メネシット配合錠100/250 医薬品インタビューフォーム

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1 2016 年 4 月 改 訂 ( 改 訂 第 10 版 ) 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 医 薬 品 インタビューフォーム 日 本 病 院 薬 剤 師 会 の IF 記 載 要 領 2013 に 準 拠 して 作 成 剤 形 錠 剤 ( 裸 錠 ) 製 剤 の 規 制 区 分 規 格 含 量 一 般 名 製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 開 発 製 造 販 売 ( 輸 入 ) 提 携 販 売 会 社 名 医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先 問 い 合 わ せ 窓 口 処 方 箋 医 薬 品 : 注 意 - 医 師 等 の 処 方 箋 により 使 用 すること メネシット 配 合 錠 100: 1 錠 中 に 日 本 薬 局 方 レボドパ 100mg 及 び 日 本 薬 局 方 カルビドパ 水 和 物 ( 無 水 物 として)10mg を 含 有 する メネシット 配 合 錠 250: 1 錠 中 に 日 本 薬 局 方 レボドパ 250mg 及 び 日 本 薬 局 方 カルビドパ 水 和 物 ( 無 水 物 として)25mg を 含 有 する 和 名 :レボドパ カルビドパ 水 和 物 洋 名 :Levodopa Carbidopa hydrate 製 造 販 売 承 認 年 月 日 :2009 年 5 月 8 日 ( 販 売 名 変 更 による) 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 :2009 年 9 月 25 日 ( 販 売 名 変 更 による) 発 売 年 月 日 :1980 年 2 月 1 日 製 造 販 売 元 : 本 IF は 2016 年 4 月 改 訂 の 添 付 文 書 に 基 づき 改 訂 した TEL.: FAX.: MSD カスタマーサポートセンター 医 療 関 係 者 の 方 :フリーダイヤル < 受 付 時 間 > 9:00~17:30( 土 日 祝 日 当 社 休 日 を 除 く) 医 療 関 係 者 向 けホームページ 最 新 の 添 付 文 書 情 報 は 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 ホームページ にてご 確 認 くだ さい

2 IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 - 日 本 病 院 薬 剤 師 会 - 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 添 付 文 書 と 略 す)がある 医 療 現 場 で 医 師 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 が 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 適 正 使 用 情 報 を 活 用 する 際 には 添 付 文 書 に 記 載 された 情 報 を 裏 付 ける 更 に 詳 細 な 情 報 が 必 要 な 場 合 がある 医 療 現 場 では 当 該 医 薬 品 について 製 薬 企 業 の 医 薬 情 報 担 当 者 等 に 情 報 の 追 加 請 求 や 質 疑 をして 情 報 を 補 完 して 対 処 してきている この 際 に 必 要 な 情 報 を 網 羅 的 に 入 手 するための 情 報 リストとしてインタビューフ ォームが 誕 生 した 昭 和 63 年 に 日 本 病 院 薬 剤 師 会 ( 以 下 日 病 薬 と 略 す) 学 術 第 2 小 委 員 会 が 医 薬 品 インタビューフォー ム ( 以 下 IF と 略 す)の 位 置 付 け 並 びに IF 記 載 様 式 を 策 定 した その 後 医 療 従 事 者 向 け 並 びに 患 者 向 け 医 薬 品 情 報 ニーズの 変 化 を 受 けて 平 成 10 年 9 月 に 日 病 薬 学 術 第 3 小 委 員 会 において IF 記 載 要 領 の 改 訂 が 行 われた 更 に 10 年 が 経 過 し 医 薬 品 情 報 の 創 り 手 である 製 薬 企 業 使 い 手 である 医 療 現 場 の 薬 剤 師 双 方 にとっ て 薬 事 医 療 環 境 は 大 きく 変 化 したことを 受 けて 平 成 20 年 9 月 に 日 病 薬 医 薬 情 報 委 員 会 において IF 記 載 要 領 2008 が 策 定 された IF 記 載 要 領 2008 では IF を 紙 媒 体 の 冊 子 として 提 供 する 方 式 から PDF 等 の 電 磁 的 データとして 提 供 す ること(e-IF)が 原 則 となった この 変 更 にあわせて 添 付 文 書 において 効 能 効 果 の 追 加 警 告 禁 忌 重 要 な 基 本 的 注 意 の 改 訂 などの 改 訂 があった 場 合 に 改 訂 の 根 拠 データを 追 加 した 最 新 版 の e-if が 提 供 されることとなった 最 新 版 の e-if は ( 独 ) 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 ホームページ( 一 括 して 入 手 可 能 となっている 日 本 病 院 薬 剤 師 会 では e-if を 掲 載 する 医 薬 品 情 報 提 供 ホームページが 公 的 サイ トであることに 配 慮 して 薬 価 基 準 収 載 にあわせて e-if の 情 報 を 検 討 する 組 織 を 設 置 して 個 々の IF が 添 付 文 書 を 補 完 する 適 正 使 用 情 報 として 適 切 か 審 査 検 討 することとした 2008 年 より 年 4 回 のインタビューフォーム 検 討 会 を 開 催 した 中 で 指 摘 してきた 事 項 を 再 評 価 し 製 薬 企 業 にとっても 医 師 薬 剤 師 等 にとっても 効 率 の 良 い 情 報 源 とすることを 考 えた そこで 今 般 IF 記 載 要 領 の 一 部 改 訂 を 行 いIF 記 載 要 領 2013 として 公 表 する 運 びとなった 2.IF とは IF は 添 付 文 書 等 の 情 報 を 補 完 し 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 にとって 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 品 質 管 理 のための 情 報 処 方 設 計 のための 情 報 調 剤 のための 情 報 医 薬 品 の 適 正 使 用 のための 情 報 薬 学 的 な 患 者 ケアのための 情 報 等 が 集 約 された 総 合 的 な 個 別 の 医 薬 品 解 説 書 として 日 病 薬 が 記 載 要 領 を 策 定 し 薬 剤 師 等 のために 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 に 作 成 及 び 提 供 を 依 頼 している 学 術 資 料 と 位 置 付 けられる ただし 薬 事 法 製 薬 企 業 機 密 等 に 関 わるもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 等 は IF の 記 載 事 項 とはならない 言 い 換 えると 製 薬 企 業 から 提 供 された IF は 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 臨 床 適 応 するとともに 必 要 な 補 完 をするものという 認 識 を 持 つことを 前 提 としている [IF の 様 式 ] 1 規 格 は A4 版 横 書 きとし 原 則 として 9 ポイント 以 上 の 字 体 ( 図 表 は 除 く)で 記 載 し 一 色 刷 りとする ただし 添 付 文 書 で 赤 枠 赤 字 を 用 いた 場 合 には 電 子 媒 体 ではこれに 従 うものとする 2IF 記 載 要 領 に 基 づき 作 成 し 各 項 目 名 はゴシック 体 で 記 載 する 3 表 紙 の 記 載 は 統 一 し 表 紙 に 続 けて 日 病 薬 作 成 の IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 の 全 文 を 記 載 するものとし 2 頁 にまとめる

3 [IF の 作 成 ] 1IF は 原 則 として 製 剤 の 投 与 経 路 別 ( 内 用 剤 注 射 剤 外 用 剤 )に 作 成 される 2IF に 記 載 する 項 目 及 び 配 列 は 日 病 薬 が 策 定 した IF 記 載 要 領 に 準 拠 する 3 添 付 文 書 の 内 容 を 補 完 するとの IF の 主 旨 に 沿 って 必 要 な 情 報 が 記 載 される 4 製 薬 企 業 の 機 密 等 に 関 するもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 をはじめ 医 療 従 事 者 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 については 記 載 されない 5 医 薬 品 インタビューフォーム 記 載 要 領 2013 ( 以 下 IF 記 載 要 領 2013 と 略 す)により 作 成 された IF は 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 とし 必 要 に 応 じて 薬 剤 師 が 電 子 媒 体 (PDF)から 印 刷 して 使 用 する 企 業 での 製 本 は 必 須 ではない [IF の 発 行 ] 1 IF 記 載 要 領 2013 は 平 成 25 年 10 月 以 降 に 承 認 された 新 医 薬 品 から 適 用 となる 2 上 記 以 外 の 医 薬 品 については IF 記 載 要 領 2013 による 作 成 提 供 は 強 制 されるものではない 3 使 用 上 の 注 意 の 改 訂 再 審 査 結 果 又 は 再 評 価 結 果 ( 臨 床 再 評 価 )が 公 表 された 時 点 並 びに 適 応 症 の 拡 大 等 がなされ 記 載 すべき 内 容 が 大 きく 変 わった 場 合 には IF が 改 訂 される 3.IF の 利 用 にあたって IF 記 載 要 領 2013 においては PDF ファイルによる 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 としている 情 報 を 利 用 する 薬 剤 師 は 電 子 媒 体 から 印 刷 して 利 用 することが 原 則 である 電 子 媒 体 の IF については 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページに 掲 載 場 所 が 設 定 されている 製 薬 企 業 は 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 手 引 き に 従 って 作 成 提 供 するが IF の 原 点 を 踏 ま え 医 療 現 場 に 不 足 している 情 報 や IF 作 成 時 に 記 載 し 難 い 情 報 等 については 製 薬 企 業 の MR 等 へのインタビ ューにより 薬 剤 師 等 自 らが 内 容 を 充 実 させ IF の 利 用 性 を 高 める 必 要 がある また 随 時 改 訂 される 使 用 上 の 注 意 等 に 関 する 事 項 に 関 しては IF が 改 訂 されるまでの 間 は 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 提 供 する 添 付 文 書 やお 知 らせ 文 書 等 あるいは 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 配 信 サービス 等 により 薬 剤 師 自 らが 整 備 するととも に IF の 使 用 にあたっては 最 新 の 添 付 文 書 を 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページで 確 認 する なお 適 正 使 用 や 安 全 性 の 確 保 の 点 から 記 載 されている 臨 床 成 績 や 主 な 外 国 での 発 売 状 況 に 関 す る 項 目 等 は 承 認 事 項 に 関 わることがあり その 取 扱 いには 十 分 留 意 すべきである 4. 利 用 に 際 しての 留 意 点 IF を 薬 剤 師 等 の 日 常 業 務 において 欠 かすことができない 医 薬 品 情 報 源 として 活 用 して 頂 きたい しかし 薬 事 法 や 医 療 用 医 薬 品 プロモーションコード 等 による 規 制 により 製 薬 企 業 が 医 薬 品 情 報 として 提 供 できる 範 囲 には 自 ずと 限 界 がある IF は 日 病 薬 の 記 載 要 領 を 受 けて 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 作 成 提 供 するも のであることから 記 載 表 現 には 制 約 を 受 けざるを 得 ないことを 認 識 しておかなければならない また 製 薬 企 業 は IF があくまでも 添 付 文 書 を 補 完 する 情 報 資 材 であり インターネットでの 公 開 等 も 踏 ま え 薬 事 法 上 の 広 告 規 制 に 抵 触 しないよう 留 意 し 作 成 されていることを 理 解 して 情 報 を 活 用 する 必 要 があ る (2013 年 4 月 改 訂 )

4 目 次 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 1 1. 開 発 の 経 緯 1 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 1 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 2 1. 販 売 名 2 2. 一 般 名 2 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 2 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 2 5. 化 学 名 ( 命 名 法 ) 2 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 2 7.CAS 登 録 番 号 2 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 3 1. 物 理 化 学 的 性 質 3 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 4 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 5 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 5 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 6 1. 剤 形 6 2. 製 剤 の 組 成 6 3. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 7 4. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 7 5. 調 製 法 及 び 溶 解 後 の 安 定 性 8 6. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 8 7. 溶 出 性 8 8. 生 物 学 的 試 験 法 8 9. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 力 価 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 8 14.その 他 8 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 9 1. 効 能 又 は 効 果 9 2. 用 法 及 び 用 量 9 3. 臨 床 成 績 9

5 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 薬 理 作 用 15 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 薬 物 速 度 論 的 パラメータ 吸 収 分 布 代 謝 排 泄 26 7.トランスポーターに 関 する 情 報 透 析 等 による 除 去 率 28 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 警 告 内 容 とその 理 由 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 相 互 作 用 副 作 用 高 齢 者 への 投 与 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 小 児 等 への 投 与 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 過 量 投 与 適 用 上 の 注 意 その 他 の 注 意 その 他 39 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 薬 理 試 験 毒 性 試 験 40 Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 規 制 区 分 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 貯 法 保 存 条 件 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 承 認 条 件 等 包 装 容 器 の 材 質 44

6 8. 同 一 成 分 同 効 薬 国 際 誕 生 年 月 日 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 効 能 又 は 効 果 追 加 用 法 及 び 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 期 間 投 与 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報 各 種 コード 保 険 給 付 上 の 注 意 45 ⅩⅠ. 文 献 引 用 文 献 46 2.その 他 の 参 考 文 献 46 ⅩⅡ. 参 考 資 料 主 な 外 国 での 発 売 状 況 海 外 における 臨 床 支 援 情 報 47 ⅩⅢ. 備 考 48 1.その 他 の 関 連 資 料 48

7 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 1. 開 発 の 経 緯 レボドパ 単 味 製 剤 の 投 与 では 経 口 的 に 摂 取 されたレボドパの 95%は 腸 管 壁 肝 血 管 内 皮 細 胞 などにある dopa decarboxylase によりドパミンとなり 一 部 はそのまま 腸 管 や 腎 から 排 泄 されて 実 際 に 脳 内 に 入 るレボドパ 量 はご くわずかである したがって 臨 床 的 にはレボドパの 大 量 投 与 ( 標 準 維 持 量 1 日 1.5~3.0g 服 用 )が 余 儀 なくされて いる レボドパの 大 量 服 用 の 結 果 悪 心 嘔 吐 食 欲 不 振 などの 消 化 器 症 状 が 頻 発 するため 投 与 量 が 制 限 され 十 分 な 効 果 をあげ 得 ない 例 が 少 なくなく 心 脈 管 系 の 副 作 用 も 現 われる また 長 期 治 療 になるほど 効 果 の 減 退 するもの 症 状 に 日 内 変 動 のみられるものが 増 加 してくる これらの 副 作 用 は 主 として 末 梢 で dopa decarboxylase の 作 用 によ りレボドパから 生 成 されるドパミンあるいはその 代 謝 産 物 によって 生 ずることが 推 論 されることから dopa decarboxylase 阻 害 剤 が 探 究 されるに 至 った 1962 年 Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co.,Inc., Whitehouse Station, N.J.,U.S.A の Porter らはカルビドパが dopa decarboxylase を 強 力 に 抑 制 することを 見 出 した メネシット 錠 は 米 国 本 社 研 究 所 において 開 発 された 芳 香 族 アミノ 酸 脱 炭 酸 酵 素 阻 害 剤 であるカルビドパをレボドパ に 配 合 した 抗 パーキンソン 剤 である 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 本 剤 はレボドパ 単 独 投 与 と 比 べてレボドパの 1 日 用 量 を 75~80% 節 減 できるため レボドパに 由 来 する 食 欲 不 振 悪 心 嘔 吐 等 の 胃 腸 症 状 をはじめ 不 整 脈 起 立 性 低 血 圧 等 の 副 作 用 が 軽 減 されることが 認 められている また レボドパ 単 独 投 与 時 に 比 べて 本 剤 の 全 般 的 治 療 効 果 は 優 れており 効 果 の 発 現 が 早 く 短 期 間 に 至 適 用 量 に 達 し 得 ること 塩 酸 ピリドキシン(ビタミン B6) 併 用 時 でも 効 果 が 減 弱 されないこと 等 が 認 められている 本 剤 は レボドパ 単 独 療 法 に 比 べて 次 のような 特 徴 を 有 することが 報 告 されている (1) 全 般 的 治 療 効 果 が 優 れている 1),2) (2) 食 欲 不 振 悪 心 嘔 吐 等 の 胃 腸 症 状 をはじめ 不 整 脈 起 立 性 低 血 圧 等 の 副 作 用 が 軽 減 される 1)~4) (3) 効 果 の 発 現 が 速 やかである 1),5),6) (4) 至 適 用 量 への 到 達 期 間 を 短 縮 し 得 る 1),6),7) (5)レボドパ 1 日 量 を 1/4~1/5 に 減 量 し 得 る 1),8) (6)1 日 中 安 定 した 効 果 が 得 られる 9),10) (7)ビタミン B6 の 併 用 時 でも 効 果 の 減 弱 がみられない 11) - 1 -

8 分 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 1. 販 売 名 (1) 和 名 : メネシット 配 合 錠 100 メネシット 配 合 錠 250 (2) 洋 名 : MENESIT Tablets-100 MENESIT Tablets-250 (3) 名 称 の 由 来 : 海 外 での 商 品 名 SINEMET の 綴 りを 組 み 合 わせた 2. 一 般 名 (1) 和 名 ( 命 名 法 ) :レボドパ (JAN) カルビドパ 水 和 物 (JAN) (2) 洋 名 ( 命 名 法 ) :levodopa (JAN,INN)carbidopa hydrate(jan,inn) (3)ステム :-dopa 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 レボドパ: カルビドパ 水 和 物 : 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 レボドパ EA 子 式 :C 9 H 11 NO 4 分 子 量 カルビドパ 水 和 物 分 子 式 :C 10 H 14 N 2 O 4 H 2 O 分 子 量 B5. 化 学 名 ( 命 名 法 ) AE レボドパ EA: 3-Hydroxy-L-tyrosine (IUPAC) カルビドパ 水 和 物 :(2S)-2-(3,4-Dihydroxybenzyl)-2-hydrazinopropanoic acid monohydrate (IUPAC) 7B6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 AE レボドパ EA:L-dopa DOPA カルビドパ 水 和 物 :MK-486 L-α-methyldopa hydrazine 8B7.CAS 登 録 番 号 AE レボドパ EA: カルビドパ 水 和 物 :

9 9B1. 物 理 化 学 的 性 質 (1) 外 観 性 状 82BⅢ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 レボドパ: 本 品 は 白 色 またはわずかに 灰 色 を 帯 びた 白 色 の 結 晶 又 は 結 晶 性 の 粉 末 で においはない カルビドパ 水 和 物 : 本 品 は 白 色 ~ 帯 黄 白 色 の 粉 末 である (2) 溶 解 性 :( 日 局 通 則 第 29 項 による) レポドパ: 本 品 はギ 酸 に 溶 けやすく 水 に 溶 けにくく エタノール(95)にほとんど 溶 けない 希 塩 酸 に 溶 ける 飽 和 水 溶 液 の ph は 5.0~6.5 である 本 品 1g を 溶 かすのに 溶 媒 要 する 溶 媒 量 (ml) 日 局 表 現 ギ 酸 5 溶 けやすい 0. 1 N 塩 酸 60 やや 溶 けにくい 水 400 溶 けにくい ア セ ト ン 10,000 以 上 ほとんど 溶 けない エタノール(99.5% 以 上 ) (95%) ク ロ ロ ホ ル ム 酢 酸 酢 酸 エ チ ル ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル (20 ) カルビドパ 水 和 物 : 本 品 はエタノール(95)に 極 めて 溶 けにくく ジエチルエーテルにほとんど 溶 けない 本 品 1g を 溶 かすのに 溶 媒 要 する 溶 媒 量 (ml) 日 局 表 現 メ タ ノ ー ル 90~100 やや 溶 けにくい 水 600~800 溶 けにくい 氷 酢 酸 100~110 エ タ ノ ー ル 2,000~4,000 きわめて 溶 けにくい ア セ ト ン 4,000~8,000 n - ブ タ ノ ー ル 40,000 以 上 ほとんど 溶 けない エ ー テ ル 70,000 以 上 ク ロ ロ ホ ル ム 20,000 以 上 ベ ン ゼ ン 40,000 以 上 希 塩 酸 2.5 溶 けやすい 塩 酸 メタノール 溶 液 35~45 やや 溶 けにくい ( ) (23±1 ) (3) 吸 湿 性 レボドパ : 本 品 は 相 対 湿 度 80%の 条 件 下 で 0.01%の 重 量 増 加 100% 条 件 下 で 0.4%の 重 量 増 加 がみられている カルビドパ : 本 品 は 相 対 湿 度 80%の 条 件 下 で 0.1%の 重 量 増 加 100% 条 件 下 で 0.2~0.3%の 重 量 増 加 がみられてい る (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点 レボドパ : 約 275 ( 分 解 ) カルビドパ : 約 197 ( 分 解 ) - 3 -

10 (5) 酸 塩 基 解 離 定 数 カルビドパ : pka (25 C) pka pka (6) 分 配 係 数 (7)その 他 の 主 な 示 性 値 レボドパ: 旋 光 度 : [α] 20 D :-11.5~-13.0 ( 乾 燥 後 2.5g 1mol/L 塩 酸 試 液 50mL 100mm) 吸 光 度 : E 1% 1cm (280nm):136~146 ( 乾 燥 後 0.03g 0.001mol/L 塩 酸 試 液 1000mL) 溶 液 の 液 性 : ph5.0~6.5( 飽 和 水 溶 液 ) カルビドパ: 旋 光 度 :[α] 25 D :-21.0~-23.5 (1g 塩 化 アルミニウム(Ⅲ) 試 液 100mL 100mm) 吸 光 度 : E 1% 1cm (282nm):131~133 ( 塩 酸 メタノール 溶 液 ) 溶 液 の 液 性 : ph4.5~6.0( 飽 和 水 溶 液 ) 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 カルビドパ: (1) 室 温 経 時 条 件 : 室 温 36 ヵ 月 6~9 ヵ 月 以 上 経 時 した 時 外 観 が 白 色 から 微 帯 黄 白 色 に 変 化 する 以 外 開 始 時 と 比 べて 有 意 の 変 化 が 認 められなか った (2) 加 温 加 湿 観 察 条 件 観 察 期 間 40 相 対 湿 度 80% 50 相 対 湿 度 80% 4 ヵ 月 60 相 対 湿 度 80% 40 相 対 湿 度 57% 40 相 対 湿 度 80% 96 時 間 40 相 対 湿 度 100% 96 時 間 以 上 経 過 した 時 外 観 が 白 色 から 微 帯 黄 白 色 に 変 化 する 以 外 開 始 時 と 比 べて 有 意 の 変 化 が 認 められなかっ た - 4 -

11 (3) 光 観 察 条 件 :フェードメーター 5 時 間 1 時 間 以 上 経 過 した 時 外 観 が 白 色 から 微 帯 黄 白 色 に 変 化 する 以 外 開 始 時 と 比 べて 有 意 の 変 化 が 認 められなかっ た 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 日 局 レボドパ 確 認 試 験 および 日 局 カルビドパ 水 和 物 確 認 試 験 による 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 日 局 レボドパ 純 度 試 験 および 日 局 カルビドパ 水 和 物 純 度 試 験 による - 5 -

12 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 1. 剤 形 (1) 剤 形 の 区 別 外 観 及 び 性 状 区 別 : 錠 ( 圧 縮 錠 ) 規 格 : メネシット 配 合 錠 100: 1 錠 中 に 日 本 薬 局 方 レボドパ 100mg 及 び 日 本 薬 局 方 カルビドパ 水 和 物 ( 無 水 物 として)10mg を 含 有 する メネシット 配 合 錠 250: 1 錠 中 に 日 本 薬 局 方 レボドパ 250mg 及 び 日 本 薬 局 方 カルビドパ 水 和 物 ( 無 水 物 として)25mg を 含 有 する 性 状 : 楕 円 形 の 裸 錠 である 外 形 商 品 名 外 観 色 調 表 面 裏 面 側 面 メネシット 配 合 錠 100 メネシット 配 合 錠 250 うすい 青 色 長 径 :12.9mm 短 径 :7.2mm 厚 さ:3.0mm 重 さ: 約 0.22g うすい 青 色 長 径 :14.9mm 短 径 :8.2mm 厚 さ:4.4mm 重 さ: 約 0.38g (2) 製 剤 の 物 性 崩 壊 試 験 ( 日 局 一 般 試 験 法 崩 壊 試 験 (1) 錠 剤 の 方 法 による): メネシット 配 合 錠 100: 約 20 秒 メネシット 配 合 錠 250: 約 1 分 20 秒 (3) 識 別 コード メネシット 配 合 錠 100:NMB647 メネシット 配 合 錠 250:NMB654 (4) ph 浸 透 圧 粘 度 比 重 無 菌 の 旨 及 び 安 定 な ph 域 等 該 当 しない 2. 製 剤 の 組 成 (1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量 メネシット 配 合 錠 100:1 錠 中 に 日 本 薬 局 方 レボドパ 100mg 及 び 日 本 薬 局 方 カルビドパ 水 和 物 ( 無 水 物 とし) 10mg を 含 有 する メネシット 配 合 錠 250:1 錠 中 に 日 本 薬 局 方 レボドパ 250mg 及 び 日 本 薬 局 方 カルビドパ 水 和 物 ( 無 水 物 として) 25mg を 含 有 する (2) 添 加 物 部 分 アルファー 化 デンプン トウモロコシデンプン セルロース ステアリン 酸 Mg 青 色 2 号 (3)その 他 該 当 しない - 6 -

13 3. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 該 当 しない 4. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 (1) 室 温 36 ヵ 月 間 経 過 した 時 何 ら 変 化 が 認 められず 安 定 であった メ ネ シ ッ ト 配 合 錠 100( 両 面 セロニウムシート 包 装 * ) 観 察 条 件 室 温 遮 光 開 始 時 項 目 6 ヵ 月 12 ヵ 月 18 ヵ 月 24 ヵ 月 30 ヵ 月 36 ヵ 月 二 分 割 線 入 り 性 状 うすい 青 色 の 楕 円 形 の 素 錠 でに (-) (-) (-) (-) (-) (-) おいはない 崩 壊 時 間 ( 秒 ) 定 カルビドパ 量 (%) 値 レボドパ (%) 薄 層 クロマト グラフ 分 解 物 を 認 めな い (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 開 始 時 に 比 して 変 化 を 認 めない メ ネ シ ッ ト 配 合 錠 250( 両 面 セロニウムシート 包 装 * ) 観 察 条 件 室 温 遮 光 開 始 時 項 目 6 ヵ 月 12 ヵ 月 18 ヵ 月 24 ヵ 月 30 ヵ 月 36 ヵ 月 二 分 割 線 入 り うすい 青 色 の 性 状 楕 円 形 の 素 錠 (-) (-) (-) (-) (-) (-) でにおいはな い 崩 壊 時 間 ( 秒 ) 定 カルビドパ 量 (%) 値 レボドパ (%) 薄 層 クロマト グラフ 分 解 物 を 認 め ない (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 開 始 時 に 比 して 変 化 を 認 めない (2) 加 温 加 湿 観 察 条 件 40 相 対 湿 度 80% 50 相 対 湿 度 80% 60 相 対 湿 度 80% ( 両 面 セロニウムシート 包 装 *) 観 察 期 間 4 ヵ 月 40 相 対 湿 度 80%の 条 件 で 4 ヵ 月 間 経 過 した 時 何 ら 変 化 が 認 められず 安 定 であった 50 相 対 湿 度 80%あるいは 60 相 対 湿 度 80%の 条 件 下 でそれぞれ 3 ヵ 月 1 ヵ 月 安 定 であったが それ 以 上 の 期 間 で 退 色 または 変 色 が 認 めら れた 以 外 その 他 の 変 化 は 認 められなかった *セロニウム:セロファン ポリエチレン アルミニウム ポリエチレンよりなる 膜 厚 0.08mm の 薄 膜 - 7 -

14 (3) 光 観 察 条 件 :フェードメーター 5 時 間 ( 膜 厚 0.04mm のポリエチレン 製 袋 に 入 れて 照 射 ) 3 時 間 安 定 であったがそれ 以 上 の 期 間 でわずかに 光 沢 の 減 少 や 退 色 が 認 められた 以 外 その 他 の 変 化 は 認 められな かった 5. 調 製 法 及 び 溶 解 後 の 安 定 性 該 当 しない 6. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 7. 溶 出 性 8. 生 物 学 的 試 験 法 9. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 日 局 レボドパ 確 認 試 験 および 日 局 カルビドパ 確 認 試 験 による 10. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 日 局 レボドパ 定 量 法 および 日 局 カルビドパ 定 量 法 による 11. 力 価 該 当 しない 12. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 合 成 過 程 上 混 入 する 可 能 性 のある 化 合 物 メチルドパ 及 び D-カルビドパ 13. 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 該 当 しない 14.その 他 該 当 しない - 8 -

15 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 1. 効 能 又 は 効 果 パーキンソン 病 パーキンソン 症 候 群 2. 用 法 及 び 用 量 レボドパ 未 服 用 患 者 : 通 常 成 人 に 対 し レボドパ 量 として 1 回 100~125mg 1 日 100~300mg 経 口 投 与 よりはじめ 毎 日 又 は 隔 日 にレボド パ 量 として 100~125mg 宛 増 量 し 最 適 投 与 量 を 定 め 維 持 量 ( 標 準 維 持 量 はレボドパ 量 として 1 回 200~250mg 1 日 3 回 )とする なお 症 状 により 適 宜 増 減 するが レボドパ 量 として 1 日 1,500mg を 越 えないこととする レボドパ 既 服 用 患 者 : 通 常 成 人 に 対 し レボドパ 単 味 製 剤 の 服 用 後 少 なくとも 8 時 間 の 間 隔 をおいてから レボドパ 1 日 維 持 量 の 約 1/5 量 に 相 当 するレボドパ 量 を 目 安 として 初 回 量 をきめ 1 日 3 回 に 分 けて 経 口 投 与 する 以 後 症 状 により 適 宜 増 減 して 最 適 投 与 量 を 定 め 維 持 量 ( 標 準 維 持 量 はレボドパ 量 として 1 回 200~250mg 1 日 3 回 )とするが レボドパ 量 と して 1 日 1,500mg を 越 えないこととする ( 参 考 ) 製 剤 別 成 人 投 与 量 一 覧 表 1)レボドパ 未 服 用 患 者 メネシット 配 合 錠 100 メネシット 配 合 錠 250 2)レボドパ 既 服 用 患 者 メネシット 配 合 錠 100 メネシット 配 合 錠 回 1 錠 1 日 1~3 錠 よりはじめ 毎 日 又 は 隔 日 に 1 錠 宛 増 量 し 最 適 量 を 定 め 維 持 量 ( 標 準 :1 回 2 錠 1 日 3 回 )とする 症 状 により 適 宜 増 減 するが 1 日 15 錠 を 越 えないこと 1 回 1/2 錠 1 日 1/2~1 錠 よりはじめ 毎 日 又 は 隔 日 に 1/2 錠 宛 増 量 し 最 適 量 を 定 め 維 持 量 ( 標 準 :1 回 1 錠 1 日 3 回 ) とする 症 状 により 適 宜 増 減 するが 1 日 6 錠 を 越 えないこと レボドパ 単 味 製 剤 の 服 用 後 少 なくとも 8 時 間 の 間 隔 をおい てから 1 日 維 持 量 の 約 1/5 量 に 相 当 するレボドパ 量 を 目 安 と して 初 回 量 をきめ 1 日 3 回 に 分 割 投 与 する 以 後 症 状 によ り 適 宜 増 減 して 最 適 量 を 定 め 維 持 量 ( 標 準 :1 回 2 錠 1 日 3 回 )とする 1 日 15 錠 を 越 えないこと レボドパ 単 味 製 剤 の 服 用 後 少 なくとも 8 時 間 の 間 隔 をおい てから 1 日 維 持 量 の 約 1/5 量 に 相 当 するレボドパ 量 を 目 安 と して 初 回 量 をきめ 1 日 3 回 に 分 割 投 与 する 以 後 症 状 によ り 適 宜 増 減 して 最 適 量 を 定 め 維 持 量 ( 標 準 :1 回 1 錠 1 日 3 回 )とする 1 日 6 錠 を 越 えないこと 3. 臨 床 成 績 (1) 臨 床 データパッケージ 該 当 しない - 9 -

16 (2) 臨 床 効 果 1) 一 般 臨 床 試 験 本 剤 の 一 般 臨 床 試 験 はパーキンソン 病 及 びパーキンソン 症 候 群 を 対 象 として 22 施 設 総 症 例 235 例 について 実 施 され パーキンソン 病 の 3 大 症 状 である 振 戦 筋 硬 直 無 動 寡 動 また 仮 面 様 顔 貌 言 語 異 常 姿 勢 異 常 歩 行 障 害 上 肢 懸 振 突 進 現 象 及 び 日 常 生 活 動 作 (ADL)に 対 する 効 果 が 確 認 された 2) 二 重 盲 検 比 較 試 験 27 施 設 117 例 のパーキンソン 病 及 びパーキンソン 症 候 群 を 対 象 として 本 剤 とレボドパとの 比 較 対 照 試 験 が 行 われた 結 果 レボドパの 用 量 を 1/5 に 減 量 してあるにもかかわらず 最 終 全 般 改 善 度 概 括 安 全 度 のいずれも, 対 照 薬 に 比 べ 有 意 にまさっており 本 剤 の 有 用 性 が 確 認 された 1) (3) 臨 床 薬 理 試 験 (4) 探 索 的 試 験 [カルビドパ/レボドパ 配 合 比 率 ] 9) 初 期 パーキンソン 病 症 例 (64 歳 男 性 Yahr 分 類 gradeⅡ)にレボドパ 250mg および 1gの 単 独 投 与 の 場 合 とレボドパ 250mg とカルビドパ 50mg 併 用 (5:1) カルビドパ 25mg 併 用 (10:1) カルビドパ 12.5mg 併 用 (20:1)それぞれにつ いて 血 中 ドパおよびドパミン 濃 度 を 経 時 的 に 測 定 し 比 較 した この 結 果 より 出 来 るだけ 高 い 血 中 ドパ 濃 度 を 得 る ためのカルビドパの 最 小 量 という 面 から レボドパとカルビドパの 併 用 割 合 は 10 対 1 が 最 も 好 ましいと 考 えられた (Ⅶ-2-(3) 参 照 ) (5) 検 証 的 試 験 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 [ 一 般 臨 床 試 験 ] 対 象 :パーキンソン 病 およびパーキンソニズム 患 者 症 例 : 男 120 例 女 115 例 の 計 235 例 成 績 : 病 型 別 有 効 率 ではパーキンソン 病 若 年 性 パーキンソニズムの 患 者 がそれぞれ 85.0% 85.7%の 有 効 率 を 示 した 神 経 症 状 および ADL 改 善 率 では いずれの 症 状 に 対 しても 65~80%の 平 均 した 改 善 率 が 認 められ こ れを 反 映 して stageⅠおよびⅠ~Ⅱの 軽 症 例 の 全 病 例 中 に 占 める 割 合 は 投 与 前 の 8.5%から 投 与 後 の 32.5%と 大 幅 に 増 加 しており 反 面 stageⅣおよびⅣ~Ⅴの 重 症 例 は 投 与 前 の 24.3%から 投 与 後 は 5.3%へと 著 明 に 減 少 した 病 型 別 有 効 率 病 型 改 善 不 変 悪 化 改 善 率 パーキンソン 病 187 例 20 例 13 例 187/220 (85.0%) 若 年 性 パーキンソニズム /7 (85.7%) 脳 炎 後 パーキンソニズム /1 (0%) 脳 血 管 障 害 後 パーキンソニズム /1 (0%) 脳 動 脈 硬 化 症 パーキンソニズム /1 (100%) その 他 パーキンソニズム /5 (60%) 計 197 例 (83.8%) 23 例 (9.8%) 15 例 (6.4%) 197/235 (83.8%)

17 項 目 振 戦 筋 硬 直 一 般 試 験 (%) 111/143 (77.6) 126/167 (75.4) 無 動 寡 動 102/153 (66.7) 精 神 症 状 および ADL 改 善 率 仮 面 様 顔 貌 63/92 (68.5) 言 語 異 常 姿 勢 異 常 歩 行 障 害 上 肢 懸 振 突 進 現 象 47/74 (63.5) 68/106 (64.2) 57/92 (62.0) 28/31 (90.3) 62/77 (80.5) ADL 56/73 (76.7) Hoehn & Yahr の 分 類 による stage の 変 化 2) 比 較 試 験 [ 二 重 盲 検 比 較 試 験 ] 1) 試 験 方 法 : クロスオーバー 法 ( 各 4 週 間 ) 対 象 : レボドパ 療 法 ( 維 持 量 1.5~3.75g/ 日 )を 受 け 比 較 的 Well-controlled の 特 発 性 パーキンソニズム 患 者 108 例 と 若 年 性 パーキンソニズム 患 者 9 例 ( 計 117 例 ) 薬 剤 : 被 試 薬 メネシット 対 照 薬 レボドパ 投 与 方 法 および 期 間 : 第 一 第 二 治 療 とも 用 量 調 節 期 を 2 週 間 用 量 維 持 期 を 2 週 間 とした 成 績 : 最 終 全 般 改 善 度 有 用 度 ともにメネシット 投 与 群 の 方 がレボドパ 単 独 投 与 に 比 べて 有 意 に 優 れてい た 最 終 全 般 改 善 度 第 一 治 療 第 二 治 療 薬 剤 M * D ** M * D ** 著 中 名 等 改 度 善 改 善 % % % % 軽 度 改 善 不 変 や や 悪 化 悪 化 重 篤 に 悪 化 欠 落 M>D 計 U-test P<0.05 解 析 結 果 中 等 度 改 善 以 上 M>D P< M>D NS P<0.05 (P<0.10) X 2 -test 軽 度 改 善 以 上 NS NS M * :メネシット 投 与 群 D ** :レボドパ 投 与 群

18 有 用 度 第 一 治 療 第 二 治 療 薬 剤 M * D ** M * D ** 極 めて 有 用 かなり 有 用 % % % % や や 有 用 有 わ 用 れ とな 思 い やし やく 好 な まい かし なく りな 好 い ま 非 し 常 く にな 好 い ま 欠 落 計 U-test M>D P< M>D P<0.01 解 析 結 果 かなり 有 用 以 上 M>D P<0.01 M>D P<0.01 X 2 -test やや 有 用 以 上 NS NS M * :メネシット 投 与 群 D ** :レボドパ 投 与 群 3) 安 全 性 試 験 27 施 設 でカルビドパ レボドパ 合 剤 による 治 療 を 5 年 以 上 継 続 した 191 例 のパーキンソン 病 についてレボドパ 単 剤 による 治 療 期 間 を 含 め 12 年 間 の 治 療 経 過 と 改 善 度 に 影 響 する 要 因 について 検 討 し 同 時 に 治 療 期 間 が 5 年 未 満 でもこの 期 間 中 の 死 亡 例 副 作 用 と 合 併 症 による 脱 落 例 を 含 めた 222 例 についてカルビドパ レボドパ 合 剤 の 安 全 性 について 検 討 した 症 状 の 緩 徐 な 日 内 変 動 である wearing-off 現 象 は 治 療 年 数 の 経 過 とともに 高 率 となり 4 年 後 には 30% 8 年 後 には 40% 11 年 後 には 46%に 達 した また 薬 剤 の 服 用 時 間 と 関 係 なく 急 激 な 症 状 の 変 動 を 示 す on-off 現 象 は 4~6 年 で 10% 前 後 7~10 年 で 19%に 達 するが 11~12 年 では 減 少 傾 向 がみられた 副 作 用 の 中 で 胃 腸 症 状 はレボドパ 単 剤 使 用 例 に 多 かった 副 作 用 発 現 率 は 当 初 の 1 年 間 がもっとも 高 率 で ほ とんどがカルビドパ レボドパ 合 剤 使 用 例 であったが 5 年 目 以 後 では 10% 以 下 の 低 率 となった 逆 に dyskinesia は 治 療 年 数 の 経 過 とともに 高 率 となり 4 年 目 に 38% 8 年 目 に 41% 12 年 目 には 47%となった 精 神 症 状 は 4 年 目 までは 8% 5~9 年 で 10% 前 後 10~11 年 では 18% 前 後 で 著 明 な 上 昇 傾 向 はみられなかった 起 立 性 めまいも 全 治 療 年 度 で 3~5%であり 特 に 上 昇 傾 向 はみられなかった 症 状 の 日 内 変 動 および 主 な 副 作 用 頻 度 の 経 時 的 変 動

19 発 現 頻 度 の 高 い 副 作 用 としては wearing-off 現 象 悪 心 嘔 吐 口 舌 ないしその 他 の dyskinesia がいずれも 40% を 超 え 精 神 症 状 の 中 では 抑 うつと 幻 覚 がともに 14%で 比 較 的 頻 度 が 高 かった 症 状 の 重 度 のものの 頻 度 の 中 では wearing-off 現 象 悪 心 嘔 吐 口 舌 以 外 の dyskinesia がいずれも 10% 以 上 であり 6 か 月 以 上 症 状 の 持 続 したものの 頻 度 は wearing-off 現 象 と 口 舌 以 外 の dyskinesia がともに 30%を 超 え もっとも 高 率 であった なお 副 作 用 のため 投 薬 が 中 止 されたものは 222 例 中 13 例 (5.9%)で 中 止 理 由 となった 副 作 用 の 内 容 は 精 神 症 状 5 例 胃 腸 症 状 3 例 dyskinesia 3 例 口 渇 と on-off 現 象 それぞれ 1 例 であった 治 療 期 間 中 に 施 行 された 各 種 臨 床 検 査 の 中 で 異 常 値 がみられたのはきわめて 少 数 例 であった 12) 副 作 用 の 種 類 副 作 用 種 類 別 発 現 頻 度 副 作 用 発 現 例 数 頻 度 症 状 重 度 頻 度 6 か 月 以 上 持 続 頻 度 症 状 の 日 内 変 動 Wearing-off on-off 悪 心 嘔 吐 胃 腸 症 状 食 欲 不 振 そ の 他 起 立 性 めまい Diskinesia 口 舌 そ の 他 焦 燥 抑 う つ 精 神 症 状 幻 覚 錯 乱 痴 呆 そ の 他 11 * そ の 他 10 * *1 不 眠 :3 例 アカシジア 躁 状 態 情 動 失 禁 強 迫 症 状 冷 感 多 夢 悪 夢 心 気 : 各 1 例 *2 口 渇 動 悸 血 圧 降 下 : 各 2 例 頭 痛 頭 重 発 汗 口 内 腫 脹 脱 毛 浮 腫 かすみ 眼 顔 面 紅 潮 感 排 尿 障 害 色 素 沈 着 : 各 1 例

20 血 液 血 清 生 化 学 尿 その 他 臨 床 検 査 値 異 常 項 目 検 査 例 数 異 常 例 数 異 常 頻 度 赤 血 球 数 ヘモグロビン ヘマトクリット 白 血 球 数 好 中 球 好 酸 球 好 塩 基 球 リ ン パ 球 単 球 幼 若 球 数 血 小 板 数 Ca P GOT GPT Al-P LDH BUN 尿 酸 糖 蛋 白 ウロビリノーゲン クームステスト テトラソルプ リウマトイド 因 子 抗 核 抗 体 心 電 図 ) 患 者 病 態 別 試 験 V-3-(5)-1) 参 照 5) 治 療 的 使 用 1) 使 用 成 績 調 査 特 別 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 ) 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) 該 当 しない 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要 該 当 しない

21 1. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 レボドパ ドパ 脱 炭 酸 酵 素 阻 害 剤 (カルビドパ 塩 酸 ベンセラジド) Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 2. 薬 理 作 用 (1) 作 用 部 位 作 用 機 序 作 用 部 位 レボドパ : 脳 の 黒 質 線 条 体 カルビドパ: 末 梢 ( 脳 外 )のドパ 脱 炭 酸 酵 素 作 用 機 序 投 与 されたレボドパは 脳 内 で 脱 炭 酸 されてドパミンとなりパーキンソニズムの 諸 症 状 を 緩 解 するといわれているが 経 口 投 与 されたレボドパは 脳 外 組 織 においてドパ 脱 炭 酸 酵 素 により 血 液 脳 関 門 を 通 過 できないドパミンに 急 速 に 転 換 されるため 単 独 投 与 時 においては 脳 内 に 取 り 込 まれるレボドパ 量 はごく 僅 かである カルビドパは 血 液 脳 関 門 を 通 過 せず 末 梢 組 織 においてのみレボドパの 脱 炭 酸 を 阻 害 するため レボドパと 併 用 することにより 脳 内 へ 移 行 す るレボドパ 量 を 増 し 脳 内 におけるドパミンへの 転 換 量 を 増 加 させる なお カルビドパ 単 独 では 抗 パーキンソン 作 用 を 示 さない 13)~15) (2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績 1)カルビドパの 脱 炭 酸 酵 素 阻 害 作 用 i)in vitro における 脱 炭 酸 酵 素 阻 害 作 用 ラット 新 線 条 体 ホモジネート 及 びブタ 腎 臓 より 部 分 精 製 した 酵 素 標 品 を 用 いた in vitro の 実 験 においてカルビ ドパは 強 い 脱 炭 酸 酵 素 阻 害 作 用 を 示 した 16) DL-カルビドパの 脱 炭 酸 酵 素 阻 害 作 用 はメチルドパの 約 1,500 倍 強 力 である 17) DL-カルビドパとメチルドパの 脱 炭 酸 酵 素 阻 害 作 用 の 比 較 化 合 物 μm/フラスコ 阻 害 率 (%) IC 50 (μm) DL-カルビドパ メチルドパ

22 ii)in vivo における 脱 炭 酸 酵 素 阻 害 作 用 カルビドパ 腹 腔 内 投 与 後 のラット 臓 器 内 レボドパ 脱 炭 酸 酵 素 活 性 を 測 定 したところ カルビドパ 投 与 により 脳 を 除 いた 各 臓 器 内 活 性 は 著 しく 低 下 し 10mg/kg の 投 与 でほぼ 最 大 の 阻 害 効 果 を 示 した カルビドパ 投 与 ラットの 各 臓 器 における 脱 炭 酸 酵 素 活 性 レボドパの 脱 炭 酸 に 対 する in vivo の 効 果 を 直 接 的 に 見 るため 14 CO 2 の 呼 気 排 泄 を 測 定 した 14 CO 2 排 泄 累 積 曲 線 で 見 るとレボドパ 単 独 投 与 の 場 合 投 与 後 5 時 間 までに 投 与 量 のほぼ 80%が 排 泄 されたのに 対 して カルビドパ 併 用 群 では 投 与 量 の 増 加 と 共 に 抑 制 率 の 増 加 が 認 められた レボドパ-1-14 C 腹 腔 内 投 与 後 (60mg/kg) 14 CO 2 の 排 泄 累 積 曲 線 2)カルビドパ 併 用 によるレボドパの 血 漿 中 脳 内 濃 度 の 変 化 ネコにレボドパとカルビドパを 10:1 の 割 合 で 腹 腔 内 投 与 した 時 の 血 漿 中 レボドパ 及 び 脳 内 レボドパ ドパミ ン 濃 度 は 同 量 のレボドパ 単 独 投 与 時 と 比 べて 高 値 を 示 し 血 漿 中 ドパミン 濃 度 は 低 値 を 示 した 13) ラットにおける 脳 内 ドパ 量 及 び 脳 内 濃 度 曲 線 下 面 積 (AUC)の 測 定 値 はレボドパ/カルビドパの 100/10 200/20mg/kg 併 用 投 与 でレボドパ 単 独 mg/kg の AUC の 4.9 及 び 16.4 倍 に 相 当 した また 脳 内 ドパミ ン 量 及 び AUC の 測 定 値 はレボドパ/カルビドパの 100/10 及 び 200/20mg/kg 併 用 投 与 では 4 時 間 後 でレボドパ 単 独 の mg/kg 投 与 の 最 高 値 の 倍 に 相 当 した 尚 カルビドパ 単 独 投 与 では 対 照 群 に 比 較 して 有 意 な 差 は 認 めなかった 3)レボドパの 作 用 に 対 するカルビドパの 影 響 マウスのレセルピンによる 運 動 抑 制 眼 瞼 下 垂 に 対 するレボドパの 拮 抗 作 用 はカルビドパ 前 投 与 により 増 強 し た また レボドパによるイヌ 又 はハトの 嘔 吐 はカルビドパ 前 投 与 により 抑 制 された 18),19)

23 4)レボドパのγ 運 動 ニューロンに 対 する 作 用 実 験 的 にペントバルビタール 麻 酔 ネコを 用 い 尾 状 核 中 脳 網 様 体 大 脳 皮 質 小 脳 前 葉 などを 電 気 刺 激 する ことによって 引 き 起 こされるγ 運 動 ニューロン 放 電 の 促 進 がレボドパの 投 与 によって 抑 制 された 20) (3) 作 用 発 現 時 間 持 続 時 間

24 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 1. 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 (1) 治 療 上 有 効 な 血 中 濃 度 (2) 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 レボドパ :1~2hr 13), 14) カルビドパ: 参 考 外 国 人 データ 平 均 3hr( 健 康 人 3 例 ) 15) (Ⅶ-1-(3) -2) 参 照 ) (3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度 1)レボドパ パーキンソニズム 患 者 3 例 (Yahr 分 類 gradeⅡ~Ⅲ)について レボドパ 250mg および 1g 単 独 投 与 と レボドパ 250 mg とカルビドパ 50mg(5:1) カルビドパ 25mg(10:1) カルビドパ 12.5mg(20:1)のそれぞれを 併 用 投 与 し 投 与 後 の 血 中 ドパ 濃 度 をガスクロマトグラフィー(ECD) 法 によって 経 時 的 に 測 定 し 比 較 した この 結 果 最 高 血 中 ドパ 濃 度 ( 服 用 後 1~2 時 間 値 )はレボドパ 単 独 投 与 に 比 し 約 4 倍 に 増 加 し 服 用 後 5 時 間 においても 高 濃 度 で 維 持 された 14) レボドパ 単 独 投 与 およびカルビドパとの 併 用 投 与 後 の 血 中 ドパ 濃 度 14) 50 歳 女 性 Grade II 64 歳 男 性 Grade II 57 歳 男 性 Grade III 投 与 後 時 間 (hours) レボドパ 1g レボドパ 250mg レボドパ 250mg + カルビドパ 12.5mg レボドパ 250mg + カルビドパ 25mg レボドパ 250mg + カルビドパ 50mg レボドパ 250mg にカルビドパの 併 用 投 与 をした 場 合 最 高 血 中 ドパ 濃 度 はレボドパ 単 独 投 与 の 場 合 の 約 4 倍 の 高 濃 度 となり レボドパ 1g 単 独 投 与 後 の 血 中 濃 度 よりも 高 値 を 示 し さらにその 持 続 時 間 も 長 い カルビドパの 併 用 割 合 を 変 えた 場 合 の 血 中 ドパ 濃 度 は レボドパとカルビドパの 比 が 20 対 1 と 10 対 1 の 場 合 に 比 較 的 大 きな 差 がみられるが 10 対 1 と 5 対 1 の 併 用 割 合 の 場 合 には 著 明 な 差 はみられない 14)

25 血 漿 中 ドパ 濃 度 (64 歳 男 性 パーキンソニズム 患 者 ) 9),13) レボドパ 500mg +カルビドパ 50mg レボドパ 250mg +カルビドパ 50mg (5:1) レボドパ 250mg +カルビドパ 25mg (10:1) レボドパ 250mg +カルビドパ 12.5mg (20:1) レボドパ 1,000mg レボドパ 250mg 血 中 ドパ 濃 度 はレボドパ 250mg 投 与 後 1 時 間 値 に 比 し カルビドパ 25mg または 50mg の 併 用 投 与 により 約 4 倍 の 上 昇 がみられ 投 与 5 時 間 後 にもなお 高 い 濃 度 が 維 持 されている カルビドパ 12.5mg 併 用 のさいには 血 中 ドパ 濃 度 はかなり 低 い 値 を 示 して いる カルビドパを 併 用 する 限 り レボドパ 1,000mg(4 倍 量 のレボドパ) 単 独 投 与 後 の 血 中 ドパ 濃 度 より 高 い 値 が 得 られてい る 9) 服 用 後 時 間 (hr) 同 様 にパーキンソニズム 患 者 3 例 について レボドパ 250mg および 1g 単 独 投 与 と レボドパ 250 mg とカルビ ドパ 50mg(5:1) カルビドパ 25mg(10:1) カルビドパ 12.5mg(20:1)のそれぞれを 併 用 投 与 し 投 与 後 の 血 中 ドパミン 濃 度 をガスクロマトグラフィー(ECD) 法 によって 経 時 的 に 測 定 し 比 較 した この 結 果 血 中 ドパミン 濃 度 は レボドパ 単 独 投 与 時 において 投 与 後 1~2 時 間 前 後 で 最 高 となり 3~5 時 間 後 の 血 中 濃 度 は ほぼ 最 高 値 の 1/3 から 1/5 にまで 低 下 した 一 方 レボドパとカルビドパの 併 用 投 与 を 行 った 場 合 には 血 中 ドパミン 濃 度 は 同 量 のレボドパ 単 独 投 与 の 場 合 に 比 べ 常 に 低 値 を 示 した 14) レボドパ 単 独 投 与 およびカルビドパとの 併 用 投 与 後 の 血 中 ドパミン 濃 度 14) 50 歳 女 性 Grade II 64 歳 男 性 Grade II 57 歳 男 性 Grade III 投 与 後 時 間 (hours) レボドパ 1g レボドパ 250mg レボドパ 250mg + カルビドパ 12.5mg レボドパ 250mg + カルビドパ 25mg レボドパ 250mg + カルビドパ 50mg カルビドパを 併 用 するとレボドパ 単 独 投 与 の 場 合 に 比 べ 血 中 ドパミン 濃 度 は 低 下 し カルビドパの 併 用 割 合 の 高 いほどこの 傾 向 は 著 しい 14)

26 血 漿 中 ドパミン 濃 度 (64 歳 男 性 パーキンソニズム 患 者 ) 9),13) 血 漿 中 ドパミン 濃 度 レボドパ 250mg +カルビドパ 50mg (5:1) レボドパ 250mg +カルビドパ 25mg (10:1) レボドパ 250mg +カルビドパ 12.5mg (20:1) レボドパ 1,000mg 服 用 後 時 間 (hr) 血 中 ドパミン 値 はカルビドパの 併 用 により 極 めて 低 い 値 をとっている カルビドパの 投 与 量 が 多 いほど 血 中 ドパミン 値 は 低 いが その 差 はわずかである 9) 参 考 外 国 人 データ レボドパ-2-14 C 100mg とカルビドパ 100mg をパーキンソン 病 患 者 に 経 口 投 与 した 際 レボドパの 血 中 濃 度 半 減 期 はレボドパ 100mg 単 独 投 与 の 場 合 と 比 較 して 約 3~15 時 間 延 長 した 21) 2)カルビドパ 15) 参 考 外 国 人 データ カルビドパ 1-14 C 50mg およびカルビドパ 2-14 C 50mg をパーキンソン 病 患 者 各 3 例 に 経 口 投 与 した 結 果 血 漿 中 濃 度 の 推 移 は 以 下 の 通 りであった 血 漿 中 濃 度 時 間 (hr) カルビドパ 2-14 C カルビドパ 1-14 C パーキンソン 病 患 者 における 血 漿 中 カルビドパ 濃 度 同 様 に 健 康 人 3 例 にカルビドパ 2-14 C50mg を 経 口 投 与 した 結 果 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 は 平 均 3 時 間 半 減 期 は 2.08 時 間 であった

27 血 漿 中 濃 度 時 間 (hr) 健 康 人 における 血 漿 中 カルビドパ 濃 度 (4) 中 毒 域 参 考 外 国 人 データ カルビドパ/レボドパ 過 量 摂 取 (1,500/6,000mg) 例 において 摂 取 2.5 時 間 後 のレボドパ 血 漿 中 濃 度 は 66,763ng/mL 半 減 期 は 111 分 であった 一 方 レボドパ 代 謝 物 である 3-O-メチルドパの 半 減 期 は 16.7 時 間 であり この 血 中 濃 度 がレボドパ 中 毒 の 診 断 の 指 標 となる 可 能 性 が 示 された 22) 血 漿 中 濃 度 時 間 (hr) 過 量 摂 取 例 における 血 漿 中 レボドパ 濃 度 (5) 食 事 併 用 薬 の 影 響 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 7. 相 互 作 用 の 項 を 参 照 のこと (6) 母 集 団 (ポピュレーション) 解 析 により 判 明 した 薬 物 体 内 動 態 変 動 要 因

28 2. 薬 物 速 度 論 的 パラメータ (1) 解 析 方 法 (2) 吸 収 速 度 定 数 (3)バイオアベイラビリティ AUC は 血 中 ドパ 濃 度 の 高 さとその 持 続 性 を 含 み 生 体 内 利 用 率 を 示 す 指 標 となることから 以 下 AUC について 投 与 薬 剤 (レボドパおよびカルビドパとの 配 合 比 率 ) 間 の 比 較 を 行 った 図 にみられるようにレボドパ 250mg 単 独 投 与 の AUC は 1000mg 単 独 投 与 の 場 合 より 小 さく レボドパ 250mg をカルビドパ 12.5mg と 併 用 (20:1)すると AUC はレボドパ 250mg 単 独 より 大 きくなり またカルビドパの 量 が 増 すに 従 って AUC が 大 きくなる 傾 向 がみられたので 症 例 ( 被 験 患 者 )と 薬 剤 を 要 因 として 二 元 配 置 により 分 散 分 析 を 行 った 結 果 薬 剤 間 に 有 意 差 のあることが 認 められた( 有 意 水 準 1%) すなわち レボドパ 250mg カルビドパ 12.5mg(20:1) 25mg(10:1) 50mg(5:1)の 併 用 は いずれもレボドパの 生 体 内 利 用 率 を 高 めるが 10:1 の 併 用 と 5:1 の 併 用 での 利 用 率 は 同 じであることが 示 された 従 ってこれらの 結 果 から 血 中 ドパ 値 をできるだけ 高 く 維 持 するためのカルビドパの 最 少 量 という 面 から レボドパとカルビドパの 併 用 割 合 は 10:1 が 最 も 好 ましいと 考 えられた (µg hr/ml) 薬 剤 と 血 中 濃 度 曲 線 下 面 積 (AUC) (4) 消 失 速 度 定 数 (5)クリアランス (6) 分 布 容 積 (7) 血 漿 蛋 白 結 合 率 レボドパ :5~8% 23) カルビドパ:36±1.6% 15)

29 3. 吸 収 吸 収 部 位 : 胃 腸 管 4. 分 布 (1) 血 液 - 脳 関 門 通 過 性 参 考 動 物 データ(ラット) カルビドパ 2-14 C 20mg/kg をラットに 静 脈 内 投 与 した 時 脳 内 への 分 布 はなく この 投 与 量 において カルビドパ は 血 液 - 脳 関 門 を 通 過 しない 15) カルビドパ 20mg/kg をラットに 静 脈 内 投 与 した 時 の 血 漿 脳 および 腎 臓 中 放 射 能 濃 度 放 射 能 濃 度 (カルビドパ 換 算 ) 時 間 (μg/ml) 血 漿 腎 臓 脳 Ⅶ-4-(5) 参 照 (2) 血 液 - 胎 盤 関 門 通 過 性 参 考 動 物 データ(ラット) カルビドパ 2-14 C 20mg/kg をラットに 静 脈 内 投 与 した 時 わずかに 通 過 する 15) カルビドパ 20mg/kg をラットに 静 脈 内 投 与 した 時 の 母 体 血 漿 胎 盤 羊 水 および 胎 仔 の 放 射 能 濃 度 時 間 放 射 能 濃 度 母 体 血 漿 dpm/ml 胎 盤 dpm/g 羊 水 dpm/ml 胎 仔 dpm/g 1 2, , (3) 乳 汁 への 移 行 性 参 考 動 物 データ(ラット) カルビドパ 1-14 C 20mg/kg を 出 産 15 日 目 のラットに 静 脈 内 投 与 し 投 与 2 時 間 後 に 放 射 線 量 を 測 定 した 結 果 母 乳 中 平 均 濃 度 は 0.5μg/mL であり 血 漿 中 平 均 濃 度 6.1μg/mL と 比 べわずかであった 15)

30 (4) 髄 液 への 移 行 性 パーキンソン 病 患 者 にレボドパ 250mg とカルビドパ 25mg を 併 用 投 与 した 場 合 の 髄 液 中 ドパミン 濃 度 はレボドパ 1,000mg 単 独 投 与 と 比 べて 投 与 2 時 間 後 までは 明 らかな 差 異 はみとめられなかったが,カルビドパ 併 用 投 与 の 場 合, 投 与 4 時 間 後 においても 高 濃 度 に 維 持 された 9),13) 髄 液 中 ドパミン 濃 度 (パーキンソン 病 患 者 3 例 ) 9) 髄 液 中 ドパミン 濃 度 レボドパ +カルビドパ レボドパ ( 経 口 投 与 ) 250mg 25mg 1,000mg 服 用 後 時 間 (hr) レボドパ 1,000mg 単 独 投 与 後 と レボドパ 250mg とカルビドパ 25mg 併 用 後 の 髄 液 中 ドバミン 濃 度 は 服 用 後 2 時 間 まではほ ぼ 同 じ 値 を 示 しているが( 縦 線 は 標 準 偏 差 値 ) 投 与 後 4 時 間 値 ではカルビドパ 併 用 の 場 合 が 明 らかに 高 値 を 示 している (5)その 他 の 組 織 への 移 行 性 参 考 動 物 データ(ラット) ラットにカルビドパ 10mg/kg 経 口 投 与 後 1~1.5 時 間 に 全 組 織 内 の 濃 度 が 最 高 となり 特 に 腎 血 管 壁 肺 副 腎 髄 質 血 液 肝 に 高 い 濃 度 が 認 められたが 時 間 の 推 移 と 共 に 減 少 した しかし 脳 実 質 内 には 全 く 移 行 が 認 めら れなかった ラットにレボドパ 10mg/kg カルビドパ 1mg/kg( 配 合 比 10:1) 経 口 投 与 した 際 の 1 時 間 後 のレボドパ 分 布 は 肝 膵 で 最 も 高 く 次 いで 腎 であった レボドパ- 14 C とカルビドパを 経 口 で 併 用 投 与 した 際 の 1 時 間 後 の 血 液 あるいは 組 織 内 の 放 射 能 濃 度 (3 例 の 平 均 値 ) μg 当 量 (レボドパ)/g( 組 織 ) レボドパ (mg/kg) カルビドパ (mg/kg) レボドパ/ カルビドパ 脳 肝 腎 膵 血 液 / / / / / / / /

31 5. 代 謝 (1) 代 謝 部 位 及 び 代 謝 経 路 1)レボドパ レボドパの 主 要 代 謝 経 路 は 消 化 管 肝 腎 などに 広 く 存 在 する 芳 香 族 アミノ 酸 脱 炭 酸 酵 素 によるドパミンへ の 代 謝 である( 下 図 C) ヒトにおいてレボドパはドパミンおよびその 代 謝 物 として 尿 中 に 69%が 回 収 される 24) A:メトキシ 化 ( 肝 およびその 他 組 織 ) B:アミノ 基 転 移 ( 肝 および 腎 の 細 胞 質 ) 1catechol-0-methyltransferase 2tyrosine-aminotransferase C: 脱 炭 酸 化 ( 消 化 管 肝 腎 など) 3Dopa decarboxylase D: 酸 化 4tyrosinase or other oxidants 5p-hydroxyphenylpyruvate-dioxygenase 6monoamine oxidase 7aldehyde dehydrogenase 2)カルビドパ ヒトにカルビドパ 2-14 C を 経 口 投 与 して 得 られた 尿 中 の 代 謝 物 は α -methyl-3-methoxy-4-hydroxyphenylpropionic acid( Ⅱ ) α-methyl-3,4-dihydroxyphenylpropionic acid(Ⅲ) 4-dihydroxyphenyl-acetone(Ⅳ)であった 15) (2) 代 謝 に 関 する 酵 素 (CYP450 等 )の 分 子 種 Ⅶ-5-(1) 参 照 (3) 初 回 通 過 効 果 の 有 無 及 びその 割 合

32 (4) 代 謝 物 の 活 性 の 有 無 及 び 比 率 レボドパの 代 謝 産 物 であるドパミンが 薬 理 作 用 を 示 す (5) 活 性 代 謝 物 の 速 度 論 的 パラメータ 6. 排 泄 (1) 排 泄 部 位 及 び 経 路 主 として 腎 臓 (カルビドパ レボドパ) (2) 排 泄 率 パーキンソニズム 患 者 3 例 にレボドパ 250mg および 1g 単 独 投 与 と レボドパ 250 mg とカルビドパ 50mg(5:1) カ ルビドパ 25mg(10:1) カルビドパ 12.5mg(20:1)のそれぞれを 併 用 投 与 し ドパミンの 最 終 代 謝 産 物 であるホモバ ニリン 酸 の 尿 中 排 泄 量 を 蛍 光 法 により 測 定 し 比 較 した この 結 果 ホモバニリン 酸 排 泄 量 は レボドパ 1g 単 独 投 与 の 場 合 には 250mg 投 与 の 場 合 の 約 2 倍 の 排 泄 量 を 示 した またカルビドパ 併 用 投 与 の 場 合 にはカルビドパ 併 用 量 の 割 合 が 多 いほど 尿 中 ホモバニリン 酸 は 2 時 間 値 5 時 間 値 共 に 低 値 を 示 し 併 用 割 合 が 5:1 の 場 合 には 20:1 の 場 合 の 約 60%の 排 泄 量 であった

33 レボドパ 単 独 投 与 およびカルビドパとの 併 用 投 与 後 のホモバニリン 酸 排 泄 量 14) 50 歳 女 性 Grade II 64 歳 男 性 Grade II 57 歳 男 性 Grade III 投 与 後 時 間 (hrs.) レボドパ 1g レボドパ 250mg レボドパ 250mg + カルビドパ 12.5mg (20:1) レボドパ 250mg + カルビドパ 25mg (10:1) レボドパ 250mg + カルビドパ 50mg (5:1) (total) (total) (total) 単 位 :mg レボドパ 1g 単 独 投 与 では 250mg 単 独 投 与 時 の 約 2 倍 の 尿 中 ホモバニリン 酸 排 泄 量 がみられた またレボドパ 250mg に カルビドパを 併 用 投 与 した 場 合 には カルビドパの 併 用 割 合 が 多 いほど 尿 中 ホモバニリン 酸 の 5 時 間 排 泄 量 は 減 少 する 傾 向 を 示 した 14) 生 体 内 のドパミン 代 謝 はドパミンの 最 終 代 謝 産 物 であるホモバニリン 酸 の 測 定 を 行 うことにより 推 測 が 可 能 である (Ⅶ-5-(1) 参 照 ) 尿 中 のホモバニリン 酸 排 泄 量 を 測 定 した 結 果 カルビドパの 単 独 投 与 によっては 尿 中 ホモバニリ ン 酸 値 は 変 化 せず レボドパ 単 独 投 与 時 には 5 時 間 以 内 に 多 量 のホモバニリン 酸 が 排 泄 された すなわちレボドパ 単 独 投 与 後 には 5 時 間 までに 投 与 レボドパの 大 部 分 がホモバニリン 酸 へと 代 謝 されてしまうと 考 えられる 一 方 レボドパとカルビドパの 併 用 を 行 った 場 合 には 5 時 間 後 も 血 中 ドパ 値 が 高 く 尿 中 ホモバニリン 酸 排 泄 量 は 少 ない が これは 体 内 におけるレボドパからドパミンへの turn over がカルビドパによって 強 く 抑 制 された 結 果 であろう と 考 えられる 14) 参 考 外 国 人 データ カルビドパ 14 C 50mg をパーキンソン 病 患 者 6 例 および 健 康 人 3 例 に 経 口 投 与 した 結 果 パーキンソン 病 患 者 におけ る 尿 中 および 糞 中 回 収 率 はそれぞれ 約 50% 35%であり 健 康 人 における 回 収 率 はそれぞれ 51% 47%であった パー キンソン 病 患 者 における 糞 中 回 収 率 が 低 い 原 因 は 便 秘 傾 向 のためであると 考 えられた 15) カルビドパは 24 時 間 で 未 変 化 体 として 投 与 量 の 30%が 腎 より 排 泄 される また カルビドパとレボドパとの 併 用 で 尿 中 へのレボドパ 未 変 化 体 の 排 泄 が 約 6% 増 加 する (USP DI th EDITION) 参 考 動 物 データ(ラット イヌ サル) ラット イヌ サルにカルビドパ 14 C 20mg/kg を 経 口 または 静 脈 内 投 与 し 24 時 間 毎 の 尿 中 および 糞 中 排 泄 率 を 測 定 した 結 果 は 以 下 の 通 りであった 15)

34 カルビドパの 尿 中 および 糞 中 排 泄 率 (ラット 各 4 例 ) 放 射 能 排 泄 率 時 間 経 口 投 与 静 脈 内 投 与 尿 中 糞 中 尿 中 糞 中 Hr 投 与 量 に 対 する 割 合 (%) 投 与 量 に 対 する 割 合 (%) ( ) 48.3 ( ) 63.5 ( ) 7.0 ( ) ( ) 1.0 (0 2.1) 1.8 ( ) 0.8 (0 1.6) ( ) 2.2 (0.7 46) 0.6 ( ) 2.3 ( ) Total means and ranges カルビドパの 尿 中 および 糞 中 排 泄 率 (イヌ 各 4 例 ) 放 射 能 排 泄 率 時 間 経 口 投 与 静 脈 内 投 与 尿 中 糞 中 尿 中 糞 中 Hr 投 与 量 に 対 する 割 合 (%) 投 与 量 に 対 する 割 合 (%) ( ) 6.6 ( ) 90.0 ( ) 3.7 ( ) ( ) 4.0 ( ) 1.9 ( ) 0.5 ( ) ( ) 0.3 ( ) Total means and ranges カルビドパの 尿 中 および 糞 中 排 泄 率 (サル 各 4 例 ) 時 間 放 射 能 排 泄 率 経 口 投 与 静 脈 内 投 与 hr 投 与 量 に 対 する 割 合 (%) ( ) 84.7 ( ) ( ) 0.6 ( ) ( ) 0.4 ( ) ( ) ( ) 尿 中 計 糞 中 計 means and ranges (3) 排 泄 速 度 Ⅶ-6-(2) 参 照 7.トランスポーターに 関 する 情 報 8. 透 析 等 による 除 去 率 (1) 腹 膜 透 析 (2) 血 液 透 析 (3) 直 接 血 液 灌 流

35 1. 警 告 内 容 とその 理 由 該 当 しない Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 2. 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) (1) 閉 塞 隅 角 緑 内 障 の 患 者 眼 圧 上 昇 を 起 こし 緑 内 障 が 悪 化 するおそれがある (2) 本 剤 に 対 し 過 敏 症 の 患 者 (3) 非 選 択 的 モノアミン 酸 化 酵 素 阻 害 剤 を 投 与 中 の 患 者 血 圧 上 昇 等 を 起 こすおそれがある 非 選 択 的 モノアミン 酸 化 酵 素 阻 害 剤 の 投 与 を 受 けた 患 者 に 本 剤 を 投 与 する 場 合 は 少 なくとも 2 週 間 の 間 隔 をおくことが 望 ましい 重 篤 な 頭 痛 顔 面 紅 潮 高 血 圧 が 起 きることがある これらの 症 状 は 非 選 択 的 モノアミン 酸 化 酵 素 阻 害 剤 により ドパミン ノルアドレナリンなどカテコールアミンの 代 謝 が 阻 害 され 濃 度 が 上 昇 することによるといわれている 3. 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 該 当 しない 4. 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 該 当 しない 5. 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 (1) 肝 又 は 腎 障 害 のある 患 者 (2) 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 のある 患 者 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 症 状 が 悪 化 するおそれがある (3) 糖 尿 病 患 者 血 糖 値 の 上 昇 を 誘 発 し インシュリン 必 要 量 を 増 大 させるとの 報 告 がある (4) 重 篤 な 心 肺 疾 患 気 管 支 喘 息 又 は 内 分 泌 系 疾 患 のある 患 者 症 状 が 悪 化 するおそれがある (5) 慢 性 開 放 隅 角 緑 内 障 の 患 者 眼 圧 上 昇 を 起 こし 緑 内 障 が 悪 化 するおそれがある (6) 自 殺 傾 向 など 精 神 症 状 のある 患 者 精 神 症 状 が 悪 化 するおそれがある 6. 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 (1) 本 剤 投 与 中 の 患 者 で 閉 塞 隅 角 緑 内 障 のおそれのある 場 合 は 隅 角 検 査 あるいは 眼 圧 検 査 を 行 うことが 望 まし い (2) 既 にレボドパ 単 味 製 剤 の 投 与 を 受 けている 患 者 に 対 して 本 剤 を 投 与 する 場 合 には レボドパの 服 用 後 少 なくと も 8 時 間 の 間 隔 をおいてから 本 剤 を 投 与 すること ただし その 他 の 抗 パーキンソン 剤 の 投 与 を 中 止 する 必 要 はない 投 与 したレボドパの 血 中 濃 度 推 移 を 考 慮 して 少 なくとも 8 時 間 の 間 隔 をおかなければならない レボドパ 単 味 製 剤 からメネシットへ 切 り 換 える 場 合 には 通 常 夜 レボドパの 投 与 を 中 止 して 翌 朝 からメネシット 投 与 を 開 始 する レボドパの 徐 放 製 剤 の 場 合 には 24 時 間 前 に 投 与 を 中 止 すること

36 (3)レボドパ 単 味 製 剤 の 投 与 を 受 けていない 患 者 に 対 して 本 剤 を 投 与 する 場 合 には 少 量 から 開 始 し 観 察 を 十 分 に 行 い 慎 重 に 維 持 量 まで 増 量 すること (4) 長 期 投 与 時 :レボドパ 製 剤 の 長 期 投 与 により 下 記 のような 現 象 があらわれることがあるので 適 切 な 処 置 を 行 うこと 1)wearing off(up and down) 現 象 があらわれた 場 合 には 1 日 用 量 の 範 囲 内 で 投 与 回 数 を 増 やす 等 の 処 置 を 行 うこと 2)on and off 現 象 があらわれた 場 合 には 維 持 量 の 漸 減 又 は 休 薬 を 行 う 症 状 悪 化 に 際 しては その 他 の 抗 パ ーキンソン 剤 の 併 用 等 の 処 置 を 行 うこと (5) 前 兆 のない 突 発 的 睡 眠 傾 眠 調 節 障 害 及 び 注 意 力 集 中 力 反 射 機 能 等 の 低 下 が 起 こることがあるので 本 剤 投 与 中 の 患 者 には 自 動 車 の 運 転 等 危 険 を 伴 う 機 械 の 操 作 には 従 事 させないよう 注 意 すること (6)セレギリン 塩 酸 塩 (B 型 モノアミン 酸 化 酵 素 阻 害 剤 )との 併 用 に 際 しては 使 用 前 に 必 ずセレギリン 塩 酸 塩 の 添 付 文 書 を 参 照 すること (7)レボドパ 又 はドパミン 受 容 体 作 動 薬 の 投 与 により 病 的 賭 博 ( 個 人 的 生 活 の 崩 壊 等 の 社 会 的 に 不 利 な 結 果 を 招 くにもかかわらず 持 続 的 にギャンブルを 繰 り 返 す 状 態 ) 病 的 性 欲 亢 進 強 迫 性 購 買 暴 食 等 の 衝 動 制 御 障 害 が 報 告 されているので このような 症 状 が 発 現 した 場 合 には 減 量 又 は 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと また 患 者 及 び 家 族 等 にこのような 衝 動 制 御 障 害 の 症 状 について 説 明 すること 7. 相 互 作 用 (1) 併 用 禁 忌 とその 理 由 併 用 禁 忌 ( 併 用 しないこと) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 非 選 択 的 モノアミン 酸 化 酵 素 阻 害 剤 血 圧 上 昇 等 を 起 こすおそれ がある 非 選 択 的 モノアミ ン 酸 化 酵 素 阻 害 剤 の 投 与 を 受 けた 患 者 に 本 剤 を 投 与 す る 場 合 は 少 なくとも 2 週 間 の 間 隔 をおくことが 望 まし い 非 選 択 的 モノアミン 酸 化 酵 素 阻 害 剤 により カテ コールアミンの 代 謝 が 阻 害 され 濃 度 が 上 昇 する

37 (2) 併 用 注 意 とその 理 由 併 用 注 意 ( 併 用 に 注 意 すること) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 レセルピン 製 剤 テトラベナジン 脳 内 ドパミンが 減 少 し 本 剤 の 作 用 が 減 弱 するおそれがある 脳 内 のドパミンを 減 少 させてパ ーキンソン 症 状 を 悪 化 させる 血 圧 降 下 剤 : メチルドパ レセルピン 節 遮 断 剤 等 血 圧 低 下 作 用 が 増 強 されること がある 作 用 機 序 は 異 なるが 本 剤 と 血 圧 降 下 剤 の 併 用 により 相 加 的 血 圧 低 下 が 起 こる 可 能 性 がある 抗 精 神 病 薬 : フェノチアジン 系 薬 剤 (ク ロルプロマジン 等 ) ブチロフェン 系 薬 剤 (ハロ ペリドール 等 ) その 他 (ベロスピロン 等 ) 他 の 抗 パーキンソン 剤 : 抗 コリン 剤 アマンタジン 塩 酸 塩 ブロモクリプチンメシル 酸 塩 NMDA 受 容 体 拮 抗 剤 : メマンチン 塩 酸 塩 パパベリン 塩 酸 塩 鉄 剤 イソニアジド 本 剤 の 作 用 が 減 弱 することがあ る 精 神 神 経 系 の 副 作 用 が 増 強 され ることがある 本 剤 の 作 用 を 増 強 するおそれが ある 本 剤 の 作 用 が 減 弱 するおそれが ある 本 剤 の 作 用 が 減 弱 するおそれが ある 本 剤 の 作 用 が 減 弱 するおそれが ある これらの 薬 剤 によりドパミン 受 容 隊 が 遮 断 される それぞれの 薬 剤 で 精 神 神 経 系 の 副 作 用 が 報 告 されていることか ら 併 用 により 精 神 神 経 系 の 副 作 用 が 増 強 されることがある これらの 薬 剤 により ドパミン 遊 離 が 促 進 する 可 能 性 がある 明 確 な 機 序 は 不 明 であるが 以 下 のような 説 がある a.パパベリン 塩 酸 塩 が 線 条 体 で のドパミン 受 容 体 を 遮 断 する b.パパベリン 塩 酸 塩 がアドレナ リン 作 動 性 神 経 小 胞 でレセルピ ン 様 作 用 を 示 す キレートを 形 成 し 本 剤 の 吸 収 が 減 少 するとの 報 告 がある 機 序 は 不 明 であるが イソニア ジドによりドパ 脱 炭 酸 酵 素 が 阻 害 されると 考 えられている 8. 副 作 用 (1) 副 作 用 の 概 要 4. 副 作 用 臨 床 試 験 ( 治 験 ) 総 症 例 352 例 中 257 例 (73.01%)に 副 作 用 が 認 められた その 主 なものは, 不 随 意 運 動 112 件 (31.82%), 悪 心 42 件 (11.93%), 食 欲 不 振 30 件 (8.52%),めまい25 件 (7.10%), 不 眠 25 件 (7.10%) 等 であった 市 販 後 における 調 査 (1980 年 2 月 ~1983 年 1 月 ) 総 症 例 5,258 例 中 1,074 例 (20.43%)に 副 作 用 が 認 められた その 主 なものは, 悪 心 270 件 (5.14%), 不 随 意 運 動 203 件 (3.86%), 食 欲 不 振 155 件 (2.95%), 嘔 吐 111 件 (2.11%) 等 であった

38 (2) 重 大 な 副 作 用 と 初 期 症 状 1)Syndrome malin( 頻 度 不 明 ): 急 激 な 減 量 又 は 投 与 中 止 により 高 熱 意 識 障 害 高 度 の 筋 硬 直 不 随 意 運 動 ショック 状 態 等 の 症 状 があらわれることがあるので このような 場 合 には 再 投 与 後 漸 減 し 体 冷 却 水 分 補 給 等 適 切 な 処 置 を 行 うこと 2) 幻 覚 妄 想 精 神 錯 乱 (1.98%) 抑 うつ( 頻 度 不 明 ):このような 症 状 があらわれた 場 合 には 減 量 又 は 休 薬 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと 3) 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 の 悪 化 (0.1% 未 満 ) 4) 溶 血 性 貧 血 ( 頻 度 不 明 ) 血 小 板 減 少 (0.1% 未 満 ): 溶 血 性 貧 血 血 小 板 減 少 があらわれることがあるの で 定 期 的 に 血 液 検 査 を 実 施 するなど 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 5) 悪 性 黒 色 腫 ( 頻 度 不 明 ) 6) 突 発 的 睡 眠 ( 頻 度 不 明 ): 前 兆 のない 突 発 的 睡 眠 があらわれることがあるので このような 場 合 には 減 量 休 薬 又 は 投 与 中 止 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと 7) 閉 塞 隅 角 緑 内 障 ( 頻 度 不 明 ): 急 激 な 眼 圧 上 昇 を 伴 う 閉 塞 隅 角 緑 内 障 を 起 こすことがあるので 霧 視 眼 痛 充 血 頭 痛 嘔 気 等 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 直 ちに 適 切 な 処 置 を 行 うこと (3)その 他 の 副 作 用 次 のような 症 状 又 は 異 常 があらわれた 場 合 には 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと 種 類 / 頻 度 # 5% 以 上 0.1~5% 未 満 0.1% 未 満 又 は 頻 度 不 明 精 神 神 経 系 不 随 意 運 動 # 病 的 賭 博 病 的 性 欲 亢 進 ドパミ 不 安 焦 燥 感 歩 行 障 害 傾 眠 めまい 頭 興 奮 見 当 識 喪 失 振 戦 の 増 強 しびれ 感 ン 調 節 障 害 症 候 群 痛 倦 怠 脱 力 感 不 眠 味 覚 異 常 消 化 器 # 悪 心 食 欲 不 振 嘔 吐 口 渇 腹 部 膨 満 感 腹 部 不 快 胸 やけ 唾 液 分 泌 過 多 口 内 炎 嚥 下 障 害 感 腹 痛 便 秘 下 痢 泌 尿 器 排 尿 異 常 血 液 顆 粒 球 減 少 貧 血 過 敏 症 発 疹 循 環 器 血 圧 上 昇 起 立 性 低 血 圧 心 悸 亢 不 整 脈 血 圧 低 下 進 眼 視 覚 異 常 注 ) 肝 臓 AST(GOT) 上 昇 LDH 上 昇 Al-P 上 昇 ALT(GPT) 上 昇 腎 臓 浮 腫 BUN 上 昇 その 他 筋 肉 痛 体 重 減 少 抗 DNA 抗 体 クームス 試 験 のぼせ 感 発 汗 脱 毛 嗄 声 唾 液 尿 汗 の 変 色 ( 黒 色 等 ) の 陽 性 例 痰 口 腔 内 粘 膜 便 の 変 色 ( 黒 色 等 ) 注 ) 投 与 中 は 定 期 的 に 肝 機 能 検 査 を 行 うことが 望 ましい (4) 項 目 別 副 作 用 発 現 頻 度 及 び 臨 床 検 査 値 異 常 一 覧 2 社 合 計 の 集 計 メネシット 錠 100 同 錠 250(MSD) ネオドパストン 錠 100mg 同 錠 250mg( 第 一 三 共 ) 対 象 調 査 施 設 数 1 調 査 症 例 数 2 時 期 承 認 時 迄 の 調 査 市 販 後 におけ る 調 査 (1980 年 2 月 ~ 1983 年 1 月 ) 1,081 5,258 合 計 1,130 5,

39 副 作 用 発 現 症 例 数 3 副 作 用 発 現 件 数 ,074 1,626 1,331 2,079 副 作 用 発 現 症 例 率 (3/2 100) 73.01% 20.43% 23.73% 副 作 用 の 種 類 副 作 用 発 現 件 数 (%) 精 神 神 経 系 266(75.57) 556(10.57) 822(14.65) 不 眠 25(7.10) 32(0.61) 57(1.02) ね む 気 10(2.84) 11(0.21) 21(0.37) 傾 眠 - 1(0.02) 1(0.02) 幻 覚 妄 想 錯 乱 13(3.69) 98(1.86) 111(1.98) 頭 重 5(1.42) 12(0.23) 17(0.30) 頭 痛 4(1.14) 27(0.51) 31(0.55) 精 神 症 状 11(3.13) 38(0.72) 49(0.87) 不 安 苦 悶 焦 躁 23(6.53) 14(0.27) 37(0.66) ゆ う う つ 25(7.10) 6(0.11) 31(0.55) 軽 躁 2(0.57) 2(0.04) 4(0.07) 心 気 症 状 1(0.28) - 1(0.02) 見 当 識 障 害 1(0.28) 1(0.02) 2(0.04) リ ピ ド 亢 進 1(0.28) 2(0.04) 3(0.05) リ ピ ド 減 退 - 1(0.02) 1(0.02) 譫 妄 - 2(0.04) 2(0.04) 興 奮 - 1(0.02) 1(0.02) 悪 夢 - 1(0.02) 1(0.02) め ま い 25(7.10) 28(0.53) 53(0.94) 言 語 障 害 - 2(0.04) 2(0.04) 不 随 意 運 動 112(31.82) 203(3.86) 315(5.61) 口 唇 不 随 意 運 動 - 31(0.59) 31(0.55) 全 身 の 振 戦 3(0.06) 3(0.05) 指 肢 硬 直 2(0.57) - 2(0.04) 下 肢 有 痛 性 硬 直 1(0.28) - 1(0.02) 浮 上 感 - 1(0.02) 1(0.02) 四 肢 し び れ 感 - 5(0.10) 5(0.09) 歩 行 障 害 - 8(0.15) 8(0.14) 神 経 過 敏 - 2(0.04) 2(0.04) 振 戦 増 強 - 1(0.02) 1(0.02) 眼 瞼 攣 縮 - 1(0.02) 1(0.02) 視 覚 異 常 - 4(0.08) 4(0.08) 斜 頸 - 1(0.02) 1(0.02) 頸 筋 が つ っ ぱ る - 1(0.02) 1(0.02)

40 副 作 用 の 種 類 副 作 用 発 現 件 数 (%) 味 覚 異 常 4(1.14) 11(0.21) 15(0.27) 舌 麻 痺 - 2(0.04) 2(0.04) 口 が 苦 い - 1(0.02) 1(0.02) 耳 鳴 - 1(0.02) 1(0.02) 末 梢 神 経 炎 の 悪 化 - 1(0.02) 1(0.02) 消 化 器 155(42.90) 836(15.90) 991(17.66) 悪 心 42(11.93) 270(5.14) 312(5.56) 嘔 吐 18(5.11) 111(2.11) 129(2.30) 食 欲 不 振 30(8.52) 155(2.95) 185(3.30) 口 渇 22(6.25) 70(1.33) 92(1.64) 便 秘 18(5.11) 54(1.03) 72(1.28) 下 痢 4(1.14) 19(0.36) 23(0.41) 腹 痛 6(1.70) 1(0.02) 7(0.12) 腹 部 膨 満 感 3(0.85) 33(0.63) 36(0.64) 胃 腸 部 不 快 感 痛 2(0.57) 44(0.84) 46(0.82) 腹 部 熱 感 1(0.28) - 1(0.02) 心 窩 部 痛 2(0.57) - 2(0.04) 嚥 下 困 難 1(0.28) 2(0.04) 3(0.05) 流 涎 1(0.28) 2(0.04) 3(0.05) 口 唇 炎 1(0.28) 1(0.02) 2(0.04) 口 臭 4(1.14) - 4(0.07) 胃 潰 瘍 - 3(0.06) 3(0.05) 食 欲 亢 進 - 1(0.02) 1(0.02) 胸 や け - 1(0.02) 1(0.02) イ レ ウ ス - 2(0.04) 2(0.04) 胃 十 二 指 腸 潰 瘍 の 悪 化 - 3(0.06) 3(0.05) 胃 腸 障 害 - 52(0.99) 52(0.93) 口 内 炎 - 4(0.08) 4(0.07) 消 化 器 症 状 - 7(0.13) 7(0.12) 胃 炎 - 1(0.02) 1(0.02) 循 環 器 12(3.41) 92(1.75) 104(1.85) 動 悸 8(2.27) 4(0.08) 12(0.21) 不 整 脈 1(0.28) 2(0.04) 3(0.05) 胸 内 苦 悶 不 快 感 3(0.85) 23(0.44) 26(0.46) 起 立 性 低 血 圧 - 53(1.01) 53(0.94) ふ ら つ き - 7(0.13) 7(0.12) 血 圧 低 下 - 2(0.04) 2(0.04) 低 カ リ ウ ム 血 症 - 1(0.02) 1(0.02) 肝 臓 腎 臓 1(0.28) 54(1.02) 55(0.98) 顔 面 浮 腫 1(0.28) 4(0.08) 5(0.09) 浮 腫 - 3(0.06) 3(0.05) G O T 上 昇 - 16(0.30) 16(0.29) G P T 上 昇 - 19(0.36) 19(0.34) A l - P 上 昇 - 3(0.06) 3(0.05) B U N 上 昇 - 2(0.04) 2(0.04) L D H 上 昇 - 4(0.08) 4(0.07) 黄 疸 指 数 上 昇 - 1(0.02) 1(0.02) 尿 蛋 白 - 2(0.04) 2(0.04)

41 副 作 用 の 種 類 副 作 用 発 現 件 数 (%) 血 液 - 20(0.38) 20(0.36) 白 血 球 減 少 - 7(0.13) 7(0.12) 顆 粒 球 減 少 - 1(0.02) 1(0.02) 赤 血 球 減 少 - 4(0.08) 4(0.07) 好 酸 球 増 多 - 1(0.02) 1(0.02) 血 小 板 減 少 - 2(0.04) 2(0.04) 貧 血 - 5(0.10) 5(0.09) 過 敏 症 - 7(0.13) 7(0.12) 発 疹 - 5(0.10) 5(0.09) そ う 痒 感 - 2(0.04) 2(0.04) その 他 19(5.40) 61(1.16) 80(1.43) のぼせ 感 ( 顔 面 紅 潮 ) 5(1.42) 13(0.25) 18(0.32) 顔 面 蒼 白 1(0.28) - 1(0.02) 発 汗 多 汗 4(1.14) 5(0.10) 9(0.16) 糞 便 失 禁 2(0.57) - 2(0.04) 頻 尿 1(0.28) - 1(0.02) 排 尿 障 害 - 6(0.11) 6(0.11) 舌 の 着 色 - 1(0.02) 1(0.02) 色 素 沈 着 2(0.57) - 2(0.04) 右 大 腿 部 痛 1(0.28) - 1(0.02) 両 足 底 灼 熱 感 1(0.28) - 1(0.02) け ん 怠 脱 力 感 2(0.57) 9(0.17) 11(0.20) 肩 の 張 り( 肩 こりを 含 む) - 4(0.08) 4(0.07) on and off の 激 化 - 4(0.08) 4(0.07) up and down の 激 化 - 5(0.10) 5(0.09) 黒 色 唾 液 - 1(0.02) 1(0.02) 発 熱 - 1(0.02) 1(0.02) 血 糖 値 上 昇 - 1(0.02) 1(0.02) 尿 糖 - 2(0.04) 2(0.04) 呼 吸 困 難 - 2(0.04) 2(0.04) 多 毛 - 1(0.02) 1(0.02) 脱 毛 - 1(0.02) 1(0.02) 生 あ く び - 1(0.02) 1(0.02) 頭 の 中 が ゆ れ る - 1(0.02) 1(0.02) 嗄 声 - 1(0.02) 1(0.02) 声 の 変 化 - 1(0.02) 1(0.02) 開 口 そしゃく 不 能 - 1(0.02) 1(0.02) ( 参 考 ) 臨 床 検 査 値 に 関 する 検 討 メネシットの 臨 床 検 査 値 の 変 化 が 検 討 され 血 液 肝 腎 尿 検 査 等 に 若 干 の 異 常 がみられているが これらの 変 化 はいずれも 軽 度 であり 重 篤 な 異 常 例 はみられていない

42 検 査 項 目 二 重 盲 検 試 験 一 般 臨 床 試 験 計 (%) 心 電 図 1/51 0/31 1/82(1.2) クームステスト( 直 接 間 接 ) 2/57 0/13 2/70(2.9) 赤 血 球 数 4/89 0/106 4/195(2.1) 血 ヘモグロビン 5/89 0/98 5/187(2.7) ヘマトクリット 4/86 0/101 4/187(2.1) 白 血 球 7/89 0/105 7/194(3.6) 液 白 血 球 分 画 6/76 0/4 6/80(7.5) 血 小 板 数 2/69 0/72 2/141(1.4) 血 清 電 解 質 肝 腎 尿 甲 状 腺 そ の 他 Ca - 0/9 0/9(0) P - 0/4 0/4(0) K - 0/30 0/30(0) Na - 0/28 0/28(0) Cl - 0/27 0/27(0) GOT 0/86 3/116 3/202(1.5) GPT 2/93 3/106 5/199(2.5) Al-P 2/90 0/84 2/174(1.1) LDH 1/83 1/60 2/143(1.4) 総 コレステロール - 0/26 0/26(0) ZTT - 0/15 0/15(0) TTT - 0/15 0/15(0) BUN 2/86 2/99 4/185(2.2) 血 清 尿 酸 0/79 1/69 1/148(0.7) 糖 0/92 0/91 0/183(0) 蛋 白 1/92 0/91 1/183(0.5) ウロビリノーゲン 2/92 0/82 2/172(1.2) ラトラソルブ 1/32 0/14 1/46(2.2) トリオソルブ - 0/5 0/5(0) PBI - 0/8 0/8(0) CRP - 0/6 0/6(0) ASLO - 0/8 0/8(0) 17-KS - 0/17 0/17(0) 17-OHCS - 0/10 0/10(0) ACP - 0/12 0/12(0) BMR - 0/2 0/2(0) LAP - 0/2 0/2(0)

43 (5) 基 礎 疾 患 合 併 症 重 症 度 及 び 手 術 の 有 無 等 背 景 別 の 副 作 用 発 現 頻 度 副 作 用 発 現 状 況 の 解 析 結 果 ( 承 認 時 ~ 昭 和 58 年 1 月 31 日 迄 ) 25) a 年 齢 別 年 齢 対 象 0~5 歳 未 満 5~10 歳 未 満 10~15 歳 未 満 15~20 歳 未 満 20~25 歳 未 満 25~30 歳 未 満 30~35 歳 未 満 35~40 歳 未 満 40~45 歳 未 満 45~50 歳 未 満 調 査 症 例 数 副 作 用 発 現 症 例 数 副 作 用 発 現 件 数 副 作 用 発 現 症 例 率 (%) 年 齢 50~55 歳 55~60 歳 60~65 歳 65~70 歳 70~75 歳 75~80 歳 対 象 未 満 未 満 未 満 未 満 未 満 未 満 80 歳 以 上 不 明 合 計 調 査 症 例 数 , ,258 副 作 用 発 現 症 1, 例 数 副 作 用 発 現 1, 件 数 副 作 用 発 現 症 例 率 ( % ) b 性 別 性 対 象 男 女 不 明 合 計 調 査 症 例 数 2,495 2, ,258 副 作 用 発 現 症 例 数 ,074 副 作 用 発 現 件 数 ,626 副 作 用 発 現 症 例 率 ( % ) c 1 日 投 与 量 別 1 日 量 (g) 対 象 調 査 症 例 数 副 作 用 発 現 症 例 数 副 作 用 発 現 件 数 副 作 用 発 現 症 例 率 ( % ) d 投 与 日 数 別 投 与 日 数 対 象 調 査 症 例 数 副 作 用 発 現 症 例 数 副 作 用 発 現 件 数 副 作 用 発 現 症 例 率 ( % ) 0.01~ ~ ~ ~ ~ ~ 以 上 不 明 合 計 424 1,990 1, ,258 1,074 1, ~30 未 満 30~60 未 満 60~90 未 満 90~180 未 満 180~360 未 満 360~730 未 満 730 以 上 不 明 合 計 ,258 1,074 1,

44 e 合 併 症 別 合 併 症 対 象 有 無 不 明 合 計 調 査 症 例 数 2,599 2, ,258 副 作 用 発 現 症 例 数 ,074 副 作 用 発 現 件 数 ,626 副 作 用 発 現 症 例 率 ( % ) f 併 用 薬 別 対 象 併 用 薬 調 査 症 例 数 副 作 用 発 現 症 例 数 副 作 用 発 現 件 数 副 作 用 発 現 症 例 率 ( % ) 無 中 枢 神 経 系 薬 剤 抗 パー キンソ ン 剤 抗 コリ ン 剤 循 環 器 用 薬 剤 有 消 化 器 用 薬 剤 ビタミ ン 剤 その 他 954 1,563 1,626 3,181 1,821 1, ,304 5, , ,386 1, 合 計 (6) 薬 物 アレルギーに 対 する 注 意 及 び 試 験 法 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) (2) 本 剤 の 成 分 に 対 して 過 敏 症 の 既 往 症 のある 患 者 (2)その 他 の 副 作 用 種 類 / 頻 度 過 敏 症 5% 以 上 又 は 頻 度 不 明 0.1~5% 未 満 0.1% 未 満 発 疹 9. 高 齢 者 への 投 与 一 般 に 高 齢 者 では 生 理 機 能 が 低 下 しているので 患 者 の 状 態 を 観 察 しながら 慎 重 に 投 与 すること 10. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 (1) 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には 投 与 しないことが 望 ましい 動 物 実 験 で 催 奇 形 性 が 報 告 され ている (2) 授 乳 中 の 婦 人 には 投 与 しないことが 望 ましい 乳 汁 分 泌 が 抑 制 されるおそれがある また 動 物 実 験 でレボ ドパの 乳 汁 移 行 が 知 られている 11. 小 児 等 への 投 与

45 12. 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 ニトロプルシッドナトリウムの 検 尿 テープによる 尿 検 査 では ケトン 体 反 応 が 偽 陽 性 になる 場 合 がある 13. 過 量 投 与 本 剤 の 過 量 投 与 により 異 常 な 不 随 意 運 動 混 乱 不 眠 まれに 嘔 気 嘔 吐 不 整 脈 等 が 起 こるおそれがある このような 場 合 には 呼 吸 器 や 心 機 能 を 観 察 しながら 胃 洗 浄 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと 14. 適 用 上 の 注 意 (1) 薬 剤 交 付 時 :PTP 包 装 の 薬 剤 は PTP シートから 取 り 出 して 服 用 するよう 指 導 すること PTP シートの 誤 飲 に より 硬 い 鋭 角 部 が 食 道 粘 膜 へ 刺 入 し 更 には 穿 孔 をおこして 縦 隔 洞 炎 等 の 重 篤 な 合 併 症 を 併 発 することが 報 告 されている (2)レボドパはアルカリ 性 下 において 化 学 反 応 し 着 色 変 化 を 起 こすとの 報 告 がある 29) 15.その 他 の 注 意 (1) 抗 パーキンソン 剤 はフェノチアジン 系 化 合 物 レセルピン 誘 導 体 等 による 口 周 部 等 の 不 随 意 運 動 ( 遅 発 性 ジス キネジア)を 通 常 軽 減 しない 場 合 によってはこのような 症 状 を 増 悪 顕 性 化 させることがある (2) 高 蛋 白 食 によりレボドパの 吸 収 が 低 下 するとの 報 告 がある 16.その 他