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かつかげゆきしげ
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1 3 F F

2 F 199

4 3 第による真菌検出率はそれぞれ 25 および 44 で硝子体手術の際採取した検体の陽性率は 92 であった表 1 全身投与された各種抗真菌薬のヒト眼内移行抗真菌薬投与量 AMPH-B 血中濃度前房内濃度硝子体内濃度 μg ml μg ml μg ml 14 と報告した一方Sallam らは硝子体吸引では mg kg FC 1.5g わが国では真菌の検出率は前房 FLCZ 200 mg 水では 25 硝子体ではと報告されてい ITCZ 100 mg ND 0.02 硝子体手術では 24 で検出率に大差はなかった 24 と報告しているる鑑別診断を要する疾患として粟粒結核糖尿病網膜症トキソプラズマ症ノカルジア症内因性細菌性眼内炎サイトメガロウイルス網膜炎などがあげられ章 VRCZ 400 mg MCFG mg CPFG 50 mg ND ND not detectable る 7 予防投与眼科領域では一般に行わない例えば血液内科では移植時の予防投与として抗真菌薬が使用されていることがある抗真菌薬予防投与中にみられたブレイクスルー感染に起因した真菌性眼内炎の報告が 10 真菌症疑い例への対応真菌は細菌に比べ病変の悪化度が緩やかである疑い例では 1 2 週間経過観察し典型的な所見の有無を確認し治療の必要性を判断する 51 ある 11 病期分類と治療方針 8 経験的治療 55 わが国では石橋西村ら聖路加国際病院 17 の分類が提唱されている病巣が網膜内に限局し経験的治療に準じ眼科では眼底所見の改善度から治ている場合は抗真菌薬の全身投与で改善する例が多い療効果の補助診断を行う各診療科において使用されがる抗真菌薬が異なる例えば集中治療領域では全効果が不十分な場合は抗真菌薬の硝子体内注入や硝子身状態を考慮し腎毒性の少ないキャンディン系薬が投体手術を要する与されることが多い 9 標的治療眼科初診より前に担当科において既に治療が行われている場合では検出された真菌を念頭におき眼科所見を診ながら連携して治療に当たる血液培養での真菌陽性で標的治療が始められていたり監視培養で硝子体中に病巣が進展し抗真菌薬の個々の症例に応じて病変の部位と変化を把握しつつ手術時期を決定するが視力予後は中心窩の瘢痕の有無による中心窩に大きな滲出斑が単独あるいは集簇してみられ著明改善がない場合には早期手術が望ましい 12 抗真菌薬投与の実際複数部位から複数回真菌を検出した例やβ-D-グルカ抗真菌薬の全身投与が基本であるン陽性例で経験的治療が開始されている場合は抗真菌内因性真菌性眼内炎の薬物治療においては薬剤感受薬の効果判定に眼科所見の改善度が有用となる未治療で典型的な真菌性眼内炎の所見がみられる時性に加えて眼内組織特に硝子体内への移行性が重要 59 である表 1 には血液培養あるいは眼内液から検出された真 AMPH-B は欧米では第一選択とされているが眼内菌を参考にして直ちに治療を開始する確定診断は硝移行は不良で腎毒性や低カリウム血症などの子体手術の際に得られた検体から培養や鏡検組織診副作用を有するL-AMB は AMPH-B に比し腎障で真菌が分離同定されるかあるいは真菌の DNA が害が少ないがわが国で真菌性眼内炎に用いられた報検出された場合に可能となる告は少ないまた眼内への移行性はヒトでの報告はないが AMPH-B と同等と考えられる同系 201 F 眼科領域眼内炎が疑われるが確定できない例では担当科の

02 硝子体手術では 24 で検出率に大差はなかった 24 と報告している 40 45-47 る鑑別診断を要する疾患として粟粒結核糖尿病網膜症トキソプラズマ症ノカルジア症内因性細菌性眼内炎サイトメガロウイルス網膜炎などがあげられ章 VRCZ 400 mg 2 2.13 1.13 0.81 MCFG 150 300 mg 21.02 0.08 0.10 CPFG 50 mg 3.3 4.

5 第 3 章深在性真菌症の診断と治療のフローチャート解説表 2 カンジダ眼内炎菌種不明の標的治療抗真菌薬第一選択薬 400 mg 回 1 日 1 回静脈内投与 F-FLCZ のみ loading dose 800 mg 回 1日1回静注を 2日間 VRCZ 4 mg kg 回 loading dose 初日のみ 6 mg kg 回 1日 2 回点滴静注 L-AMB mg kg 回 1日1回点滴静注 AMPH-B mg kg 回 1日1回点滴静注 MCFG mg 回 1日1回点滴静注 C2Ⅲ CPFG 50 mg 回 loading doses 初日のみ 70 mg 回 1日1回点滴静注 C2Ⅲ ITCZ 200 mg 回 1 日 1 回点滴静注 loading dose 200 mg 回 1 日 2 回点滴静注を 2日間 C2Ⅲ F- FLCZ 第二選択薬代替治療用法用量治療開始後 3 ないし 5 日経過し病変が改善しない場合には真菌同定結果および感受性検査結果も考慮し代替治療を検討する FLCZは1分間に10 mlを超えない速度で投与する注記初期治療としてキャンディン系薬が使用されていた場合には他剤への変更を推奨する薬剤の使用に際しては全身的副作用の発現を鑑みなお前房内に炎症がみられる場合にはステロイ本剤について十分な知識を有する内科などの医師とド点眼薬による消炎と散瞳薬点眼による瞳孔管理を行の十分な連携を要するう続発緑内障に対しては抗緑内障点眼薬を併用する 5-FC はカンジダ属に強い抗真菌活性を有し副作用も少ないが耐性ができやすくまたわが国では内服のみで錠型も大きく服用はなかなか困難である 62 抗真菌薬の局所投与は必要としない眼科受診により診断され治療を開始する場合には下記の選択肢がある血液培養の結果酵母が分 1 標的治療菌種不明 AMPH-BあるいはL-AMB との併用で使用される離原因カンジダ種は不明あるいはβ-D-グルカ硝子体内への移行は比較的良好である FLCZ の眼内移行は良好であるが腎障害がある場合注意を要するITCZ は FLCZ と同様アゾール系ンなど血清学的検査から真菌感染の証拠が得られている場合表 2 薬剤であるが腎機能への影響は少ない反面肝機眼病変が網脈絡膜にとどまり腎障害など全身状態能障害に注意が必要であるまた眼内移行性はが不良なため全身投与による副作用発現が危惧される FLCZ に比し低い症例ではキャンディン系が選択されることがある 65 VRCZ の眼内移行性は良好で静脈注射と経口カンジダ眼内炎の病変が拡大したり黄斑部に及ぶお薬両方が投与可能であるしかしながら投与開始早 AⅢ あるいはそれがある場合にはL-AMB 5-FC 期に視覚障害や羞明などを訴えることがあるのなどの 2 剤投与や硝子体内投 VRCZ CPFG で使用する際には眼内炎による眼症状との鑑別にを与 13 重症例ヘの対処を参照との併用注意を要する検討する MCFG や CPFG は副作用が少なくは良好な抗真菌活性を示すがにには活性が低くまた前房水や硝子体内への移行は不良である併用薬として 5-FC 100 mg kg 日経口投与を行う欧米では 5-FC の注射薬が用いられている表標的治療カンジダ属菌種同定担当科あるいは眼科初診時より既にアゾール系薬が抗真菌薬の効果判定には眼科所見の改善度が有用で投与されている場合には検出された真菌感受性結ある治療開始後 3 日ないし 5 日経過して病変が改善果ならびに眼科所見に基づき薬剤の変更あるいは継しない場合にはそれぞれの第二選択あるいは 13 続を検討する選択薬の投与開始後 3 日ないし 5 日経重症例ヘの対処を参照する過して病変が改善しない場合にはそれぞれの第二中心静脈栄養や静脈留置カテーテル施行例では可能であれば抜去を検討すべきである 202 選択あるいは 13 重症例への対処を検討する

5 1 mg kg 回 1日1回点滴静注 MCFG 150 300 mg 回 1日1回点滴静注 C2Ⅲ CPFG 50 mg 回 loading doses 初日のみ 70 mg 回 1日1回点滴静注 C2Ⅲ ITCZ 200 mg 回 1 日 1 回点滴静注 loading dose 200 mg 回 1 日 2 回点滴静注を 2日間 C2Ⅲ F- FLCZ 第二選択薬代替治療用法用量

6 3 31 F 203

7 第 3 章深在性真菌症の診断と治療のフローチャート解説表 3-2 真菌性眼内炎の標的治療カンジタ属菌種同定203 頁つづき原因真菌抗真菌薬アスペルギルス属第一選択薬第二選択薬クリプトコックス属第一選択薬第二選択薬用法用量 VRCZ 4 mg kg 回 loading dose 初日のみ 6 mg kg 回 1 日 2 回点滴静注 L-AMB mg kg 回 1日1回点滴静注 MCFG mg 回 1日1回点滴静注 CPFG 50 mg 回 loading dose 初日のみ 70 mg 回 1日1回点滴静注 ITCZ 200 mg 回 1日1回点滴静注 loading dose 200 mg 回 1日 2 回点滴静注を 2日間 400 mg 回 1 日 1 回静脈内投与 F-FLCZ のみ loading dose 800 mg 回 1日1回静注を 2 日間 VRCZ 4 mg kg 回 loading dose 初日のみ 6 mg kg 回 1 日 2 回点滴静注 ITCZ 200 mg 回 1日1回点滴静注 loading dose 200 mg 回 1日 2 回点滴静注を 2日間 F- FLCZ その他とされているしかしながらカンジダ属として表中 5 菌種以外に同定された報告はほとんどなくなどが真菌血症として検出されることがあるので注意を要するなおキャンディン系薬の選択は病変が脈絡網膜にとどまっている症例とする 1 長期経静脈投与が行われている患者で正常な腸管機能を有し VRCZ 感受性と判明している場合には経口薬への step-down 治療としてまた感受性の結果が確認されるまでアゾール系薬へ変更すべきでないただし初期治療としてアゾー VRCZ を考慮するル系薬が使用され臨床症状ならびに眼病変が改善し追跡培養が陰性の場合にはアゾール系薬による治療を継続してよい 2 初期治療でキャンディン系薬が選択され真菌名が判明した場合には F- FLCZ への変更を推奨する FLCZは1分間に10 mlを超えない速度で投与する 13 重症例への対処抗真菌薬の全身投与を行いながら以下の治療を考的負担を強いることになるので患者および家族の意向も重要である抗真菌薬の全身投与にも関わらず眼内炎が悪化遷慮する 1 硝子体手術手術適応を決定するまた精神的苦痛ならびに経済病巣の除去薬剤の眼内移行の向上および検体の採延する時図 2 網膜前膜が中心窩近くにあり瘢痕収縮で網膜剥離や取を目的とする硝子体手術の具体的な利点として黄斑円孔を生じる危険性がある時黄斑部病変に関眼内の真菌を除去するしては光干渉断層計を用いた評価が今後期待される FLCZVRCZ5-FC を除く他の抗真菌薬は硝子体内への移行が不良表 1 であるが手術により血液眼関門が破壊され薬剤移行が高まる後部硝子体剥離を惹起させ硝子体への増殖基盤を除く採取した硝子体液の真菌検索鏡検培養β-D- 視神経乳頭から増殖血管膜が生じた時中心窩に大きな病巣があり抗真菌薬が著効しない時図 3 初診時すでに高度の硝子体混濁あるいは網膜剥離がある時図 4 手術終了時に抗真菌薬の硝子体内投与を行うかグルカン真菌 DNA などにより確定診断およびあるいは術中の眼内灌流液に抗真菌薬を添加する薬剤感受性検査が可能となりエビデンスに基づいことがあるた抗真菌薬の選択ならびに治療が行える灌流液への抗真菌薬添加により眼内に直接薬剤を作用させることができるなどがある下記のような所見がみられる場合には硝子体手術がただし患者の全身状態を考慮し必要である 204 なお牽引性網膜剥離や増殖硝子体網膜症の状態ではシリコーンオイルを注入したり数回の手術を要したりすることがある術後視力不良例眼前手動弁以下が多いので網膜剥離を生じる前に手術を行うことが望ましい

dose 800 mg 回 1日1回静注を 2 日間 VRCZ 4 mg kg 回 loading dose 初日のみ 6 mg kg 回 1 日 2 回点滴静注 ITCZ 200 mg 回 1日1回点滴静注 loading dose 200 mg 回 1日 2 回点滴静注を 2日間 F- FLCZ その他とされているしかしながらカンジダ属として表中 5

8 3 第 A B 章 C 図 2 52 歳男性十二指腸潰瘍穿孔突発性腹膜炎右眼中心窩近くに滲出斑を認める A 抗真菌薬投与でも黄斑部滲出斑は集簇し硝子体混濁は増強した B ため硝子体手術を施行した術後視力は 1.2 に改善し C 術中採取した硝子体からが検出された眼科領域 F 図 3 中心窩に大きな滲出斑を認める図 4 硝子体手術を拒否したため網膜剥離に進展した症例保険適用外 2 抗真菌薬の硝子体内投与表 4 重篤な眼内炎硝子体まで真菌が浸潤したもの 14 投与期間全身状態不良あるいは手術拒否などによる硝子体手術投与中は少なくとも週 1 回の眼底検査を行う不可例硝子体手術後の再発例および抗真菌薬の効果全身状態が安定すれば可能な限り眼科外来で 69 が不十分な例では硝子体内投与を検討するの検査が望ましい硝子体手術終了時に投与することがある可能であれ投与期間の目安としては 3 週間から 3 か月程度欧ば感受性結果に基づき薬剤を選択する網膜毒性を考米では 4 6 週であるが網膜病巣が瘢痕治癒する慮すると使用する薬剤は一剤が望ましい網膜硝子体界面病変を形成してまで継続する欧米では A M P H-B が選択されることが多い L-AMB を用いた報告は少ない保険適用 3 抗真菌薬の硝子体内灌流液添加表 4 外いる場合には病巣の進展が完全に退縮するまで継続す全身状態の改善のみで治療を中止してはいるけない 1 経口投与への変更表 5 硝子体手術に併用する可能であれば感受性結果に FLCZVRCZ あるいは ITCZ において経静脈投与網膜毒性を考慮すると基づき薬剤を選択するが長期にわたる場合病巣の瘢痕化傾向が明らかな症選択薬剤は一剤が望ましい例では経口投与が可能正常な腸管機能を有する患 205

不可例硝子体手術後の再発例および抗真菌薬の効果全身状態が安定すれば可能な限り眼科外来で 69 が不十分な例では硝子体内投与を検討するの検査が望ましい硝子体手術終了時に投与することがある可能であれ投与期間の目安としては 3 週間から 3 か月程度欧ば感受性結果に基づき薬剤を選択する網膜毒性を考米では 4 6 週であるが網膜病巣が瘢痕治癒する慮すると使用する薬剤は一剤が望ましい

9 第 3 章深在性真菌症の診断と治療のフローチャート解説表 4 各種抗真菌薬の硝子体内投与量および眼内灌流液添加濃度硝子体内投与抗真菌薬 AMPH-B 1 投与量 μg 0.1 ml 1 硝子体内予想濃度 μg ml 眼内灌流液濃度 μg ml ITCZ VRCZ MCFG CPFG 20 5 L-AMB MCZ FLCZ 2 1 成人硝子体容積 4 ml と仮定乳幼児では投与量を考慮 2 F-FLCZ は眼内投与には不可表 5 抗真菌薬の経口投与量抗真菌薬 FLCZ VRCZ ITCZ 剤形 1回量カプセル剤 400 mg 投与法 1日1回錠剤 200 mg 1日 2 回食間カプセル剤 200 mg 1日 2 回食直後 20 ml 1日1回空腹時内用液 ①確定診断典型的な真菌性角膜炎の眼科所見がみられ角膜擦過物の培養陽性で形態学的に菌種が同定された場合時に分子生物学的検索を併用することがある ②臨床診断典型的な真菌性角膜炎の眼科所見がみられ角膜擦過物結膜拭い液眼脂などの塗抹鏡検または培養者であれば経口投与への変更を考慮するあるいは手術材料の病理組織学的診断で酵母や菌糸が FLCZ カプセル剤 400 mg 回 1 日 1 回経口投与証明された場合 VRCZ 錠剤 200 mg 回 1 日 2 回経口投与 ③真菌性角膜炎疑い例 ITCZ カプセル剤 200 mg 回 1 日 2 回経口投与あるいは内用液 20 ml 回 1 日 1 回経口投与 2 投与中止後の眼科的管理結膜拭い液眼脂の塗抹鏡検または培養で酵母や菌糸が証明されないものの典型的な眼科所見がみられる場合投薬中止後少なくとも 6 週まで眼底検査を行い場 26 しか合によっては 12 週まで経過観察する 76 しながら何度も再燃を繰り返した症例や未熟児で投薬中止後 4 か月において眼内炎の再燃をみた報告が 77 2 薬物治療 81 眼科領域で使用される抗真菌薬にはポリエン系アゾール系キャンディン系ピリミジン系の四つがまた脈絡網膜炎の消炎後に脈絡膜新生血管あるこれらのうち眼局所用の医療用医薬品としてが続発することがあるので黄斑部近傍に瘢痕病巣を有存在するのはポリエン系のピマリシン 5 点眼液あるする症例では定期的な眼科検査を要する 1 眼軟膏のみであり他はすべて自家調整の形で臨床に用いられるこれらの薬剤は作用機序抗真真菌血症の感染対策で他科医師への啓発および連携菌スペクトル副作用などが異なるため原因真菌に治療を行い真菌性眼内炎の発症率を改善させること応じて使い分ける必要があるまた疾患の重篤性か 40 よって真菌血症のら投与可能な薬剤を総動員することが望ましく全早期診断と散瞳下眼底検査による治療開始後の眼内へ身状態と薬剤の副作用に注意しながら複数の薬剤をの炎症波及確認ならびに眼内炎発症後の治療効果判複数のルート点眼結膜下注射全身投与で使用定は極めて重要である今後も真菌性眼内炎の発症なするのが基本的な戦略である本症が疑われた場合にらびに失明を防止できるよう連携をより深めていきたは入院下に集中的な治療を行うことが推奨されるい 1 経験的治療ができたと報告されている下記の系統の薬剤を使用して治療を行う Ⅱ 真菌性角膜炎 ⅰ ポリエン系真菌細胞膜を直接障害して殺真菌的効果を発揮する 1 診断 81 真菌性角膜炎は外因性である 206 ピマリシンの他AMPH-B が含まれる副作用が強いために投与法は局所に限られるが糸状菌に対する第一選択薬である1 ピマリシン眼軟膏の 1 日 5

75 CPFG 20 5 L-AMB MCZ FLCZ 2 1 成人硝子体容積 4 ml と仮定乳幼児では投与量を考慮 2 F-FLCZ は眼内投与には不可表 5 抗真菌薬の経口投与量抗真菌薬 FLCZ VRCZ ITCZ 剤形 1回量カプセル剤 400 mg 投与法 1日1回錠剤 200 mg 1日 2 回食間カプセル剤 200 mg 1日 2 回食直後 20 ml 1日1回

10 3 第図 5 酵母による角膜真菌症図 6 糸状菌による角膜真菌症症例は 42 歳男性で糖尿病を有し遷延性上皮欠損のためコンタクトレンズを装用していた右眼視力低下にて受診初診時視力は糖尿病黄斑症もあり指数弁であった角膜擦過物からが検出された症例は 76 歳女性植物みかんの木による外傷後左眼視力低下および疼痛にて受診初診時視力は手動弁であった角膜擦過物からフサリウム属が検出された与 6 回あるいは 5 点眼薬の 1 日 6 8 回眼軟膏製剤 82 の方が眼刺激は少ないあるいは AMPH-B 0.05 ③ F- FLCZ mg 回 1 日 1 回経口また液 4 20 倍希釈を 1 時間間隔で使用する ⅱ アゾール系は静脈内投与 ④ MCZ mg 回 1 日 2 3 回点滴静注真菌細胞膜の主要成分であるエルゴステロールの合成を阻害し静真菌的効果を発揮する薬剤の選択性などを併用する VRCZ 経口投与の場合体重による用量調整を的に使いやすい一般にアゾール系薬はカンジダ属に行う 105 頁 FLCZ は 1 分間に 10mL を超えない速度で投与極めて有効でありMCZ や ITCZ はフサリウム以外の糸状菌にも効果を示すVRCZ は糸状菌にも効果がある薬剤としてその有用性が確認されていフェンドする ⅲ キャンディン系真菌の細胞壁の主要成分であるβ-D-グルカンの合成を選択的に阻害し殺真菌効果を発揮する点眼の点眼として使用する場合にはVRCZ 1 液ブイ F 20 倍希釈液 FLCZ 0.2 液ジフルカ場合には液を 1 時間毎に使用するが細胞毒性が低いため結膜下注射や全身投与も可能であ MCZ 0.1 液フロリード 10 倍希釈液ン原液るカンジダ属をはじめフサリウム属を除く糸状菌を 1 時間毎に行うFLCZ 0.2 液や MCZ 0.1 液のにも広く効果を示すが点眼液の角膜移行が悪いとい結膜下注射は重症例に対して有用で1 日 2 回まで可う難点がある一方炎症眼では全身投与において角能であるアスペルギルスに対して優れた効果が期待膜への移行性が高いことから有効である可能性があできるとされる VRCZ はフサリウムはもとよりるこれまで抗真菌薬に抵抗性であった真菌に対する有効 ⅳ ピリミジン系性を示す報告がある全身投与として 85 真菌の DNA 合成を抑制することにより抗真菌効果 ① ITCZ mg 回 1 日 1 回経口投与を発揮するが耐性化しやすいほか内服でのみしか ② VRCZ 3 4 mg kg 回 loading dose 初日のみ投与できないため最近では使用されることは少ない 6 mg kg 回 1 日 2 回点滴静注あるいは 150 または 200 上限 300 mg 回 loading dose 初日のみ 300 上限 400 mg 回 1 日 2 回経口投 2 標的治療酵母菌カンジダ属フサリウムフサリウム以外の糸状菌に分けて考えるのが実践的である 207 眼科領域が高いため全身投与大量投与が可能であり臨床る章

2 液 4 20 倍希釈を 1 時間間隔で使用する ⅱ アゾール系は静脈内投与 ④ MCZ 200 400 mg 回 1 日 2 3 回点滴静注真菌細胞膜の主要成分であるエルゴステロールの合成を阻害し静真菌的効果を発揮する薬剤の選択性などを併用する VRCZ 経口投与の場合体重による用量調整を的に使いやすい一般にアゾール系薬はカンジダ属に行う 105 頁 FLCZ は 1 分間に

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15,000 例の分析では蘇生 bundle ならびに全身管理 bundle の順守は, 各々最初の 3 か月と比較し 2 年後には有意に高率となりそれに伴い死亡率は 1 年後より有意の減少を認め 2 年通算で 5.4% 減少したことが報告されていますこのように bundle の merit

15,000 例の分析では蘇生 bundle ならびに全身管理 bundle の順守は, 各々最初の 3 か月と比較し 2 年後には有意に高率となりそれに伴い死亡率は 1 年後より有意の減少を認め 2 年通算で 5.4% 減少したことが報告されていますこのように bundle の merit 2011 年 11 月 30 日放送真菌感染症兵庫医科大学感染制御学教授竹末芳生はじめに深在性真菌症の診断治療ガイドラインの改訂版が 2007 年に発表されそれを普及させる目的で真菌症フォーラムでは ACTIONs プロジェクトを行ってきましたこれは侵襲性カンジダ症の病態診断治療を Antifungals, Blood stream infection, Colonization &