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1 薬 物 治 療 学 統 合 失 調 症 の 病 態 と 薬 物 治 療 薬 物 治 療 学 越 前 宏 俊 統 合 失 調 症 の 症 状 陽 性 症 状 ( 健 康 時 に 無 いものが ある 精 神 病 症 状 ) 幻 覚 音 や 声 が 聞 こえる 幻 聴 ( 幻 声 ) 自 分 に 語 りかけるような 考 想 化 声 話 しかけ 命 令 性 幻 聴 が 特 徴 ものが 見 える 幻 覚 妄 想 被 害 妄 想 迫 害 妄 想 自 我 障 害 考 想 伝 搬 :( 自 分 の 考 えが 世 間 に 広 まっているなど) 身 体 影 響 体 験 思 考 奪 取 や 干 渉 作 為 体 験 ( 憑 依 ) 2 統 合 失 調 症 の 症 状 陰 性 症 状 ( 健 康 時 にあるものが ない ) 意 欲 欠 如 平 板 な 感 情 思 考 貧 困 身 なりの 無 頓 着 引 きこもり 解 体 ( 認 知 ) 症 状 言 語 行 動 の 一 貫 性 の 欠 如 物 事 に 集 中 不 可 能 新 しい 情 報 の 習 得 困 難 思 考 と 行 動 の 障 害 文 法 的 に 通 じない 発 現 話 しが 脱 線 するなど 支 離 滅 裂 な 会 話 現 実 には 無 いものが 起 こっているように 感 じる 陽 性 症 状 3 イーライリリー 社 HPから 引 用 4 陰 性 症 状 認 知 症 状 5 6 1

2 統 合 失 調 症 の 症 例 僕 は 十 八 歳 の 男 です 三 ヶ 月 ほど 前 何 となく 周 りの 様 子 がおかしくなっ ているのに 気 が 付 きました 学 校 で 友 達 に 僕 が 話 しかけてもみんなよそ よそしい 態 度 を 取 るようになりました はじめはなぜだか 判 らなかったの ですが 歴 史 の 授 業 を 受 けていると 僕 の 祖 先 は 昔 から 位 の 高 い 貴 族 だっ たんだと 思 うようになり だからみんなはその 時 代 の 無 意 識 の 記 憶 の 影 響 で 僕 への 態 度 を 改 めるようになったんだから 仕 方 がないと 思 い 納 得 しました その 一 方 で こんなレベルの 低 い 学 校 に 来 るんじゃなかったと 後 悔 しましたが 今 更 どうしようもありませんでした そのうちだんだんと 一 部 の 人 が 僕 を 避 けるために 遅 刻 ぎりぎりに 来 るようになり 精 神 的 負 担 に 耐 えられない 僕 は みんなに 謝 ろうと 思 い 授 業 チャイムを 待 ちまし た ところがそんなときに 限 って 先 生 が 話 を 長 引 かせるチャイムが 鳴 って も 話 をやまず 謝 るタイミングをはずされるのです 僕 にあやまらせないた めにわざと 長 引 かせているに 違 いありません みんなに 謝 った 方 がいい かなとクラスの 一 人 に 相 談 したのですが 何 のことか 判 っていないようで きょとんとされてしまいました 様 子 がおかしいのは 学 校 だけではありません 犬 の 散 歩 をしていると あら かじめ 僕 が 現 れる 時 刻 を 計 算 していた 車 が 僕 の 精 神 を 破 壊 するために 僕 の 横 に 停 まり 僕 は 何 だか 判 らなくなり なぜこの 車 は 僕 の 行 動 がわかる のかという 不 安 に 襲 われ 恐 ろしくなりました その 頃 から 眠 れなくなり 早 朝 になると 無 意 識 に 窓 から 飛 び 降 りそうになったこともあります 現 在 でも 散 歩 中 に 不 自 然 なところに 車 が 停 車 するので 僕 を 観 察 しているのではないか と 心 配 です また 以 前 から 僕 の 近 くに 座 った 人 が 苦 しい 窒 息 する 酸 素 が 足 りない 息 ができない などと 言 っている 気 がしていたのですが 最 近 ではそれが 視 界 に 入 る 人 全 員 に 広 がったようなのです そして その 人 たちが 申 し 合 わせて 僕 を 排 除 する 計 画 を 立 てていると 感 じます 明 日 にも いや 今 日 にも 何 かかおこるのではないかと 思 うととても 怖 く 大 声 で 叫 ん で 走 り 出 したい 気 分 になります ( 以 下 略 ) 林 公 一 著 統 合 失 調 症 : 患 者 家 族 を 支 えた 実 例 集 保 険 同 人 社 36ページ より 引 用 7 8 脳 の 高 次 機 能 周 囲 から 正 確 な 情 報 を 受 け 取 る 情 報 を 理 解 して 適 切 に 処 理 する 処 理 した 情 報 に 基 づいて 適 切 な 決 断 を 下 す 統 合 失 調 症 ではこの 機 能 に 障 害 が 生 じている 9 統 合 失 調 症 疫 学 有 病 率 :1% 日 本 全 国 で67 万 人 の 患 者 好 発 年 齢 :15-30 才 疾 患 の 概 要 慢 性 の 経 過 をとり 患 者 の 生 活 を 著 しく 損 なう 患 者 と 家 族 の 生 活 に 大 きな 影 響 社 会 と 医 療 の 費 用 負 担 も 大 きい 日 本 の 特 長 世 界 の 施 設 から 地 域 精 神 保 健 へ の 流 れに 乗 り 遅 れて いる 病 床 数 34 万 (OECD 平 均 の4 倍 ) 平 均 313 日 入 院 4 割 は5 年 以 上 10 OECD 加 盟 国 の 人 口 1000 人 あたりの 精 神 科 病 床 数 第 8 回 精 神 障 害 者 に 対 する 医 療 の 提 供 を 確 保 するための 指 針 などに 関 する 検 討 会 資 料 より 引 用 (H ) 2

3 統 合 失 調 症 の 病 因 論 複 合 的 原 因 ( 確 立 したものはない) 胎 生 期 の 障 害 ( 低 酸 素 感 染 )による 神 経 アポ トーシス 発 達 段 階 での 神 経 興 奮 毒 性 遺 伝 要 因 ( 単 一 遺 伝 子 が 原 因 ではない) 一 卵 性 双 生 児 での 発 症 一 致 率 は50%だが 二 卵 性 で は10% 10 個 以 上 の 感 受 性 遺 伝 子 の 同 定 ディスビンディン ニューレグリン etc 統 合 失 調 症 の 前 駆 期 ( 早 期 精 神 病 ) 平 均 3 年 間 症 状 診 断 基 準 は 満 たさない 不 眠 不 安 気 分 症 状 非 現 実 的 症 状 短 期 的 の 間 欠 的 精 神 病 状 態 微 弱 な 要 請 症 状 遺 伝 的 リスクと 持 続 性 昨 日 低 下 一 般 人 対 象 の 調 査 で8%が 精 神 病 体 験 の 経 験 があるという 統 合 失 調 症 患 者 脳 の 画 像 所 見 統 合 失 調 症 とドパミン 神 経 活 動 性 高 次 機 能 を 担 う 大 脳 灰 白 質 の 体 積 減 少 記 憶 知 覚 感 情 の 中 枢 側 頭 葉 内 側 海 馬 傍 回, 海 馬 扁 桃 体 感 覚 情 報 入 力 の 中 継 第 3 側 脳 室 体 部 視 床 脳 の 高 次 機 能 ( 知 情 意 統 率 ) 前 頭 葉 中 脳 皮 質 経 路 黒 質 線 条 体 経 路 中 脳 辺 縁 系 経 路 漏 斗 下 垂 体 経 路 統 合 失 調 症 とドパミン 神 経 活 動 性 部 位 活 動 性 臨 床 症 状 中 脳 辺 縁 系 経 路 亢 進 動 機 快 楽 報 酬 機 能 に 関 係 過 剰 刺 激 で は 妄 想 幻 覚 の 陽 性 症 状 に 関 係 アンフェタミン L-ドパの 副 作 用 に 関 係 中 脳 皮 質 経 路 低 下 認 知 実 行 機 能 情 動 感 情 に 関 係 黒 質 線 条 体 経 路 漏 斗 下 垂 体 経 路 正 常 正 常 錐 体 外 路 系 運 動 調 節 に 関 係 抗 精 神 病 薬 の 副 作 用 (パーキンソン 病 症 状 )に 関 係 プロラクチン 分 泌 の 抑 制 に 関 係 副 作 用 の 高 プロラクチン 血 症 に 関 係 統 合 失 調 症 とグルタミン 酸 神 経 活 性 低 下 グルタミン 酸 神 経 は 興 奮 性 伝 達 物 質 脳 のマ スタースイッチ 受 容 体 であるNMDA 受 容 体 の 機 能 低 下 脳 幹 のドパミン セロトニン 神 経 核 では 抑 制 の GABA 神 経 賦 活 を 介 して 抑 制 的 に 働 いている NMDA 受 容 体 遮 断 薬 のフェンシクリジン 麻 酔 薬 ケタミンは 幻 覚 妄 想 を 生 じることがある 認 知 症 状 陰 性 症 状 感 情 症 状 に 関 係?

4 早 期 治 療 の 重 要 性 早 期 治 療 開 始 は 再 発 率 低 下 に 関 係 する 脳 画 像 研 究 により 統 合 失 調 症 では 側 頭 葉 と その 内 側 部 前 頭 葉 の 軽 度 萎 縮 が 進 行 する が 薬 物 治 療 により 防 止 できる 可 能 性 治 療 の 導 入 多 くの 患 者 で 病 識 がない= 受 診 拒 否 家 族 の 説 得 で 本 人 の 任 意 入 院 が 理 想 精 神 保 健 福 祉 法 での 保 健 所 の 介 入 による( 保 護 者 同 意 による) 医 療 保 護 入 院 自 傷 自 殺 企 図 他 害 行 為 がある 場 合 には 警 察 介 入 による( 強 制 的 ) 措 置 入 院 急 性 期 薬 物 療 法 事 前 に 血 液 検 査 ( 血 糖 肝 腎 機 能 チェック) 非 定 型 抗 精 神 病 薬 1 剤 を 選 択 し 低 用 量 から 症 状 に 応 じて 増 量 興 奮 状 態 が 強 い 場 合 一 時 的 に 併 用 する 薬 物 ベンゾジアゼピン 薬 バルプロ 酸 Na 家 族 も 困 惑 しているので 精 神 的 ケアが 重 要 21 今 日 の 診 療 プレミアム vol.25より 引 用 22 抗 精 神 病 薬 の 登 場 抗 精 神 病 薬 開 発 の 歴 史 抗 ヒスタミン 薬 として 開 発 されたクロルプロマジンの 鎮 静 作 用 が 統 合 失 調 症 の 興 奮 に 有 効 であることが 偶 然 に 判 明 (1952 年 ) 覚 醒 剤 アンフェタミン( 幻 覚 など)を 抑 制 する 薬 物 としてハロペリドールが 開 発 され 統 合 失 調 症 の 幻 聴 幻 覚 治 療 に 有 効 であることが 判 明 (1958 年 ) 入 院 治 療 から 通 院 治 療 の 時 代 へ これらの 作 用 機 序 がドパミン 受 容 体 遮 断 薬 であり 副 作 用 の 錐 体 外 路 系 症 状 の 原 因 ともなる 事 が 判 明 ( 定 型 的 抗 精 神 病 薬 ) クロザピンの 発 見 イミプラミンの 類 似 化 合 物 のクロザピンが 統 合 失 調 症 に 有 効 であるがドパミ ン 受 容 体 遮 断 作 用 は 弱 く セロトニン 受 容 体 遮 断 作 用 が 主 体 であることが 発 見 された 非 定 型 抗 精 神 病 薬 の 登 場 ドパミン 受 容 体 遮 断 薬 の 弱 い 非 定 型 抗 精 神 病 薬 が 導 入 され 慢 性 的 な 意 欲 の 低 下 や 引 きこもりに 対 しても 治 療 効 果 が 上 がるようになった 向 精 神 薬 の 構 造 活 性 相 関 最 初 の 抗 精 神 病 薬 クロルプ ロマジンは 抗 ヒスタミン 薬 とし て 開 発 された(1952 年 ) 1970 年 代 に 抗 精 神 病 作 用 は 中 脳 辺 縁 系 ドパミンD 2 受 容 体 遮 断 作 用 が 本 態 と 判 明 年 24 4

5 DA 2 遮 断 作 用 と 抗 精 神 病 効 果 臨 床 的 な 抗 精 神 病 作 用 の 強 さ DA 2 受 容 体 の 結 合 親 和 性 25 定 型 的 ( 従 来 型 ) 抗 精 神 病 薬 高 力 価 群 ブチロフェノン 誘 導 体 ハロペリドール スピペロン チミペロン フェノチアジン 系 フルフェナジン トリフロペラジン プロクロルペラジン ベンズアミド 系 スルピリド 低 力 価 群 ブチロフェノン 誘 導 体 フロロピパミド フェノチアジン 誘 導 体 クロルプロマジン レボメプロマジン ドパミン 受 容 体 遮 断 薬 26 非 定 型 抗 精 神 病 薬 臨 床 的 特 長 陽 性 症 状 には 従 来 型 と 同 等 の 効 果 陰 性 症 状 には 従 来 型 に 勝 る 効 果 錐 体 外 路 系 症 状 は 従 来 型 よりも 少 ない 再 発 防 止 効 果 で 従 来 型 に 勝 る コンプライアンスが 高 い 激 越 性 や 攻 撃 性 の 強 くない 初 発 統 合 失 調 症 治 療 の 第 一 選 択 ( 米 国 では90%) 初 期 療 法 反 応 性 は2 週 間 ころから 発 現 し4 週 薬 理 学 的 特 徴 セロトニン(5-HT 2A ) ドパミン(D 2 ) 受 容 体 の 遮 断 作 用 (SDA) 5-HT 2A 遮 断 はドパミン 遊 離 を 促 進 する( 錐 体 外 路 副 作 用 軽 減 DA 2 受 容 体 からの 早 期 解 離 DA 2 受 容 体 の 部 分 アゴニスト 5-HT 1A 受 容 体 の 部 分 アゴニスト 4つの 特 徴 のいずれかを 持 つものが 非 定 型 抗 精 神 病 薬 間 前 後 で 最 終 評 価 非 定 型 抗 精 神 病 薬 セロトニン ドパミン 受 容 体 遮 断 薬 (SDA) リスペリドン (リスパダール ) パリペリドン(イヴェンガ ) ペロスピロン(ルーラン ) ブロナンセリン(ロナセン ) MARTA(Multi-acting receptor targeted agent:ク ロザピン 類 似 薬 ) クロザピン(クロザリル ) オランザピン (ジプレキサ ) クエチアピン (セロクエル ) DA 2 受 容 体 部 分 アゴニスト アリピプラゾール(エビリファイ ) 29 リスペリドン(リスパダール ) 剤 型 経 口 : 錠 口 腔 内 崩 壊 (OD) 錠 細 粒 内 溶 液 ジ ェネリック 薬 あり 注 射 :リスパダールコンスタ 筋 注 用 ( 懸 濁 液 で2 週 間 毎 ) 特 長 鎮 静 作 用 弱 い 激 越 興 奮 の 急 性 期 患 者 で 第 一 選 択 不 穏 時 の 液 剤 で 頓 用 も 可 能 副 作 用 : 高 用 量 ではDA 遮 断 作 用 出 現 ( 高 プロラ 30 クチン 血 症 ) 5

6 リスペリドン 錠 投 与 後 の 動 態 リスペリドン 経 口 薬 投 与 後 のリ スペリドンとパリペリドンの 血 中 濃 度 比 較 リスペリドン 9-OHリスペリドン (パリペリドンとして 商 品 化 ) パリペリドン(インヴェガ 錠 ) リスペリドンの 活 性 代 謝 物 9-ヒドロキシリスペ リドン 消 失 減 期 が 約 20 時 間 ALZA 社 の 浸 透 圧 放 出 制 御 システム(Osmotic controlled Release Oral delivery System : OROS ) 採 用 1 日 1 回 投 与 の 徐 放 錠 リスペリドン 筋 注 用 製 剤 (リスペリドンコンスタ)の 動 態 徐 放 性 の 懸 濁 液 で1 回 25mgを2 週 間 隔 で 臀 部 筋 肉 内 投 与 反 復 投 与 1.5ヶ 月 で 定 常 状 態 血 中 濃 度 が 上 昇 するのは 1ヶ 月 後 この 間 経 口 精 神 病 薬 の 併 用 が 必 要 パリペリドンパルミチン 酸 エステル (ゼプリオン 水 懸 濁 筋 注 シリンジ) 用 法 用 量 通 常 成 人 にはパリペリドンとして 初 回 150mg 1 週 後 に2 回 目 100mgを 三 角 筋 内 に 投 与 する そ の 後 は4 週 に1 回 パリペリドンとして75mgを 三 角 筋 又 は 臀 部 筋 内 に 投 与 する なお 患 者 の 症 状 及 び 忍 容 性 に 応 じて パリペリ ドンとして25mgから150mgの 範 囲 で 適 宜 増 減 す るが 増 量 は1 回 あたりパリペリドンとして50mgを 超 えないこと ゼプリオン 投 与 後 の 血 中 濃 度 ゼプリオンのブルーレター 血 中 濃 度 が 速 く 上 昇 するので 経 口 抗 精 神 病 薬 の 併 用 不 要 単 回 投 与 2013 年 11 月 から2014 年 4 月 までに 推 定 10,990 人 が 服 用 し 21 例 の 死 亡 が 報 告 された リスペリドン 持 効 性 懸 濁 注 射 液 (リスパダールコンスタ 注 射 用 )からの 切 り 替 えは 前 薬 の 濃 度 が 持 続 する ので 注 意 急 激 な 精 神 興 奮 症 状 の 治 療 に 用 いない( 血 中 濃 度 上 昇 に1 週 間 程 度 かかる) 用 法 用 量 通 りの 繰 り 返 し 投 与

7 オランザピン(ジプレキサ ) 剤 型 : 錠 細 粒 口 腔 内 崩 壊 錠 (サイディス ) 特 長 大 規 模 試 験 で 他 の 非 定 型 薬 より 効 果 が 高 い クロザピン 類 似 物 だが 血 液 毒 性 ない 錐 体 外 路 系 副 作 用 少 ない 特 有 の 副 作 用 非 定 型 薬 の 中 では 鎮 静 効 果 強 い 肥 満 脂 質 代 謝 異 常 ( 空 腹 時 の 中 性 脂 肪 増 加 ) 耐 糖 能 異 常 ( 糖 尿 病 とその 既 往 者 で 禁 忌 ) オランザピンはハロペリドールより 急 性 症 状 治 療 効 果 が 強 い 糖 尿 病 性 ケトアシドーシス 高 血 糖 高 浸 透 圧 症 候 群 で 治 療 開 始 後 の 時 間 ( 週 ) 死 亡 例! 治 療 効 果 (BPRSスコア 値 ) *p<0.05 **p<0.01 Tellfsone GD et al, Am J Psychiatry 154: , 1997 ハロペリドール オランザピン * ** ** 薬 物 間 の 効 果 比 較 耐 容 性 の 比 較 PANSSスコア CGIスコア PANSS/CGIスコアの 低 下 が 大 きいほど 効 果 が 大 きい オランザピンの 効 果 が 大 きい N Engl J Med, 353: , 他 薬 よりもオランザピンが 勝 る N Engl J Med, 353: , オランザピンのもう 一 つの 適 応 双 極 性 障 害 における 躁 症 状 及 びうつ 症 状 の 改 善 双 極 性 障 害 における 躁 症 状 の 改 善 : 通 常 10mgを1 日 1 回 経 口 投 与 により 開 始 する なお 年 齢 症 状 により 適 宜 増 減 するが 1 日 量 は 20mgを 超 えないこと 双 極 性 障 害 におけるうつ 症 状 の 改 善 : 通 常 成 人 にはオランザピンとして5mgを1 日 1 回 経 口 投 与 により 開 始 し その 後 1 日 1 回 10mgに 増 量 する 20mgを 超 えないこと 41 クロザピン(クロザリル ) 非 定 型 薬 の 原 型 錐 体 外 路 系 副 作 用 遅 発 性 ジスキネジア 高 プロラ クチン 血 症 はほとんど 生 じない 自 殺 率 を 下 げる 他 の 薬 物 が 無 効 な 例 でも 有 効 なことがある 顆 粒 球 減 少 症 が0.5-2%で 生 じる!! 適 応 : 治 療 抵 抗 性 統 合 失 調 症 2 種 類 以 上 の 十 分 量 の 抗 精 神 病 薬 (クロルプロマジン 換 算 600mg/ 日 以 上 で 1 種 類 以 上 の 非 定 型 抗 精 神 病 薬 (リスペリドン 等 )を 十 分 な 期 間 (4 週 間 以 上 ) 投 与 しても 反 応 がみられなかった 患 者 副 作 用 モニタリングサービス(CPMS: clozapine patient monitoring service) 完 備 しせつで 患 者 又 は 代 諾 者 に 本 剤 の 有 効 性 及 び 危 険 性 を 文 書 説 明 文 書 で 同 意 を 得 てのみ 投 与 可 能 42 7

8 クエチアピン 剤 型 : 錠 細 粒 特 長 :DA 2 受 容 体 からの 解 離 が 早 い 効 果 : 鎮 静 効 果 強 い 副 作 用 : 錐 体 外 路 系 副 作 用 が 少 ない 高 プロラクチン 血 症 生 じない 中 高 用 量 ではヒスタミンH 1 受 容 体 を 遮 断 し 体 重 増 加 耐 糖 能 異 常 脂 質 異 常 症 を 生 じる 糖 尿 病 性 ケトアシドーシス 報 告 あり: 糖 尿 病 患 者 禁 忌 活 性 代 謝 体 (ノルクエチアピン)を 生 じる アリピプラゾール(エビリファイ ) DA 受 容 体 部 分 作 動 薬 適 応 統 合 失 調 症 双 極 性 障 害 のそう 症 状 の 改 善 新 世 代 抗 精 神 病 薬 の 副 作 用 遅 発 性 ジスキネジアは 少 ない リスペリドン 0.6% vs ハロペリドール 2.7% 高 プロラクチン 血 症 は 少 ない 特 にクエチアピンでは 全 く 影 響 なし QT 延 長 リスペリドン オランザピンでは 高 用 量 でも 影 響 なし 体 重 増 加 と 糖 尿 病 オランザピン クエチアピン 服 用 患 者 で 高 血 糖 と 糖 尿 病 性 ケトアシドーシスによる 死 亡 例 が 報 告 された 45 副 作 用 リスペリドン 弱 いD 2 受 容 体 遮 断 作 用 があるので 高 用 量 では 錐 体 外 路 症 状 が 出 現 する 他 薬 よりも 体 重 増 加 は 少 ない オランザピン 効 果 は 非 定 型 薬 中 最 も 強 力 体 重 増 加 が 多 い 耐 糖 能 を 悪 化 させるので 糖 尿 病 患 者 では 禁 忌 クエチアピン(セロクエル ) 白 血 球 減 少 6 名 耐 糖 能 を 悪 化 させるので 糖 尿 病 患 者 では 禁 忌 46 回 復 期 安 定 期 の 薬 物 治 療 再 発 を 繰 り 返 し 易 い 疾 患 : 薬 物 治 療 の 継 続 1.5 年 の 経 過 で74%の 中 止 頻 度 (CATIE 研 究 ) 無 効 24% 副 作 用 15% 自 己 中 断 30% 中 止 すると 月 10%の 割 合 で 再 発 悲 観 的 ではない: 長 期 的 な 社 会 適 応 は 自 立 半 自 立 が50% 以 上 家 族 の 心 理 教 育 が 重 要 : 批 判 的 でなく 過 保 護 とならないよう 47 抗 精 神 病 薬 の 効 果 作 用 発 現 陽 性 症 状 に 有 効 開 始 後 8-12 週 間 で 効 果 が 発 現 早 期 に 治 療 開 始 するほど 効 果 は 高 い 維 持 効 果 中 止 すると 月 10%の 割 合 で 再 発 する 長 期 効 果 寛 解 :20-30% 部 分 寛 解 :30-40% 予 後 不 良 :20-30% 48 8

9 従 来 型 抗 精 神 病 薬 の 適 応 既 に 従 来 型 薬 で 状 態 が 安 定 している 患 者 興 奮 などが 強 く 筋 肉 内 投 与 が 必 要 な 患 者 コンプライアンス 不 良 でデポ 製 剤 の 投 与 が 必 要 な 患 者 に4 週 間 毎 に 筋 注 デカン 酸 フルフェナジン(フルデカシン 筋 注 ) デカン 酸 ハロペリドール(ネオペリドール 注 ) 抗 精 神 病 薬 のデポ 製 剤 油 性 基 剤 ( 日 局 ゴマ 油 )に 溶 解 して 筋 肉 内 に 投 与 し 血 液 に 移 行 した 後 加 水 分 解 を 受 け 活 性 体 となる 1ヶ 月 1 回 投 与 初 回 量 は 経 口 量 の10-15 倍 が 目 安 ハロペリドール 筋 注 剤 フルフェナジン 筋 注 剤 従 来 型 抗 精 神 病 薬 の 副 作 用 鎮 静 作 用 過 剰 の 鎮 静 作 用 は 思 考 困 難 感 情 の 平 坦 化 などを 生 じ 患 者 のQOLを 損 なう ただし 患 者 の 激 越 性 や 攻 撃 性 が 強 い 場 合 には 利 点 とな る(とくにクロルプロマジン) 急 性 錐 体 外 路 症 状 (EPS): 患 者 の50-70% パーキンソン 症 候 群 (parkinsonism) アカシジア (akathisia) 急 性 ジストニア (acute dystonia) 薬 物 誘 発 性 EPS パーキンソン 症 候 群 頻 度 :20-30% 時 期 : 投 与 開 始 後 4-10 週 にピーク アカシジア( 静 坐 不 能 症 ) 頻 度 :25-40% じっとしていられない 徘 徊 貧 乏 揺 すり 不 安 焦 燥 易 刺 激 性 急 性 ジストニア 頻 度 : 10-20% 投 与 開 始 後 数 時 間 から 数 日 眼 球 上 転 眼 瞼 けいれん 舌 突 出 痙 性 斜 頚 等 の 不 随 意 運 動 53 ドパミン 神 経 遮 断 による 副 作 用 中 脳 辺 縁 系 の 側 坐 核 ( 快 楽 中 枢 )の 抑 制 によ り 報 酬 強 化 機 能 も 抑 制 される 無 気 力 快 楽 消 失 動 機 づけ 欠 如 社 会 交 流 から 得 られる 興 味 や 喜 びの 減 退 黒 質 線 条 体 経 路 錐 体 外 路 症 状 (パーキンソン 病 様 ) 遅 発 性 ジスキネジア 漏 斗 下 垂 体 経 路 高 プロラクチン 血 症 乳 汁 漏 出 症 無 月 経 54 9

10 急 性 ジストニア 急 性 ジストニア dystonia 急 に 舌 が 引 っ 張 られて ろれつが 回 らない 顎 が 外 れたようになり よだれがでる 頭 が 右 ( 左 ) 後 ろに 引 っ 張 られる 感 じで 首 が 曲 がって 元 に 戻 せない 遅 発 性 ジスキネジア 遅 発 性 ジスキネジア 長 期 服 用 患 者 に 生 じる 不 随 意 運 動 1 年 間 服 用 で10-30%に 生 じる 高 齢 者 に 多 い 従 来 型 向 精 神 薬 の 累 積 投 与 量 に 比 例 口 顔 面 に 多 い(75%) 咀 嚼 運 動 様 の 動 作 抗 精 神 病 薬 服 用 患 者 に 生 じる 不 随 意 運 動 悪 性 症 候 群 (Neuroleptic malignant syndrome: NMS) 頻 度 抗 精 神 病 薬 の 与 薬 中 % 服 用 開 始 後 30 日 以 内 に96%が 発 症 向 精 神 薬 では 増 量 時 に パ-キンソン 病 治 療 薬 では 減 量 時 に 症 状 高 熱 意 識 障 害 筋 強 剛 や 振 戦 などの 錐 体 外 路 症 状 と 発 汗 や 頻 脈 などの 自 律 神 経 症 状 を 主 徴 とする 症 候 群 予 後 早 期 に 適 切 な 治 療 が 行 なわなければ 死 亡 率 20% 横 紋 筋 融 解 症 腎 不 全 など 重 篤 な 合 併 症 治 療 薬 物 中 止 ダントロレン ブロモクリプチンの 投 与 体 冷 却 59 ダントロレンNa 骨 格 筋 における 興 奮 - 収 縮 連 関 に 直 接 作 用 し, 筋 小 胞 体 からのCaイオン 遊 離 を 抑 制 する 60 10

11 症 例 30 歳 代 男 性 26 歳 頃 から 精 神 変 調 をきたし 統 合 失 調 症 の 診 断 で29 歳 のときにA 精 神 病 院 に 入 院 し 入 院 後 ブロムペリドール(18 mg/ 日 ) プロペリシアジン(75 mg/ 日 ) プ ロメタジン(18 mg/ 日 )が 約 1 年 間 投 与 されていた その 後 ブロムペリドールをハロペリドール(18 mg/ 日 )に 変 更 し プロメタジンを 中 止 したところ 1 週 間 後 38 台 の 発 熱 全 身 の 筋 強 剛 嚥 下 困 難 排 尿 困 難 を 呈 し 意 識 レベルが 低 下 したので すべての 服 薬 を 中 止 し 補 液 を 開 始 ダントロレ ン(20 mg)を 静 注 し 以 後 ダントロレン(75 mg/ 日 )とブロモクリプチン(7.5 mg/ 日 ) の 鼻 腔 注 入 を 行 うが 症 状 は 進 行 し 昏 睡 状 態 となったため B 大 学 病 院 ICU に 転 院 白 血 球 数 9,900 血 清 CK 2,625であった ダントロレン(60 mg)を 静 注 後 75 mg/ 日 から 最 大 300 mg/ 日 まで 増 量 し さらに ブロモクリプチン(7.5 mg/ 日 )も 追 加 注 入 したが 軽 度 の 改 善 のみで 昏 睡 状 態 は 改 善 しなかったため シプロヘプタジン(12 mg/ 日 ;ペリアクチン セロトニン ヒス タミン 遮 断 薬 )を 投 与 した 翌 々 日 意 識 レベルが 著 明 に 改 善 し 四 肢 の 筋 強 剛 発 汗 も 消 失 した 体 温 は 37 台 血 清 CKも96 に 低 下 したため シプロヘプタジンのみで 経 過 をみたが 症 状 の 再 発 は 認 められなかった 日 本 病 院 薬 剤 会 編 : 重 大 な 副 作 用 回 避 のための 服 薬 指 導 情 報 集 ( 第 1 集 ) 薬 事 時 報 社 (1997) 内 分 泌 代 謝 系 の 副 作 用 高 プロラクチン 血 症 中 枢 DA 受 容 体 遮 断 による 無 月 経 女 性 化 乳 房 性 欲 低 下 射 精 障 害 特 にスルピリドを 統 合 失 調 症 で 高 用 量 ( mg/ 日 ) 使 用 した 場 合 食 欲 亢 進 セロトニン 受 容 体 遮 断 による? ほとんど 全 ての 抗 精 神 病 薬 だが オランザピンに 多 い 多 飲 低 Na 血 症 ( 水 中 毒 ) SIADH 入 院 患 者 の10-20%に 多 飲 4-12%で 低 Na 血 症 女 性 化 乳 房 SIADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone) 治 療 前 治 療 後 ADH 分 泌 異 常 症 候 群 水 中 毒 薬 物 による 異 常 なADH 分 泌 亢 進 や 悪 性 腫 瘍 ( 肺 癌 など)からADH 様 ペプチドの 分 泌 によ り 尿 細 管 における 水 再 吸 収 が 亢 進 するため 低 Na 血 症 を 生 じる カルバマゼピン クロルプロマジン クロルプロパ ミド 3 環 形 抗 うつ 薬 NSAID ビンクリスチン 等 低 ナトリウム 血 症 血 清 Na 値 の 正 常 値 :135~145mEq/l 症 状 :< 120 meg/lで 軽 症 : 悪 心 倦 怠 感 重 症 : 譫 妄 精 神 症 状 けいれん 昏 睡 その 他 の 副 作 用 眼 症 状 角 膜 混 濁 網 膜 色 素 変 性 クロルプロマジン チオリダジン 心 循 環 器 系 起 立 性 低 血 圧 :α 受 容 体 遮 断 作 用 QT 延 長 症 候 群 キニジン 様 作 用 により 再 分 極 過 程 を 遅 延 し ト ルサード 型 心 室 頻 拍 (Torsade de Pointes)を 生 じ 突 然 死 の 原 因 となる

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