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めぐのとこたに
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1 Cao, Z., Tavender, T.J., Roszak, A.W., Cogdell, R.J., & Bulleid, N.J.J. Biol. Chem.,,. Meunier, L., Usherwood, Y.K., Chung, K.T., & Hendershot, L. M.Mol. Biol. Cell,,. Rutkevich, L.A., Cohen-Doyle, M.F., Brockmeier, U., & Williams, D.B.Mol. Biol. Cell,,. Jeso, B.D., Park, Y., Ulianich, L., Treglia, A. S., Urbanas, M. L., High, S., & Arvan, P.Mol. Cell. Biol.,,. Kang, K., Park, B., Oh, C., Cho, K., & Ahn, K.Antioxid. Redox Signal.,,. Williams, D.B.J. Cell Sci.,,. Jessop, C.E., Tavender, T. J., Watkins, R.H., Chambers, J.E., & Bulleid, N.J.J. Biol. Chem.,,. Protein disulfide bond formation system in mammalian cells Yoshimi Sato and Kenji Inaba Division of Protein Chemistry, Medical Institute of Bioregulation, Kyushu University, Maidashi, Higashi-ku, Fukuoka, Japan H G G GPCR GPCR TM TM A GPCR GPCR GPCR GPCR GPCR GPCR H H R GPCR β A a CXC CXCR D H R H GPCR H R H R H R H R H R H R H R H R H R H R H R H R nm -HT A M α D nm nmnmnm

2 Pichia pastoris H R H R GPCR H R N T H R β lipidic cubic phase LCP LCP H R H H virtual screening H R H R H GPCR GPCR GPCR H R A TM TM T GPCR H R β D Cα A A a Cα A GPCR β mm

3 ４生化学第８４巻第号図２ヒスタミン H受容体の構造枠内はリン酸イオン結合部位上とドキセピン結合部位下を細胞外側図の上側から見た図立体構造から解明された抗ヒスタミン薬の受容体選択性の分子機構と新規薬開発に向けた化合物の virtual screening Tyr４ Phe４２ Phe４ TM上の Tyr４８に囲まれているこのうち Trp ８と Asn ８以外の残基は他のアミン受容体で高度に保存されているまた Trp ８と Asn ８はドキセピンと僅かに相互作用しているだけであドキセピンはその三級アミンの正電荷で Asp ０とる更にドキセピンは奥深くに結合しているためリガ相互作用していた図２このアスパラギン酸残基はンドの特異性に貢献する細胞外第二ループ上の残基とはアミン受容体の TM上で完全に保存されており他のア相互作用していないこれらのことから第一世代抗ヒスミン受容体の構造でも同様の相互作用がリガンドと受容体タミン薬が他のアミン受容体にも高い親和性を示す理由の間に形成されているまた変異型 HR の研究からは HR の第一世代抗ヒスタミン薬結合部位の構造がこの相互作用は抗ヒスタミン薬やヒスタミンの結合に必須他のアミン受容体でも高度に保存されているためであるこであることが示されている６ドキセピンの個のリングとが明らかとなった２は更に奥の疎水性部位に結合しており TM上の Tyr リン酸イオンは細胞外第二ループ上の Lys TM ０８ Ser Thr ２ Ile TM４上の Trp ８ TM上上の Lys TM６上の Tyr４ TM上の His４０と相互の Thr ４ Asn ８ Phe TM６上の Phe４２４ Trp４２８作用していた図２ Tyr４を除くこれらの残基は他みにれびゆう

他のア相互作用していないこれらのことから第一世代抗ヒスミン受容体の構造でも同様の相互作用がリガンドと受容体タミン薬が他のアミン受容体にも高い親和性を示す理由の間に形成されているまた変異型 HR の研究からは HR の第一世代抗ヒスタミン薬結合部位の構造がこの相互作用は抗ヒスタミン薬やヒスタミンの結合に必須他のアミン受容体でも高度に保存されているためであるこ

4 H R H R A Lys Lys B C H R fragment-based drug design H R virtual screening nm µm D GPCR GPCR GPCR GPCR β GPCR M M - µ κ- Protein Data Bank β A a GPCR A H R B H R C H R D H R

5 The Scripps Research Institute Raymond Stevens VU University Amsterdam Rob Leurs Shimamura, T., Shiroishi, M., Weyand, S., Tsujimoto, H., Winter, G., Katritch, V., Abagyan, R., Cherezov, V., Liu, W., Han, G.W., Kobayashi, T., Stevens, R.C., & Iwata, S.Nature,,. Cherezov, V., Rosenbaum, D.M., Hanson, M.A., Rasmussen, S. G., Thian, F.S., Kobilka, T.S., Choi, H.J., Kuhn, P., Weis, W. I., Kobilka, B.K., & Stevens, R.C.Science,,. Jaakola, V.P., Griffith, M.T., Hanson, M.A., Cherezov, V., Chien, E.Y., Lane, J.R., Ijzerman, A.P., & Stevens, R.C. Science,,. Wu, B., Chien, E.Y., Mol, C.D., Fenalti, G., Liu, W., Katritch, V., Abagyan, R., Brooun, A., Wells, P., Bi, F.C., Hamel, D.J., Kuhn, P., Handel, T.M., Cherezov, V., & Stevens, R.C. Science,,. Chien, E.Y., Liu, W., Zhao, Q., Katritch, V., Han, G.W., Hanson, M.A., Shi, L., Newman, A.H., Javitch, J.A., Cherezov, V., & Stevens, R.C.Science,,. Nonaka, H., Otaki, S., Ohshima, E., Kono, M., Kase, H., Ohta, K., Fukui, H., & Ichimura, M.Eur. J. Pharmacol.,,. Shiroishi, M., Kobayashi, T., Ogasawara, S., Tsujimoto, H., Ikeda-Suno, C., Iwata, S., & Shimamura, T.Methods,,. Katritch, V., Cherezov, V., & Stevens, R.C.Trends Pharmacol. Sci.,,. Peeters, M.C., van Westen, G.J., Li, Q., & IJzerman, A.P. Trends Pharmacol. Sci.,,. de Graaf, C., Kooistra, A.J., Vischer, H.F., Katritch, V., Kuijer, M., Shiroishi, M., Iwata, S., Shimamura, T., Stevens, R.C., de Esch, I.J., & Leurs, R.J. Med. Chem.,,. Haga, K., Kruse, A.C., Asada, H., Yurugi-Kobayashi, T., Shiroishi, M., Zhang, C., Weis, W.I., Okada, T., Kobilka, B.K., Haga, T., & Kobayashi, T.Nature,,. Kruse, A.C., Hu, J., Pan, A.C., Arlow, D.H., Rosenbaum, D. M., Rosemond, E., Green, H.F., Liu, T., Chae, P.S., Dror, R. O., Shaw, D.E., Weis, W.I., Wess, J., & Kobilka, B.K. Nature,,. Hanson, M.A., Roth, C.B., Jo, E., Griffith, M.T., Scott, F.L., Reinhart, G., Desale, H., Clemons, B., Cahalan, S.M., Schuerer, S.C., Sanna, M.G., Han, G.W., Kuhn, P., Rosen, H., & Stevens, R.C.Science,,. Rasmussen, S.G., DeVree, B.T., Zou, Y., Kruse, A.C., Chung, K.Y., Kobilka, T.S., Thian, F.S., Chae, P.S., Pardon, E., Calinski, D., Mathiesen, J.M., Shah, S.T., Lyons, J.A., Caffrey, M., Gellman, S.H., Steyaert, J., Skiniotis, G., Weis, W.I., Sunahara, R.K., & Kobilka, B.K.Nature,,. Xu, F., Wu, H., Katritch, V., Han, G.W., Jacobson, K.A., Gao, Z.G., Cherezov, V., & Stevens, R.C.Science,,. Structure of histamine H receptor Tatsuro Shimamura Department of Medical Chemistry and Cell Biology, Kyoto University Faculty of Medicine, Kyoto University, Yoshidakonoe-cho, Sakyo-ku, Kyoto, Japan Ub Ile Ub C Ub Ub Ub Ub K KK KKKK N Ub Ub K Ub K Ub DNA Ub NF-κB Ub Ub Ub

K., & Stevens, R.C.Science,,. Jaakola, V.P., Griffith, M.T., Hanson, M.A., Cherezov, V., Chien, E.Y., Lane, J.R., Ijzerman, A.P., & Stevens, R.C. Science,,. Wu, B., Chien, E.Y., Mol, C.D., Fenalti, G.

要旨抗ヒスタミン薬は日本でも多く使用されている重要な薬の一つである. しかしながら優位性は感覚的なもののため数値化することが困難である. そこで H1 受容体と抗ヒスタミン薬の結合親和性に注目し調査を行った. 野中らの研究により抗ヒスタミン薬の結合に重要な部位は GPCR 受容体における Asp1

要旨抗ヒスタミン薬は日本でも多く使用されている重要な薬の一つである. しかしながら優位性は感覚的なもののため数値化することが困難である. そこで H1 受容体と抗ヒスタミン薬の結合親和性に注目し調査を行った. 野中らの研究により抗ヒスタミン薬の結合に重要な部位は GPCR 受容体における Asp1 平成 25 年度新潟薬科大学薬学部卒業研究 Ⅱ ヒスタミン受容体拮抗薬における受容体の結合能と構造的特徴 Receptor binding capacity and structural characteristics in the histamine receptor antagonist 薬化学研究室 6 年 07P001 浅岡拓馬 ( 指導教員 : 杉原多公通 ) 要旨抗ヒスタミン薬は日本でも多く使用されている重要な薬の一つである.