 と 報 告 手 順 急 送 報 告 急 送 報 告 の 対 象 となる 有 害 事 象 が 発 生 した 場 合 担 当 医 は 速 やかに 施 設 研 究 責 任 者 に 伝 える 施 設 研 究 責 任 者 に 連 絡 が 取 れない 場 合 は 施 設 コー ディネータまたは 担 当 医 は 施 設 研 究 責 任 者 の 責 務 を 代 行 しなければならない 一 次 報 告 ; 施 設 責 任 者 は 有 害 事 象 発 生 を 知 っ てから72 時 間 以 内 に JROSG AE/AR/ADR 急 送 一 次 報 告 書 に 所 定 事 項 を 記 入 し 研 究 事 務 局 へ Faxと 電 話 連 絡 を 行 う 二 次 報 告 ;さらに 施 設 研 究 責 任 者 は JROSG AE/AR/ADR 報 告 書 に 所 定 事 項 を 記 入 し より 詳 しい 情 報 を 記 述 した 症 例 報 告 (A4 自 由 書 式 )を 別 紙 として 作 成 し 両 者 を 有 害 事 象 発 生 を 知 って から15 日 以 内 に 研 究 事 務 局 へ 郵 送 またはFax 送 付 する 通 常 報 告 施 設 研 究 責 任 者 は JROSG AE/AR/ADR 報 告 書 に 所 定 事 項 を 記 入 し 有 害 事 象 発 生 を 知 って から15 日 以 内 に 研 究 事 務 局 へ 郵 送 またはFax 送 付 する 研 究 代 表 者 / 研 究 事 務 局 の 責 務 登 録 停 止 と 施 設 への 通 知 の 必 要 性 の 有 無 の 判 断 施 設 研 究 責 任 者 から 急 送 報 告 を 受 けた 場 合 研 究 代 表 者 研 究 事 務 局 は 報 告 内 容 の 緊 急 性 重 要 性 影 響 の 程 度 等 を 判 断 し 登 録 の 一 時 停 止 ( 全 参 加 施 設 へ 連 絡 )や 参 加 施 設 への 周 知 事 項 の 緊 急 連 絡 等 の 対 策 を 講 ずる また 通 常 報 告 を 受 けた 場 合 においても に 示 した 有 害 事 象 が 予 期 された 範 囲 を 超 えると 判 断 した 場 合 は 同 様 の 対 策 を 講 ずる 参 加 施 設 への 連 絡 においては 緊 急 度 に 応 じて 電 話 連 絡 も 可 であるが 追 って 可 及 的 速 や かに 文 書 (Fax 郵 送 電 子 メール)による 連 絡 も 行 う 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 への 報 告 施 設 研 究 責 任 者 から 急 送 報 告 を 受 けた 場 合 研 究 代 表 者 研 究 事 務 局 は グループ 代 表 者 に 相 談 した 上 で 有 害 事 象 の 発 生 を 知 りえてから 速 やか に 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 ( 委 員 会 事 務 局 )に 文 書 (Fax 郵 送 電 子 メール)で 報 告 し 同 時 に 当 該 有 害 事 象 に 対 する 研 究 代 表 者 の 見 解 と 有 害 事 象 に 対 する 対 応 の 妥 当 性 いついて 審 査 を 依 頼 し 試 験 の 中 止 も 含 めた 対 応 を 協 議 する (その 際 施 設 から 送 付 された JROSG AE/AR/ADR 急 送 一 次 報 告 書 に 研 究 代 表 者 としての 検 討 結 果 や 対 策 ( 試 験 の 続 行 / 中 止 の 判 断 を 含 む) 等 を 含 めること ま た で 急 送 報 告 義 務 のある 有 害 事 象 につい ては 個 々の 患 者 の 経 過 のみならず 出 現 頻 度 が 予 期 された 範 囲 内 か 否 かについての 考 察 を 含 めるこ と 出 現 頻 度 が 予 期 された 範 囲 を 超 えると 判 断 され る 場 合 は JROSG AE/AR/ADR 報 告 書 にもそ の 旨 を 記 載 す ること ) 24