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- まいか いいはた
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1 Ⅱ. 不 妊 症 治 療 の 現 状 と 課 題 男 性 不 妊 症 の 治 療 つじ 大 阪 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 器 官 制 御 外 科 学 ( 泌 尿 器 科 ) 准 教 授 辻 むら 村 あきら 晃 キーワード 非 内 分 泌 療 法 内 分 泌 療 法 精 索 静 脈 瘤 精 路 再 建 術 精 子 採 取 術 はじめに 男 性 不 妊 症 の 主 な 原 因 として 造 精 機 能 障 害 精 子 輸 送 路 の 通 過 障 害 精 子 機 能 障 害 性 機 能 障 害 の4つが 挙 げられるが 実 際 には 様 々な 因 子 が 複 雑 に 絡 んでいる 原 因 を 一 つに 特 定 できな い 症 例 や 精 液 所 見 が 悪 いにも 関 わらず その 原 因 が 特 定 されない いわゆる 特 発 性 の 症 例 も 多 い 原 因 が 明 確 にできない 以 上 治 療 も 難 渋 する ことが 多 い 一 方 で 最 近 の 生 殖 医 療 のめざまし い 発 達 特 に 顕 微 授 精 (intracytoplasmic sperm injection:icsi)の 臨 床 応 用 により 男 性 不 妊 症 の 治 療 は 激 変 した 現 在 では 精 液 所 見 が 少 々 悪 化 していても あるいは 治 療 により 精 液 所 見 の 改 善 が 期 待 できるとしても 精 子 さえ 存 在 すれ ば 時 として 婦 人 科 医 の 判 断 で ICSI が 施 行 され る 言 い 換 えれば 精 子 が 確 保 されれば 他 の 男 性 不 妊 因 子 に 対 する 治 療 はさほど 重 要 視 されない 傾 向 が 生 じてきた しかし ICSI に 対 する 長 期 的 な 安 全 性 遺 伝 性 疾 患 の 問 題 治 療 に 関 する 医 療 費 健 康 女 性 に 対 する 排 卵 誘 発 採 卵 の 問 題 や 精 神 的 倫 理 的 問 題 などすべてが 解 決 されたわけで はない また 夫 婦 にとって 自 然 妊 娠 が 理 想 であ ることも 間 違 いなく 不 妊 症 の 究 極 の 治 療 目 標 は 自 然 妊 娠 であるべきである その 意 味 から 男 性 不 妊 症 に 対 する 治 療 の 意 義 は 現 在 でも 失 われ ていない 本 稿 では 男 性 不 妊 症 に 対 する 治 療 を 内 科 的 な ものと 外 科 的 なものに 分 け 解 説 する 1. 内 科 的 治 療 内 科 的 治 療 を 行 う 場 合 は 男 性 不 妊 症 の 原 因 に 照 らし 合 わせた 薬 物 の 選 択 が 必 須 である 精 子 輸 送 路 の 通 過 障 害 については 外 科 的 治 療 が 効 果 的 で ある 一 方 基 本 的 に 有 効 な 薬 物 は 存 在 しない 精 子 機 能 障 害 においては 膿 精 液 症 が 著 明 な 場 合 は 抗 菌 薬 等 を 用 いる 性 機 能 障 害 のうち 勃 起 障 害 に ついては 合 併 症 の 問 題 がなければホスホジエス テラーゼ(Phosphodiesterase:PDE)-5 阻 害 剤 を 用 いる 射 精 障 害 については ある 種 の 抗 うつ 剤 で 改 善 する 場 合 もあるが 通 常 治 療 に 難 渋 する 男 性 不 妊 症 の 原 因 で 最 も 多 く かつ 臨 床 上 最 も 問 題 となるのは 基 礎 疾 患 を 有 さない( 特 発 性 ) 造 精 機 能 障 害 であり その 治 療 は 大 きく 内 分 泌 療 法 と 非 内 分 泌 療 法 に 分 けられる 一 般 にホ ルモン 検 査 で 異 常 を 認 めなければ 非 内 分 泌 療 法 から 開 始 される 非 内 分 泌 療 法 では ビタミン 剤 漢 方 薬 カリクレイン 製 剤 などが 頻 用 されて いる ビタミン 剤 としてはビタミンB12(メチコバー ル ) C(シナール ) E(ユベラ )などが 用 いられることが 多 い B12 は 精 細 胞 の DNA 合 成 精 巣 組 織 への 代 謝 賦 活 作 用 が 報 告 されており 乏 精 子 症 に 用 いられることが 多 い 逆 に C や E は 酸 化 的 ストレスに 弱 いとされる 精 子 に 対 して 運 動 率 の 改 善 が 期 待 できるとされている 漢 方 剤 は 補 中 益 気 湯 八 味 地 黄 丸 牛 車 腎 気 丸 などが 頻 用 さ れる 副 作 用 が 少 なく これまで 報 告 されている 有 効 率 も 比 較 的 高 い カリクレイン 製 剤 は Kininkallikrein 系 の 蛋 白 分 解 酵 素 として 作 用 する 作 18
2 用 機 序 として 精 巣 への 血 流 増 加 Sertoli 細 胞 機 能 亢 進 精 子 エネルギー 代 謝 改 善 などが 推 測 さ れている 表 1 に 一 般 的 な 治 療 法 とその 有 効 性 を まとめた 一 方 内 分 泌 療 法 は 正 常 な 視 床 下 部 - 下 垂 体 - 精 巣 系 を 有 した 症 例 において さらなる 内 分 泌 学 的 刺 激 を 受 けることで 精 巣 内 テストステロンを 上 昇 させ 造 精 機 能 を 増 強 させようというものであ る したがって 内 分 泌 療 法 は 低 (および 正 ) ゴナドトロピン 性 男 性 不 妊 症 に 限 定 される 内 分 泌 療 法 にはゴナドトロピン 療 法 抗 エストロゲン 療 法 男 性 ホルモン 療 法 性 腺 刺 激 ホルモン 放 出 ホルモン 療 法 などがあげられるが このうちゴナ ドトロピン 療 法 が 最 も 標 準 的 な 治 療 法 である 具 体 的 には 卵 胞 刺 激 ホルモン(follicle stimulating hormone:fsh) 製 剤 とヒト 絨 毛 性 ゴナドトロピ ン(human chorionic gonadotropin:hcg) 製 剤 の 組 み 合 わせ もしくは 単 独 療 法 が 主 体 で FSH 製 剤 単 位 hcg 1,000 3,000 単 位 を 1 2 週 毎 に 筋 注 する 方 法 が 一 般 的 である これ までに ゴナドトロピン 投 与 によりセルトリ 細 胞 の 機 能 が 改 善 したとする 報 告 1) や 精 巣 内 の 血 流 が 改 善 したとする 報 告 2) がある 最 近 高 ゴ ナドトロピン 性 男 性 不 妊 症 に 対 しても ゴナド トロピン 放 出 ホルモン(gonadotropin releasing hormone:gnrh)アゴニストを 用 いた 内 分 泌 療 法 の 報 告 があったので 紹 介 しておく 3) GnRH アゴニストを 4 か 月 間 投 与 し 一 旦 内 因 性 のゴナ ドトロピンを 低 下 させた 後 r-fsh 製 剤 と hcg 製 剤 を 3 か 月 併 用 したところ 対 照 群 と 比 較 し 表 1. 非 内 分 泌 療 法 と 有 効 性 薬 剤 名 1 日 投 与 量 有 効 率 (%) ビタミン B μg ビタミン E mg 八 味 地 黄 丸 7.5g 補 中 益 気 湯 7.5g 牛 車 腎 気 丸 5.0g 人 参 養 栄 湯 5.0g カリクレイン 単 位 て 有 意 に 精 子 数 が 増 加 したとする 報 告 である そ の 他 に 内 分 泌 療 法 と 非 内 分 泌 療 法 の 併 用 とし て クロミフェン(25 mg / 日 )とビタミン E(400 mg / 日 ) 投 与 の 有 効 性 も 報 告 されている 4) また サプリメントでは プラセボとの 比 較 試 験 でコエ 5) ンザイム Q10 の 内 服 が 精 子 数 を 増 加 させた 報 告 や プラセボとのクロスオーバー 試 験 で L-カルニ チンの 内 服 が 総 運 動 精 子 数 を 増 加 させた 報 告 があ る 6) 今 後 の 報 告 を 待 ちたい ただし これらの 内 科 的 治 療 は いずれも 少 数 例 での 精 液 所 見 の 改 善 等 は 報 告 されているもの の 妊 娠 率 の 向 上 をエンドポイントとした 大 規 模 臨 床 研 究 で 有 効 性 が 証 明 されているものはない 患 者 には 内 科 的 治 療 による 効 果 が 経 験 的 に 報 告 されていることやその 副 作 用 に 加 えて すぐに ART を 試 みた 場 合 のメリット 等 も 十 分 説 明 し 了 解 を 得 る 必 要 性 がある 2. 外 科 的 治 療 男 性 不 妊 症 に 対 して 外 科 的 治 療 が 積 極 的 に 行 わ れているのは 1 精 索 静 脈 瘤 に 対 する 治 療 2 無 精 子 症 に 対 する 精 路 再 建 術 および3 精 子 採 取 術 の 3 つである 精 索 静 脈 瘤 は 静 脈 血 が 腎 静 脈 から 内 精 索 静 脈 さらに 蔓 状 静 脈 叢 へ 逆 流 するために 蔓 状 静 脈 叢 の 怒 張 うっ 血 を 来 した 状 態 である 左 内 精 索 静 脈 は 右 より 10 cm 程 度 長 く 立 位 での 静 脈 圧 が 上 昇 しやすいことや 右 内 精 索 静 脈 は 下 大 静 脈 に 直 接 鋭 角 的 に 流 入 するのに 対 し 左 側 は 一 旦 腎 静 脈 へ 流 入 するなどの 解 剖 学 的 左 右 差 から 80 90% が 左 側 に 認 められる 蔓 状 静 脈 叢 のうっ 血 状 態 が 陰 嚢 内 温 度 を 上 昇 させることで 造 精 機 能 障 害 を 引 き 起 こすと 推 測 される 一 方 健 康 成 人 男 性 の 15% 程 度 に 精 索 静 脈 瘤 を 認 めることから 十 分 なインフォームド コンセントを 経 た 手 術 適 応 の 決 定 が 望 まれる 治 療 は 逆 流 を 生 じている 内 精 静 脈 を 結 紮 切 断 もしくは 閉 塞 する 結 紮 切 断 す る 部 位 が 鼡 径 管 の 頭 側 か 尾 側 かにより 高 位 結 紮 術 と 低 位 結 紮 術 に 分 かれる 古 くは 腰 椎 麻 酔 下 に 鼡 径 管 より 頭 側 で 内 精 動 静 脈 を 一 緒 に 結 紮 する 19
3 Palomo 法 が 広 く 行 われていた この 部 位 で 動 脈 を 結 紮 しても 通 常 精 巣 は 萎 縮 しないが 同 時 にリ ンパ 管 も 結 紮 されることになり 術 後 の 精 巣 水 瘤 が 問 題 視 された 最 近 では 鼡 径 管 内 または 外 鼡 径 輪 直 下 のレベルで 処 理 する 低 位 結 紮 術 が 行 われ ることが 多 く この 部 位 では 静 脈 とは 異 なる 特 有 の 張 り 蛇 行 と 拍 動 を 有 する 動 脈 を 同 定 温 存 す ることが 可 能 である 経 皮 的 塞 栓 術 も 施 行 される が 静 脈 塞 栓 が 特 殊 な 技 術 である 上 に 手 技 的 に 塞 栓 できない 症 例 が 存 在 することや 費 用 の 面 で あまり 普 及 していない( 表 2) 精 索 静 脈 瘤 に 対 する 外 科 的 治 療 後 精 液 所 見 の 改 善 率 が 57% 妊 娠 率 が 36% であったとの 報 告 がある 7) 最 近 手 術 術 式 別 の 妊 娠 率 や 合 併 症 に 関 するメタ アナ リシスが 報 告 されている( 表 3) 8) 自 然 妊 娠 率 は 顕 微 鏡 下 低 位 結 紮 術 で 41.97% と 最 も 高 く 同 時 に 再 発 率 術 後 の 精 巣 水 瘤 発 症 率 も 顕 微 鏡 下 低 位 結 紮 術 が 最 も 低 値 であった 現 状 では 顕 微 鏡 下 低 位 結 紮 術 が 推 奨 される 術 式 と 考 えられる 精 路 再 建 術 は 閉 塞 性 無 精 子 症 (obstructive azoospermia:oa)に 対 して 施 行 されるもので 精 管 精 管 吻 合 術 と 精 管 精 巣 上 体 吻 合 術 がある 精 管 精 管 吻 合 術 は 精 管 切 断 術 後 や 小 児 期 鼡 径 ヘル ニア 手 術 後 の 精 管 閉 塞 が 対 象 となり いずれも 手 術 用 顕 微 鏡 下 に 粘 膜 と 筋 層 を 二 層 吻 合 するのが 一 般 的 である( 図 ) 本 邦 における 精 管 精 管 吻 合 術 表 2. 精 索 静 脈 瘤 に 対 する 術 式 の 特 徴 治 療 法 麻 酔 特 殊 技 術 器 具 動 脈 温 存 リンパ 管 温 存 両 側 例 高 位 結 紮 術 腰 麻 なし 可 能 (やや 難 ) 困 難 低 位 結 紮 術 腰 麻 / 局 麻 顕 微 鏡 可 能 可 能 経 皮 的 塞 栓 術 なし interventional radiology 100% 100% 右 側 困 難 腹 腔 鏡 下 手 術 全 麻 腹 腔 鏡 可 能 (やや 難 ) 困 難 容 易 表 3. 精 索 静 脈 瘤 に 対 する 術 式 の 成 績 合 併 症 (%) Palomo 法 Ivanissevich 法 ( 肉 眼 的 高 位 結 紮 術 )( 肉 眼 的 低 位 結 紮 術 ) 顕 微 鏡 下 手 術 腹 腔 鏡 下 手 術 塞 栓 術 自 然 妊 娠 率 静 脈 瘤 再 発 率 陰 嚢 水 腫 発 生 率 図. 小 児 期 鼡 径 ヘルニア 術 後 の 閉 塞 性 無 精 子 症 に 対 する 精 管 精 管 吻 合 術 20
4 後 の 開 通 率 は 全 国 調 査 で 65% であり 自 然 妊 娠 率 は 精 管 切 断 術 後 で 28% ヘルニア 術 後 で 19% であった 9) 治 療 成 績 は 手 術 の 修 錬 度 に 加 えて 閉 塞 期 間 に 依 存 する 一 般 に 小 児 期 鼡 径 ヘルニア 手 術 後 の 症 例 は 閉 塞 期 間 が 長 くなること 技 術 的 に 吻 合 が 困 難 であることなどから 精 子 の 出 現 率 が 悪 化 する 精 巣 上 体 精 管 吻 合 術 は 先 天 性 精 巣 上 体 閉 塞 精 巣 上 体 炎 後 長 期 問 の 精 管 閉 塞 による 二 次 的 精 巣 上 体 閉 塞 などが 適 応 となる 手 術 用 顕 微 鏡 下 に 精 巣 上 体 管 と 精 管 粘 膜 の 側 端 吻 合 を 行 う 精 巣 上 体 管 は 精 管 より 細 く その 吻 合 術 は 困 難 であるが 開 通 率 はわが 国 の 全 国 調 査 で 47% 自 然 妊 娠 率 は 精 巣 上 体 炎 後 症 例 で 27% と 報 告 さ れている 9) また 特 殊 な 例 として 射 精 管 嚢 胞 などの 射 精 管 閉 塞 による OA と 診 断 された 場 合 には 経 尿 道 的 射 精 管 解 放 術 が 適 応 になることが ある 精 子 採 取 術 は 以 前 から 精 路 再 建 が 困 難 な 非 閉 塞 性 無 精 子 症 (non obstructive azoospermia: NOA) 症 例 や 速 や か な 妊 娠 を 希 望 さ れ て い る NOA 症 例 に お い て 施 行 さ れ て き た 精 巣 上 体 からの 精 子 採 取 は 陰 嚢 切 開 で 精 巣 上 体 を 露 出 し 顕 微 鏡 下 に 精 巣 上 体 管 内 溶 液 を 吸 引 する 方 法 (microsurgical epididymal sperm aspiration:mesa)と 局 所 麻 酔 下 に 経 皮 的 に 穿 刺 吸 引 する 方 法 (percutaneous epididymal sperm aspiration:pesa)がある 精 巣 内 精 子 採 取 術 (testicular sperm extraction:tese) については 局 所 麻 酔 下 で 吸 引 法 (fine needle aspiration:fna) バイオプシーガンによる 組 織 採 取 なども 行 われてきたが 通 常 は 従 来 の 精 巣 生 検 と 同 様 精 巣 白 膜 切 開 の 後 組 織 を 採 取 す る いかなる 術 式 であっても OA であれば 理 論 上 必 ず 精 子 が 採 取 される 現 在 は NOA にまで TESE の 適 応 が 拡 大 している 現 在 では 一 般 に NOA の 精 細 管 は 造 精 機 能 が 部 位 により 不 均 一 であることから 顕 微 鏡 下 に 精 細 管 の 状 態 を 確 認 しつつ 精 子 の 存 在 が 期 待 される 太 い 白 濁 蛇 行 した 精 細 管 のみを 採 取 する 顕 微 鏡 下 精 巣 内 精 子 採 取 術 (microdissection TESE:MD-TESE)が 主 流 となった 10) MD-TESE は 従 来 の TESE と 比 較 して 精 子 採 取 術 の 向 上 が 多 数 報 告 されてお り( 表 4) 最 も 障 害 の 強 い 造 精 機 能 障 害 である Sertoli cell only syndrome であっても 20 30% に 精 子 採 取 が 可 能 となっている 11) さらに 従 来 絶 対 不 妊 と 考 えられてきた Klinefelter 症 候 群 は 約 半 数 で 精 子 採 取 が 可 能 で 12) すでに 多 くの 妊 娠 挙 児 が 報 告 されている 著 者 らは 過 去 に MD- TESE 以 外 の TESE で 精 子 が 採 取 不 可 能 であっ た NOA に 対 して MD-TESE を 行 うことにより 精 子 採 取 が 初 回 症 例 とほぼ 同 様 の 45% 可 能 で あったことも 報 告 した 13) NOA に 対 する MD- TESE は 近 年 で 最 も 注 目 された 男 性 不 妊 症 に 対 す る 外 科 的 治 療 であろう おわりに 男 性 不 妊 症 に 対 する 治 療 を 内 科 的 治 療 外 科 的 治 療 に 分 け 解 説 した 最 近 でも 新 しいエビデ ンスや 新 たな 手 法 が 報 告 されている 今 後 の 治 療 成 果 に 期 待 したい 表 4. MD-TESE の 精 子 採 取 術 MD-TESE 従 来 の TESE 報 告 年 報 告 者 症 例 数 精 子 採 取 率 (%) 精 子 採 取 率 (%) 1999 Schlegel P N Amer M Okada H Tsujimura A Ramasamy R Turunc T
5 文 献 1.Foresta C, Bettella A, Spolaore D, Meico M, Rossato M, Ferlin A, Suppression of the high endogenous levels of plasma FSH in infertile men are associated with improved Sertoli cell function as reflected by elevated levels of plasma inhibin B, Hum Reprod, 19(6): , Causio F, Matteo M, Cicinelli E, Cardo G, Angelo G, Pagliarulo A: Variation of intratesticular blood flow in response to urinary folliclestimulating hormone treatment in men with severe oligoteratoasthenozoospermia, Fertil Steril, 78(5): , F o r e s t a C, S e l i c e R, M o r e t t i A, e t a l, Gonadotropin administration after gonadotropinreleasing-hormone agonist: a therapeutic option in severe testiculopathies, Fertil Steril, 92 (4): , Ghanem H, Shaeer O, El-Segini A, Combination clomiphene citrate and antioxidant therapy for idiopathic male infertility: a randomized controlled trial, Fertil Steril, 93(7): , Safarinejad MR, Efficacy of coenzyme Q10 on semen parameters, sperm function and reproductive hormones in infertile men, J Urol, 182(1): , Lenzi A, Lombardo F, Sgrò P, Salacone P, Caponecchia L, Dondero F, Gandini L, Use of carnitine therapy in selected cases of male factor infertility: a double-blind crossover trial, Fertil Steril, 79(2): , Mordel N, Mor-Yosef S, Margalioth EJ, Simon A, Menashe M, Berger M, Schenker JG, Spermatic vein ligation as treatment for male infertility, justification by post-operative semen improvement and pregnancy rates, J Reprod Med, 35(2): , C a y a n S, S h a v a k h a b o v S, K a d i o g l u A, Treatment of palpable varicocele in infertile men, a meta-analysis to define the best technique, J Androl, 30(1):33-40, 松 田 公 志 岩 本 晃 明 男 子 不 妊 症 手 術 手 技 フォー ラム: 閉 塞 性 無 精 子 症 に 対 する 精 路 再 建 術 の 成 績 : 全 国 他 施 設 での 調 査 報 告 日 不 妊 会 誌 45 (2): , Tsujimura A, Microdissection testicular sperm extraction: prediction, outcome, and complications, Int J Urol, 14(10): , Tsujimura A, Matsumiya K, Miyagawa Y, et al, Conventional multiple or microdissection testicular sperm extraction: a comparative study, Hum Reprod, 17(11): , Koga M, Tsujimura A, Takeyama M, et al, Clinical comparison of successful and failed microdissection TESE in patients with nonmosaic Klinefelter syndrome, Urology, 70(2): , Tsujimura A, Miyagawa Y, Takao T, et al, Salvage microdissection testicular sperm extraction after failed conventional TESE for patients with non-obstructive azoospermia, J Urol, 175(4): , 2006 * * * 22
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No 7 事 務 事 業 評 価 票 所 管 部 長 等 名 総 務 部 長 木 本 博 明 事 務 事 業 名 天 草 不 知 火 海 区 漁 業 調 整 委 員 会 委 員 選 挙 費 所 管 課 係 名 選 挙 管 理 委 員 会 事 務 局 選 挙 係 評 価 対 象 年 度 平 4 年 度 課 長 名 中 川 勝 俊 施 策 体 系 ( 八 代 市 総 合 計 画 に おける 位 置 づけ)
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( 別 紙 2) 再 評 価 調 書 ( 案 ) Ⅰ 概 要 名 床 上 浸 水 対 策 特 別 緊 急 地 区 名 一 級 河 川 箇 所 岡 崎 市 西 尾 市 幸 田 町 あ らまし は 幸 田 町 桐 山 を 源 とし 右 支 川 である 等 を 合 流 させ 岡 崎 市 市 街 地 を 貫 流 し て 矢 作 古 川 に 注 ぐ 流 域 面 積 約 101km 2 河 川 延 長 約 19km
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