第 1 部 申 請 書 等 行 政 情 報 及 び 添 付 文 書 に 関 する 情 報 一 般 名 :オシメルチニブメシル 酸 塩 版 番 号 : 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 タグリッソ 錠 本 資 料 に 記 載 された 情 報 に 係 る 権 利 は

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1 タグリッソ 錠 40mg タグリッソ 錠 80mg に 関 する 資 料 本 資 料 に 記 載 された 情 報 に 係 る 権 利 及 び 内 容 の 責 任 はアストラゼネカ 株 式 会 社 に 帰 属 するものであり 当 該 情 報 を 適 正 使 用 以 外 の 営 利 目 的 に 利 用 することはできません アストラゼネカ 株 式 会 社

2 第 1 部 申 請 書 等 行 政 情 報 及 び 添 付 文 書 に 関 する 情 報 一 般 名 :オシメルチニブメシル 酸 塩 版 番 号 : 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 タグリッソ 錠 本 資 料 に 記 載 された 情 報 に 係 る 権 利 はアストラゼネカ 株 式 会 社 に 帰 属 します 弊 社 の 事 前 の 承 諾 なく 本 資 料 の 内 容 を 他 に 開 示 することは 禁 じられています

3 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 目 次 頁 目 次... 2 略 語 及 び 専 門 用 語 一 覧 表 開 発 に 至 った 背 景 EGFR T790M 変 異 陽 性 の 非 小 細 胞 肺 癌 について 分 子 生 物 学 的 特 徴 日 本 における 推 定 患 者 数 治 療 上 の 問 題 点 及 び 医 療 上 のアンメットニーズ AZD9291 について 開 発 の 経 緯 品 質 に 関 する 試 験 の 概 略 構 造 決 定 物 性 規 格 及 び 試 験 方 法 安 定 性 試 験 非 臨 床 試 験 の 概 略 薬 理 吸 収 分 布 代 謝 排 泄 毒 性 試 験 臨 床 開 発 の 概 略 EGFRTKIによる 治 療 歴 を 有 する 進 行 NSCLC 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 の 概 略 EGFRTKIによる 治 療 歴 を 有 する 進 行 NSCLC 患 者 を 対 象 とした AZD9291 の 臨 床 開 発 に 係 る 医 薬 品 対 面 助 言 について 海 外 にて 実 施 済 みあるいは 実 施 中 の 臨 床 薬 理 試 験 臨 床 データパッケージ 海 外 における 開 発 状 況 コンパニオン 診 断 薬 の 開 発 AZD9291 の 特 徴 と 市 場 に 導 入 する 臨 床 的 意 義 既 存 の EGFRTKIと 比 較 した 薬 理 作 用 対 象 患 者 における AZD9291 の 臨 床 的 有 用 性 AZD9291 の 臨 床 的 位 置 づけ 及 び 市 場 に 導 入 する 意 義 今 回 行 う AZD9291 の 医 薬 品 製 造 販 売 承 認 申 請 について 申 請 効 能 以 外 の 開 発 状 況

4 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 表 目 次 表 1 海 外 臨 床 薬 理 試 験 の 一 覧 表 2 臨 床 データパッケージ: 評 価 資 料 表 3 AZD9291 及 び 第 一 / 二 世 代 EGFRTKIの 各 種 細 胞 株 ( 野 生 型 EGFR あるいは 変 異 型 EGFR を 発 現 )における EGFR 自 己 リン 酸 化 に 対 す る 阻 害 作 用 (IC 50 値 の 幾 何 平 均 及 び 95% 信 頼 区 間 nm)(2 時 間 イ ンキュベーションにより 測 定 ) 表 4 AURA 試 験 の 第 II 相 延 長 コホート 及 び AURA2 試 験 で 得 られた 確 定 済 み 客 観 的 奏 効 率 : 2015 年 5 月 1 日 データカットオフ( 中 央 判 定 によ る 評 価 : 奏 功 解 析 対 象 集 団 ) 表 5 AZD9291 の 医 薬 品 製 造 販 売 承 認 申 請...21 図 目 次 図 1 AZD9291 及 び 他 の EGFR チロシンキナーゼ 阻 害 薬 の 分 子 構 造... 8 図 2 AZD9291 の 開 発 の 経 緯 図

5 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 略 語 及 び 専 門 用 語 一 覧 表 本 項 で 使 用 する 略 語 及 び 専 門 用 語 を 以 下 に 示 す 略 語 及 び 専 門 用 語 EGFR EGFRTKI EGFR T790M EMA FDA NSCLC PFS TKI 用 語 の 説 明 上 皮 成 長 因 子 受 容 体 EGFRチロシンキナーゼ 阻 害 薬 EGFR の 790 番 目 のアミノ 酸 スレオニン(T)をメチオニン(M)に 置 換 させる EGFR 変 異 欧 州 医 薬 品 庁 米 国 食 品 医 薬 品 局 非 小 細 胞 肺 癌 無 増 悪 生 存 期 間 チロシンキナーゼ 阻 害 薬 4

6 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 開 発 に 至 った 背 景 EGFR T790M 変 異 陽 性 の 非 小 細 胞 肺 癌 について 分 子 生 物 学 的 特 徴 EGFR 遺 伝 子 の T790M 変 異 ( 以 下 EGFR T790M 変 異 )は ゲフィチニブ 及 びエルロチニ ブに 対 して 耐 性 を 生 じた NSCLC 患 者 から 発 見 されたゲートキーパー 変 異 であり Kobayashi らに よって 最 初 に 報 告 された(Kobayashi et al 2005) EGFR T790M 変 異 は メチオニン 基 による 立 体 障 害 及 び ATP 親 和 性 の 向 上 を 介 して EGFR チロシンキナーゼ 阻 害 薬 ( 以 下 EGFRTKI )に よる 阻 害 活 性 を 低 下 させることが 知 られており EGFRTKI に 耐 性 を 生 じた NSCLC 患 者 の 約 半 数 あるいはそれ 以 上 に 認 められる(Kosaka et al 2006, Taniguchi et al 2011, Uramoto et al 2011) EGFR T790M 変 異 陽 性 NSCLC では EGFRTKI に 対 して 耐 性 が 生 じ 癌 細 胞 の 再 増 殖 及 び 病 勢 の 再 燃 が 認 められるものの ドライバー 変 異 である EGFR 活 性 化 変 異 から 生 じるシグナル 伝 達 に 対 する 依 存 性 は 失 っておらず 結 合 プロファイルの 異 なる EGFRTKI により その 病 勢 進 行 がコ ントロール 出 来 ると 考 えられる しかしながら これまでに EGFR T790M 変 異 を 有 する NSCLC 患 者 において 十 分 な 効 果 を 示 す 薬 剤 は 市 販 されておらず EGFR T790M 変 異 陽 性 NSCLC 患 者 に は 高 い 医 療 上 のアンメットニーズが 存 在 している( 項 参 照 ) 日 本 における 推 定 患 者 数 国 立 がん 研 究 センターがん 対 策 情 報 センターによると 本 邦 における 肺 癌 罹 患 数 は 2010 年 で 107,355 人 と 推 定 されている 1) 更 に 同 センターによると 全 肺 癌 のうち NSCLC の 占 める 割 合 は 80~85% 2) であることから NSCLC 患 者 の 罹 患 数 は 約 85,900~91,300 人 であると 推 定 される NSCLC 患 者 で EGFR 遺 伝 子 変 異 陽 性 がみられる 割 合 について 日 本 肺 癌 学 会 は 東 洋 人 で 約 32%である( 日 本 肺 癌 学 会 2009) 日 本 人 NSCLC 患 者 で EGFR 遺 伝 子 変 異 陽 性 がみられる 割 合 を 32%と 仮 定 し うち 二 次 変 異 と して T790M 変 異 陽 性 が 発 現 する 割 合 が 44~64%の 範 囲 内 (Kosaka et al 2006, Taniguchi et al 2011, Uramoto et al 2011)にあると 仮 定 すると EGFR T790M 変 異 陽 性 の NSCLC の 罹 患 数 は 約 12,100~18,700 人 の 範 囲 内 にあると 推 定 される なお 本 項 における NSCLC の 推 定 罹 患 数 約 85,900~91,300 人 には ステージが 早 期 で 外 科 的 治 療 が 可 能 であり 化 学 療 法 の 対 象 とならない 患 者 が 含 まれており EGFR T790M 変 異 陽 性 の NSCLC 患 者 数 は 実 際 にはこの 推 定 を 下 回 る 可 能 性 があることに 留 意 する 必 要 がある また 厚 生 労 働 省 が 実 施 した 平 成 23 年 度 患 者 調 査 によると 2011 年 における 気 管 気 管 支 及 び 肺 の 悪 性 新 生 物 の 総 患 者 数 は 宮 城 県 の 石 巻 医 療 圏 気 仙 沼 医 療 圏 及 び 福 島 県 を 除 いた 集 計 1 2 独 立 行 政 法 人 国 立 がん 研 究 センターがん 対 策 情 報 センターがん 情 報 サービス(ganjoho.jp) 地 域 が ん 登 録 全 国 推 計 によるがん 罹 患 データ 独 立 行 政 法 人 国 立 がん 研 究 センターがん 対 策 情 報 センター がん 情 報 サービス(ganjoho.jp) 各 種 がんの 解 説 5

7 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 で 約 138,000 人 と 推 定 されている 3) また 同 調 査 によると 2012 年 における 福 島 県 内 の 気 管 気 管 支 及 び 肺 の 悪 性 新 生 物 における 総 患 者 数 は 2,000 人 と 推 定 されており 福 島 県 の 調 査 年 度 が 2012 年 であることを 考 慮 する 必 要 があるが 2011 年 における 気 管 気 管 支 及 び 肺 の 悪 性 新 生 物 の 本 邦 での 総 患 者 数 は 宮 城 県 の 石 巻 医 療 圏 及 び 気 仙 沼 医 療 圏 を 除 き 約 140,000 人 と 推 定 される 上 記 と 同 様 の 方 法 を 用 いると EGFR T790M 変 異 陽 性 の NSCLC 患 者 数 は 約 15,800~ 24,400 人 の 範 囲 内 にあると 推 定 される この 推 定 値 にも 同 様 に ステージが 早 期 で 外 科 的 治 療 が 可 能 であり 化 学 療 法 の 対 象 とならない 患 者 が 含 まれていることに 留 意 する 必 要 がある 治 療 上 の 問 題 点 及 び 医 療 上 のアンメットニーズ 手 術 不 能 又 は 再 発 の NSCLC に 対 する 化 学 療 法 としては EGFR 遺 伝 子 変 異 陽 性 の 場 合 EGFRTKI が 国 内 及 び 主 要 な 海 外 のガイドラインにおいて 第 一 選 択 薬 の 一 つとして 推 奨 されてい る EGFR 遺 伝 子 変 異 陽 性 を 有 する 進 行 NSCLC 患 者 において EGFRTKIは 従 来 のプラチナ 製 剤 併 用 療 法 に 比 べて 無 増 悪 生 存 期 間 を 延 長 させることが 報 告 されている(Mok et al 2009, Maemondo et al 2010, Mitsudomi 2010, Mitsudomi et al 2010, Zhou et al 2011, Rosell et al 2012) しかしながら EGFRTKI の 効 果 は 恒 久 的 なものではなく ほとんどの 症 例 で 耐 性 が 発 現 し 疾 患 が 再 燃 することが 知 られている 初 回 治 療 として EGFRTKI を 用 いた 後 に 病 勢 進 行 した NSCLC 患 者 において 2 次 治 療 として 白 金 製 剤 を 含 む 2 剤 併 用 化 学 療 法 を 使 用 した 場 合 の 奏 効 率 は 概 して 20%から 30%の 範 囲 内 と 考 えられる(Maemondo et al 2010, Wu et al 2010, Gridelli et al 2012, Wang et al 2012, Goldberg et al 2013) この 2 次 治 療 で 期 待 される 奏 効 率 は 3 次 あるいはそれ 以 降 の 治 療 で 使 用 される 単 剤 化 学 療 法 で 期 待 される 奏 効 率 よりは 高 いが 奏 効 期 間 は 概 して 短 期 間 である(PFS の 中 央 値 で 3~6 カ 月 ) また 2 剤 併 用 化 学 療 法 には 患 者 の 毒 性 負 荷 ( 嘔 気 嘔 吐 骨 髄 抑 制 骨 髄 抑 制 に 由 来 す る 感 染 症 及 び 出 血 のリスク 上 昇 脱 毛 症 倦 怠 感 末 梢 神 経 障 害 等 )を 伴 うことから 今 回 の 臨 床 開 発 の 対 象 集 団 には 医 療 上 のアンメットニーズが 依 然 として 存 在 している 白 金 製 剤 を 含 む 2 剤 併 用 化 学 療 法 に 不 応 となった 患 者 では 対 象 を 遺 伝 子 変 異 状 態 で 選 別 しな い 臨 床 試 験 (Shepherd et al 2000, Hanna et al 2004, Ramlau et al 2006, Kim et al 2008)の 結 果 に 基 づくと 後 治 療 として 行 われる 単 剤 化 学 療 法 による 奏 効 率 は 低 く(10% 未 満 ) PFS はより 短 期 間 ( 中 央 値 で 約 2~3 カ 月 )であることが 知 られている 単 剤 化 学 療 法 も 同 様 に 患 者 に 対 する 毒 性 負 荷 を 伴 う EGFRTKI の 再 投 与 (ゲフィチニブに 不 応 となった 後 のエルロチニブへの 切 り 替 え 等 )も 同 様 に 奏 効 率 は 10% 程 度 と 低 く PFS も 1.7~6.2 カ 月 の 範 囲 内 であることが 報 告 されている (Watanabe et al 2011, Lee et al 2013) 更 に 第 2 世 代 の EGFRTKIによる 治 療 成 績 も 同 様 に 限 定 されている 例 として エルロチニブあるいはゲフィチニブによる 治 療 で 不 応 となった NSCLC 患 者 におけるアファチニブ 単 剤 の 有 効 性 は 奏 効 率 で 7% PFS ではプラセボと 比 較 して 約 2 カ 月 の 改 善 (3.3 対 1.1 カ 月 )と 限 定 的 であり 全 生 存 期 間 ではベネフィットは 認 められなかった (LUXLung 1: Miller et al 2012) 同 様 にエルロチニブ 及 び/ 又 はゲフィチニブによる 治 療 で 不 応 となった NSCLC 患 者 を 対 象 にしたアファチニブの 国 内 第 I/II 相 試 験 においても 奏 効 率 は 8% PFS は 4.4 カ 月 であった(LUXLung 4: Katakami et al 2013) 更 に 第 2 世 代 のベネフィット/リス ク 比 は 野 生 型 EGFR への 毒 性 により 限 定 的 である 3 厚 生 労 働 省 平 成 23 年 度 患 者 調 査 6

8 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 EGFRTKI と 化 学 療 法 の 両 方 が 使 用 された 患 者 に 対 しては 後 治 療 として 標 準 的 に 用 いられる 治 療 法 は 国 内 外 のいずれも 存 在 せず 治 療 選 択 肢 は 一 般 的 に 化 学 療 法 あるいは 臨 床 試 験 への 参 加 に 限 定 されている(Langer et al 2013) AZD9291 について AZD9291(オシメルチニブメシル 酸 塩 )は 強 力 かつ 不 可 逆 的 に 作 用 する 経 口 投 与 可 能 なチロシ ンキナーゼ 阻 害 薬 であり AZD9291 はアストラゼネカ 海 外 本 社 により 創 製 された AZD9291 は 特 徴 的 な 分 子 構 造 を 有 することで 従 来 の EGFRTKI とは 異 なる EGFR への 阻 害 プロファイルを 発 揮 するようデザインされており EGFR 活 性 化 変 異 及 び T790M 変 異 の 両 方 を 有 する EGFR に 選 択 的 に 作 用 するが 野 生 型 EGFR への 作 用 は 限 定 的 である 既 存 の EGFRTKI の 化 学 構 造 は EGFR の 分 子 ポケットへの 結 合 を 考 慮 した 4アニリノキ ナゾリン 骨 格 が 基 本 となっている( 図 1) これらの 薬 剤 は 通 常 の 創 薬 過 程 に 見 られるよう に 薬 効 と 安 全 性 のマージンがより 大 きくなるような 部 分 構 造 や アファチニブのように EGFR を 不 可 逆 的 に 阻 害 (EGFR と 共 有 結 合 )するような 部 分 構 造 を 取 り 入 れながら 同 骨 格 を 修 飾 し それぞれの 工 夫 のもとで 誕 生 している しかしながら 4アニリノキナゾリン 骨 格 を 基 本 構 造 としたこれらの 化 合 物 では T790M 二 次 変 異 が 発 現 した EGFR の 分 子 ポケットには 物 理 的 電 気 的 に 入 ることができない そのため T790M 二 次 変 異 EGFR に 作 用 する 薬 剤 の 創 出 にあたって は 化 合 物 骨 格 のテンプレートの 探 索 に 始 まり 一 から 分 子 デザインを 探 索 設 計 していく 必 要 があった つまり AZD9291 の 化 学 構 造 は 既 存 の EGFRTKI の 化 学 構 造 を 模 した あるいは 利 用 したものではなく 根 本 的 に 異 なるものである 分 子 デザイン 探 索 設 計 の 結 果 T790M 二 次 変 異 EGFR でチロシンキナーゼ 阻 害 作 用 を 示 す 骨 格 としてピリミジンが 候 補 に 挙 がり 最 終 的 には モノアニリノピリミジン 骨 格 が 本 剤 の 基 本 構 造 として 選 択 された( 図 1) さらに 不 可 逆 性 かつ 野 生 型 EGFR にできるだけ 作 用 しない とう 条 件 を 兼 ね 備 えた 構 造 となった 7

9 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 AZD9291 O H N N N :モノアニリノピリミジン N N HN N :4アニリノキナゾリン O アファチニブマレイン 酸 塩 エルロチニブ 塩 酸 塩 ゲフィチニブ 図 1 AZD9291 及 び 他 の EGFR チロシンキナーゼ 阻 害 薬 の 分 子 構 造 このような 分 子 構 造 的 特 徴 から AZD9291 は 現 在 薬 事 承 認 を 受 けている EGFRTKI の 使 用 中 に EGFR T790M 変 異 が 発 現 し 病 勢 進 行 した NSCLC 患 者 におけるアンメットニーズを 満 たすこと が 期 待 される 開 発 の 経 緯 AZD9291の 開 発 の 経 緯 図 を 図 2に 示 した 8

10 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 図 2 AZD9291 の 開 発 の 経 緯 図 9

11 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 品 質 に 関 する 試 験 の 概 略 構 造 決 定 物 性 規 格 及 び 試 験 方 法 構 造 決 定 物 性 規 格 及 び 試 験 方 法 については 化 学 構 造 の 確 認 各 種 物 性 の 解 明 を 行 い 原 薬 及 び 製 剤 ( 錠 剤 )の 規 格 及 び 試 験 方 法 を 設 定 した 安 定 性 試 験 アルミニウムブリスター 包 装 した 本 剤 40 mg 及 び 80 mg 錠 を 長 期 保 存 試 験 (25 C/60%RH) 並 びに 温 度 又 は 湿 度 を 高 めた 条 件 下 で 保 存 した 結 果 物 理 的 化 学 的 性 質 の 明 確 な 変 化 は 認 められ ず 優 れた 安 定 性 を 示 すことを 確 認 した また 光 安 定 性 試 験 の 結 果 曝 光 は 本 剤 40 mg 及 び 80mg 錠 の 物 理 的 化 学 的 性 質 に 影 響 を 及 ぼさないことが 示 された 長 期 保 存 試 験 又 は 加 速 試 験 成 績 より 経 時 的 な 変 化 をほぼ 認 めなかったことから 本 剤 40 mg 及 び 80 mg 錠 の 有 効 期 間 を 設 定 する 上 で 統 計 解 析 を 行 う 必 要 はないと 判 断 した 現 時 点 の 安 定 性 試 験 成 績 から アルミニウムブリスター 包 装 した 本 剤 40 mg 及 び 80 mg 錠 は 室 温 で 保 存 するとき 有 効 期 間 は 18 箇 月 とした 長 期 保 存 試 験 は 箇 月 まで 継 続 して 実 施 する 予 定 である 非 臨 床 試 験 の 概 略 薬 理 効 力 を 裏 付 ける 試 験 : AZD9291 は T790M 耐 性 活 性 化 変 異 選 択 性 かつ 野 生 型 非 選 択 性 EGFR チロシンキナーゼ 不 可 逆 的 阻 害 作 用 を 有 する 経 口 投 与 可 能 な 新 規 のチロシンキナーゼ 阻 害 薬 である AZD9291 は in vitro での 変 異 型 EGFR 発 現 細 胞 増 殖 アッセイ 及 び 細 胞 の EGFR リン 酸 化 アッセイにおいて 強 力 な 作 用 を 示 した 更 に in vivo では 異 種 移 植 モデル 及 びトランスジェニック 疾 患 モデルに AZD9291 を 臨 床 用 量 に 相 当 する 用 量 で 経 口 投 与 すると 腫 瘍 が 著 しく 退 縮 し その 作 用 は 用 量 及 び 時 間 依 存 的 であった In vitro in vivo 双 方 の 試 験 から AZD9291 は 野 生 型 より 変 異 型 EGFR チ ロシンキナーゼに 対 して 強 い 阻 害 作 用 を 有 することが 示 された 副 次 的 薬 理 試 験 : 副 次 的 薬 理 標 的 パネルを 用 いた in vitro 試 験 において AZD9291 は 181 種 類 の 標 的 分 子 のう ち 21 種 類 ( 野 生 型 EGFR を 含 む)において 主 標 的 ( 変 異 型 EGFR)に 対 する IC 50 値 の 100 倍 以 内 の K i 値 又 は IC 50 値 を 示 した AZD9291 AZ5104 及 び AZ7550 の 副 次 的 薬 理 プロファイルは 質 的 に 類 似 していた 安 全 性 薬 理 試 験 : AZD9291 は herg カリウムチャネルの 機 能 を 阻 害 し その IC 50 値 は 0.69 μm であった(GLP 適 用 試 験 ) AZ5104 及 び AZ7550 は herg チャネルを 阻 害 し その IC 50 値 はそれぞれ μm 及 び>33 μm であった(GLP 非 適 用 試 験 ) GLP 適 用 の 単 回 経 口 投 与 安 全 性 薬 理 試 験 では ラッ ト( 最 大 100 mg/kg)における 中 枢 神 経 系 呼 吸 系 又 は 視 覚 系 への 明 らかな 影 響 はみられず イ 10

12 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 ヌ( 最 大 60 mg/kg)における 心 血 管 系 への 明 らかな 影 響 もみられなかった ラットにおいて AZD929 は 10 mg/kg 以 上 の 単 回 経 口 投 与 で 胃 排 出 能 低 下 及 び 小 腸 通 過 時 間 の 短 縮 を 示 した こ れらの 作 用 は 臨 床 的 に 意 義 のある AZD9291 の 血 漿 中 濃 度 でみられた 無 影 響 量 の 決 定 には 至 らなかった 吸 収 分 布 代 謝 排 泄 吸 収 AZD9291 は Caco2 細 胞 において 中 等 度 の 透 過 性 を 示 す 化 合 物 であり バイオアベイラビリテ ィは 雄 ラットで 24% 雌 ラットで 37% 雄 イヌで 115%と 算 出 されたことから 吸 収 性 は 良 好 で あることが 示 唆 された ラット 及 びイヌを 用 いた 毒 性 試 験 での AZD9291 の 最 高 血 漿 中 濃 度 は 投 与 後 2~4 時 間 に 認 められた 曝 露 量 はほぼ 用 量 に 比 例 して 増 加 し ラット 及 びイヌの 1 カ 月 間 毒 性 試 験 での 反 復 投 与 時 の 蓄 積 は 最 大 で 約 2 倍 であった イヌに AZD9291 を 液 剤 固 形 剤 (カプセル 剤 ) 又 はプロトタイプの 錠 剤 として 経 口 投 与 したときの AZD9291 の 曝 露 量 は 同 程 度 であった 分 布 AZD9291 は その 物 理 化 学 的 特 性 により ラット 及 びイヌにおいて 高 い 分 布 容 積 (9~ 18 L/kg)を 示 した 担 癌 マウスにおいて AZD9291 は 脳 及 び 腫 瘍 組 織 に 分 布 し これらの 組 織 中 濃 度 は 血 漿 中 濃 度 よりも 高 いことが 示 された 代 謝 物 である AZ5104 及 び AZ7550 による 曝 露 量 は いずれも 腫 瘍 組 織 と 血 漿 とでほぼ 同 程 度 であったが 脳 内 の 曝 露 量 はこれらの 組 織 に 比 べ 低 かった 画 像 解 析 システムを 用 いて 全 身 オートラジオグラム 上 の 各 組 織 における 放 射 能 を 定 量 した 雄 有 色 ラットに 14 CAZD9291 を 経 口 投 与 したとき 放 射 能 は 全 身 の 組 織 に 広 く 分 布 し ブドウ 膜 及 び 網 膜 色 素 上 皮 腎 皮 質 胆 管 脳 下 垂 体 脾 臓 肺 及 びハーダー 腺 など 多 くの 組 織 中 放 射 能 濃 度 は 投 与 後 6 時 間 に 最 高 値 を 示 した ほとんどの 組 織 からの 放 射 能 の 消 失 半 減 期 は 100 時 間 以 上 であり 投 与 後 60 日 においても 検 討 した 組 織 の 42%で 放 射 能 が 検 出 された 雄 アルビノラ ットにおける 放 射 能 の 体 内 分 布 は メラニン 色 素 含 有 組 織 を 除 き 雄 有 色 ラットの 分 布 に 近 似 し ており 雌 雄 間 で 同 様 の 分 布 傾 向 を 示 した AZD9291 はヒト 血 漿 中 で 不 安 定 であること 及 び 非 特 異 的 結 合 を 示 すことから 血 漿 蛋 白 結 合 に ついては 評 価 していない しかし 演 算 アルゴリズムによると ヒトの 血 漿 蛋 白 結 合 率 は 99%と 予 測 される また AZD9291 は ヒト 及 びラット 血 漿 ヒト 血 清 アルブミン(HSA) 並 びにヒト 及 びラット 肝 細 胞 中 蛋 白 に 共 有 結 合 することが 示 された 代 謝 マウス ラット イヌ 及 びヒト 肝 細 胞 において AZD9291 は 代 謝 されて 16 種 の 代 謝 物 を 生 成 した 代 謝 経 路 は 主 に 酸 化 及 び 脱 アルキル 化 であり その 他 グルタチオン 抱 合 システイングリ シン 抱 合 グルクロン 酸 抱 合 並 びに 硫 酸 抱 合 も 認 められた ヒト 肝 細 胞 で 生 成 された 代 謝 物 の 全 てがラット 又 はイヌ 肝 細 胞 でも 生 成 され ヒト 特 有 の 代 謝 物 はみられなかった CYP 発 現 系 及 び ヒト 肝 細 胞 を 用 いた 試 験 において 活 性 代 謝 物 AZ5104 及 び AZ7550 は 主 に CYP3A4 及 び CYP3A5 により 生 成 されることが 示 された また AZD9291 AZ5104 及 び AZ7550 は 主 に CYP3A4 により 代 謝 されることが 示 された 代 謝 物 AZ5104 及 び AZ7550 については ラット 及 びイヌを 用 いた 薬 物 動 態 試 験 及 びトキシコキネティクス 試 験 において 生 体 内 で 生 成 することが 確 認 された 11

13 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 排 泄 雌 雄 ラット 及 び 雄 イヌに 14 CAZD9291 を 静 脈 内 投 与 及 び 経 口 投 与 した 際 の 投 与 した 放 射 能 は 主 に 糞 中 に 排 泄 され 尿 中 への 排 泄 はわずかであった ラットにおける 排 泄 は 速 やかであり 投 与 後 48 時 間 までに 投 与 放 射 能 の 大 部 分 が 回 収 された イヌにおける 排 泄 速 度 は 個 体 間 でばらつ きがみられたが 投 与 放 射 能 のほとんどが 168 時 間 までに 回 収 された また ラット 及 びイヌの いずれにおいても 静 脈 内 投 与 時 の 糞 中 排 泄 率 が 高 かったことから 投 与 された 放 射 能 の 多 くは 胆 汁 を 介 して 排 泄 されることが 示 唆 された 毒 性 試 験 AZD9291 の 毒 性 は ラット 及 びイヌを 用 いた 最 長 3 カ 月 間 の 反 復 経 口 投 与 毒 性 試 験 (1 カ 月 間 反 復 投 与 毒 性 試 験 には 回 復 性 の 評 価 を 含 む) 一 連 の in vitro 及 び in vivo 遺 伝 毒 性 試 験 生 殖 発 生 毒 性 試 験 ( 雄 受 胎 能 を 評 価 し 胚 胎 児 発 生 及 び 生 後 初 期 の 生 存 / 成 長 への 影 響 をラットで 検 討 ) 並 びに in vitro 光 毒 性 試 験 で 評 価 されている 含 まれる 可 能 性 のある 複 数 の 不 純 物 について in vitro 遺 伝 毒 性 試 験 を 追 加 実 施 した 本 パッケージの 一 環 として 代 謝 物 AZ5104 及 び AZ7550 を 特 徴 づけ AZ5014 については 1カ 月 間 の 探 索 的 試 験 でも 評 価 した 実 施 した 毒 性 試 験 の 概 要 を 用 量 を 含 めて 毒 性 試 験 の 概 要 表 に 示 す これらの 試 験 の 重 要 な 所 見 は 以 下 のとおりである: AZD9291 をラット 及 びイヌに 最 長 3 カ 月 間 反 復 経 口 投 与 したときの 主 要 な 病 理 組 織 学 的 所 見 は 野 生 型 EGFR の 阻 害 に 一 致 するものであり 所 見 としては 用 量 に 関 連 した 萎 縮 性 炎 症 性 及 び/ 又 は 変 性 性 の 変 化 が 両 動 物 種 の 皮 膚 眼 ( 角 膜 ) 及 び 消 化 管 ( 舌 を 含 む)の 上 皮 並 びに 雌 ラットの 生 殖 器 に 認 められた 白 血 球 数 増 加 及 び 赤 血 球 パラメータ 減 少 (ラ ット 及 びイヌ) 並 びに 脾 臓 の 造 血 亢 進 (ラット)は これらの 組 織 における 変 性 性 及 び 炎 症 性 変 化 による 二 次 的 なものと 考 えられる 用 量 制 限 性 の 毒 性 所 見 として 体 重 減 少 を 伴 う 摂 餌 量 減 少 (ラット 及 びイヌ) 並 びに 眼 の 症 状 及 び 眼 科 学 的 所 見 (イヌにおける 角 膜 上 皮 潰 瘍 /びらん 及 び 結 膜 発 赤 )が 認 められた 病 理 組 織 学 的 変 化 が 雄 性 生 殖 器 ( 主 としてラット 及 びイヌの 精 巣 における 精 細 管 萎 縮 / 変 性 及 び/ 又 は 精 子 細 胞 停 留 であり ラット 3 カ 月 間 反 復 投 与 毒 性 試 験 では 雄 受 胎 能 への 悪 影 響 を 伴 っていた) 及 び 雄 の 乳 腺 (ラットにおける 腺 萎 縮 )にみられたが これらも 本 薬 の 薬 理 作 用 に 関 連 する 可 能 性 がある 泡 沫 状 肺 胞 マクロファージ 集 簇 の 発 現 頻 度 増 加 が ラット 3 カ 月 間 反 復 投 与 毒 性 試 験 の 雌 雄 で 認 められた 電 子 顕 微 鏡 でこれらのマクロファージの 特 性 を 詳 細 に 検 討 したところ 初 期 リン 脂 質 症 に 一 致 する 変 化 が 雌 にみられ リポフスチン 沈 着 ( 光 学 顕 微 鏡 検 査 ではリ ポフスチン 色 素 は 検 出 されなかったが) 又 は 多 胞 体 が 雌 雄 で 認 められた これらの 所 見 は 概 ね 軽 微 から 軽 度 であり 他 の 炎 症 性 / 変 性 性 変 化 はみられなかったことから 毒 性 変 化 ではないと 考 えられた ラット 3 カ 月 間 反 復 投 与 毒 性 試 験 の 無 影 響 量 及 び 無 毒 性 量 は 低 用 量 の 1 mg/kg/ 日 であった イヌ 3 カ 月 間 反 復 投 与 毒 性 試 験 では 無 影 響 量 は 確 認 されなかったが 無 毒 性 量 は 中 用 量 の 3 mg/kg/ 日 であった ラット 及 びイヌの 1 カ 月 間 反 復 投 与 毒 性 試 験 で 回 復 性 を 評 価 したところ 全 ての 所 見 ( 皮 膚 眼 消 化 管 及 び 雌 雄 の 生 殖 器 の 病 理 組 織 学 的 変 化 を 含 む)について 回 復 性 が 認 められ たが 1 カ 月 間 の 休 薬 中 における 一 部 の 角 膜 の 変 化 (ラットの 角 膜 上 皮 萎 縮 及 びイヌの 角 膜 半 透 明 化 )の 回 復 は 部 分 的 であった 12

14 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 ラット 及 びイヌを 用 いた 重 要 な 毒 性 試 験 において 代 謝 物 AZ5104 及 び AZ7550 の 曝 露 が 確 認 された AZ5104 をラットに 1 カ 月 間 経 口 投 与 したときの 毒 性 プロファイルは AZD9291 と 類 似 していた これらの 試 験 は 代 謝 物 に 関 する 十 分 な 安 全 性 評 価 を 提 供 する ものと 考 えられる AZD9291はin vitro 及 び in vivo のいずれの 試 験 においても 遺 伝 毒 性 を 示 さなかった AZD9291 を 妊 娠 中 又 は 授 乳 中 のラットに 投 与 したところ 本 薬 の 薬 理 作 用 から 予 想 された とおり 胚 の 生 存 並 びに 生 後 初 期 の 生 存 及 び 成 長 に 重 度 の 悪 影 響 が 認 められた AZD9291 は UV 光 の 存 在 下 及 び 非 存 在 下 で 実 施 した in vitro 光 細 胞 毒 性 試 験 において 光 毒 性 を 示 すデータは 認 められなかった ICHQ3A(R2)ガイドラインで 求 められている 全 ての 不 純 物 について 適 切 に 安 全 性 を 確 認 した AZD9291 メシル 酸 塩 の 製 造 工 程 で 生 じる 可 能 性 のある 変 異 原 性 不 純 物 あるいは ICH M7 ガイドラインに 示 されているような 分 解 産 物 を 特 定 するための 完 璧 な 分 析 を 実 施 した 変 異 原 性 あるいは 変 異 原 性 を 有 する 可 能 性 のある 不 純 物 については 規 格 値 又 は 製 造 工 程 に よって 制 御 した 以 上 AZD9291 の 非 臨 床 毒 性 プロファイルは 予 定 している 適 応 症 において 許 容 可 能 なものと 考 えられる 臨 床 開 発 の 概 略 EGFRTKI による 治 療 歴 を 有 する 進 行 NSCLC 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 の 概 略 以 下 に EGFRTKIによる 治 療 歴 を 有 する 進 行 NSCLC 患 者 を 対 象 とした AZD9291 の 臨 床 開 発 の 概 略 を 示 す 以 下 に 示 す 試 験 はいずれも 国 際 共 同 試 験 として 実 施 されており 日 本 は 全 ての 試 験 に 参 加 している 今 回 の 製 造 販 売 承 認 申 請 では AURA 試 験 と AURA2 試 験 を 評 価 資 料 として 提 出 する 試 験 D5160C00001(AURA) [ 第 I 相 パート] AURA 試 験 は EGFRTKI による 治 療 歴 を 有 する 進 行 NSCLC 患 者 を 対 象 とする 国 際 共 同 第 I 相 試 験 として 2013 年 3 月 に 開 始 された 当 試 験 がヒトに 初 めて AZD9291 を 投 与 した 試 験 である 当 試 験 の 第 I 相 パートは 用 量 漸 増 期 と 用 量 拡 大 期 から 構 成 されている 用 量 拡 大 期 では 用 量 漸 増 期 で 忍 容 性 が 確 認 された 用 量 ごとにコホートを 設 定 し より 詳 細 な 安 全 性 等 の 検 討 を 行 った 用 量 拡 大 期 では 腫 瘍 検 体 を 用 いた 検 査 による EGFR T790M 変 異 の 有 無 で 層 別 した 患 者 の 組 み 入 れ を 行 った 第 I 相 パートでは 1 日 20 mg 40 mg 80 mg 160 mg 及 び 240 mg の 計 5 用 量 (いず れも 1 日 1 回 投 与 )が 検 討 されたが 最 大 耐 量 の 特 定 には 至 らなかった 用 量 拡 大 期 では 作 用 機 序 をさらに 理 解 するために 少 なくとも 1 つの 病 変 について 本 剤 投 与 前 及 び 試 験 参 加 中 に 生 検 実 施 が 可 能 な 患 者 を 対 象 とする pairedbiopsy コホートを 設 定 した さら に 用 量 拡 大 期 では 試 験 開 始 後 に 以 下 のコホートを 追 加 で 設 定 した:1 薬 物 療 法 が 未 実 施 の EGFR 遺 伝 子 変 異 陽 性 NSCLC 患 者 を 対 象 とする 一 次 治 療 拡 大 コホート 280 mg を 錠 剤 で 投 与 し たときの 薬 物 動 態 をカプセル 剤 を 投 与 を 投 与 したときと 比 較 する 錠 剤 コホート( 米 国 のみで 実 施 ) 3 細 胞 診 により EGFR T790M 変 異 が 確 認 された 日 本 人 患 者 を 対 象 とした 細 胞 診 コホート 13

15 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 [ 第 II 相 延 長 コホート] AURA 試 験 では 第 II 相 延 長 コホートを 追 加 した 当 延 長 コホートは 2014 年 4 月 に 開 始 された 当 延 長 コホートでは EGFRTKIによる 治 療 歴 を 有 し かつ 中 央 検 査 にて EGFR T790M 変 異 陽 性 が 確 認 された 進 行 NSCLC 患 者 を 対 象 に 1 日 用 量 80 mg の AZD9291 の 有 効 性 及 び 安 全 性 をシン グルアームデザインにて 検 討 している 当 延 長 コホートの 目 標 症 例 数 は 175 例 であり 患 者 の 前 治 療 に 応 じ 以 下 の 内 訳 で 組 み 入 れを 行 うこととした: 化 学 療 法 による 治 療 歴 のない 患 者 50 例 少 なくとも 1 レジメンの EGFRTKI 以 外 の 薬 剤 ( 白 金 製 剤 を 含 む 2 剤 併 用 化 学 療 法 又 は 免 疫 療 法 等 )による 治 療 歴 を 有 する 患 者 125 例 有 効 性 に 関 する 主 要 評 価 項 目 は 客 観 的 奏 効 率 である 試 験 D5160C00002(AURA2) AURA2 は 第 II 相 試 験 であり 2014 年 4 月 に 開 始 された EGFRTKI による 治 療 歴 を 有 し か つ 中 央 検 査 にて EGFR T790M 変 異 陽 性 が 確 認 された 進 行 NSCLC 患 者 を 対 象 に 1 日 用 量 80 mg の AZD9291 の 有 効 性 及 び 安 全 性 をシングルアームデザインにて 検 討 している 当 試 験 の 目 標 症 例 数 は 175 例 であり 患 者 の 前 治 療 に 応 じ 以 下 の 内 訳 で 組 み 入 れを 行 うこととした: 化 学 療 法 による 治 療 歴 のない 患 者 50 例 少 なくとも 1 レジメンの 白 金 製 剤 を 含 む 2 剤 併 用 化 学 療 法 によ る 治 療 歴 を 有 する 患 者 125 例 有 効 性 に 関 する 主 要 評 価 項 目 は 客 観 的 奏 効 率 である 試 験 D5160C00003(AURA3) AURA3 は 第 III 相 試 験 であり 2014 年 8 月 に 開 始 された EGFRTKI による 治 療 歴 を 有 し か つ 中 央 検 査 にて EGFR T790M 変 異 陽 性 が 確 認 された 進 行 NSCLC 患 者 を 対 象 に 1 日 用 量 80 mg の AZD9291 の 有 効 性 及 び 安 全 性 を 無 作 為 化 実 薬 対 照 非 盲 験 デザインにて 検 討 している 対 照 薬 は 白 金 製 剤 (シスプラチンまたはカルボプラチン)とペメトレキセドによる 2 剤 併 用 化 学 療 法 で ある 有 効 性 に 関 する 主 要 評 価 項 目 は 無 増 悪 生 存 期 間 である EGFRTKI による 治 療 歴 を 有 する 進 行 NSCLC 患 者 を 対 象 とした AZD9291 の 臨 床 開 発 に 係 る 医 薬 品 対 面 助 言 について 試 験 の 実 施 に 先 立 って 20 年 月 日 に 同 試 験 の に 関 する 医 薬 品 相 談 を 実 施 した また 試 験 及 び 試 験 の 有 効 性 及 び 安 全 性 データ( 試 験 の は 20 年 月 日 データカットオフ 試 験 の 及 び 試 験 は 20 年 月 日 データカットオフ)に 基 づいて 20 年 月 日 に 医 薬 品 相 談 を 行 った そ の 結 果 との 助 言 を 得 た 海 外 にて 実 施 済 みあるいは 実 施 中 の 臨 床 薬 理 試 験 海 外 で 実 施 済 みまたは 実 施 中 の 臨 床 薬 理 試 験 を 表 1に 示 した 健 康 被 験 者 を 対 象 とした 試 験 D5160C00005 D5160C00010 及 び D5160C00011 は 既 に 終 了 している 進 行 NSCLC 患 者 を 対 象 と した D5160C00009 D5160C00012 D5160C00013 D5160C00014 及 び D5160C00019 はいずれも 主 要 目 的 ( 食 事 の 影 響 または 薬 物 相 互 作 用 の 検 討 )を 検 討 するパート A が 安 全 性 及 び 忍 容 性 をさらに 検 討 するためのパート B が 2016 年 2 月 現 在 進 行 固 形 癌 患 者 を 対 象 とした 試 験 D5160C00008 及 び 健 康 被 験 者 を 対 象 とした 試 験 D5160C00020 は 2016 年 2 月 現 在 14

16 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 表 1 海 外 臨 床 薬 理 試 験 の 一 覧 試 験 実 施 1) 状 況 本 申 請 で の 提 出 試 験 名 (D5160C) 対 象 試 験 の 概 略 実 施 済 み 参 考 資 料 健 康 成 人 異 なる 製 剤 間 の 相 対 バイオアベイラビリティ 及 び 食 事 の 影 響 を 検 討 パート A 2) が パート B が 評 価 資 料 参 考 資 料 健 康 成 人 オメプラゾール 併 用 時 の 薬 物 動 態 を 検 討 ( 胃 内 phによ る 薬 物 動 態 への 影 響 を 検 討 ) 健 康 成 人 ヒトに 14 CAZD9291を 投 与 したときの 代 謝 及 び 排 泄 を 検 討 進 行 NSCLC 患 者 食 事 の 影 響 を 検 討 進 行 NSCLC 患 者 イトラコナゾール(CYP3A4 阻 害 剤 ) 併 用 時 の 薬 物 動 態 を 検 討 進 行 NSCLC 患 者 リファンピシン(CYP3A4 誘 導 剤 ) 併 用 時 の 薬 物 動 態 を 検 討 進 行 NSCLC 患 者 シンバスタチン(CYP3A4 基 質 ) 併 用 時 の 薬 物 動 態 を 検 討 進 行 NSCLC 患 者 ロスバスタチン(BCRP 基 質 ) 併 用 時 の 薬 物 動 態 を 検 討 未 提 出 進 行 固 形 癌 患 者 肝 機 能 が 正 常 な 癌 患 者 あるいは 軽 度 又 は 中 等 度 の 肝 障 害 を 有 する 癌 患 者 を 対 象 に 肝 機 能 障 害 による 影 響 を 検 討 健 康 成 人 経 口 製 剤 投 与 時 の 絶 対 的 バイオアベイラビリティを 検 討 1) 2016 年 2 月 時 点 の 状 況 2) パート Aで 食 事 の 影 響 あるいは 薬 物 相 互 作 用 を 検 討 本 申 請 では 臨 床 データパッケージ 今 回 の 製 造 販 売 承 認 申 請 における 臨 床 データパッケージでは AURA 試 験 と AURA2 試 験 を 評 価 資 料 とする 概 略 を 表 2に 示 した 15

17 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 表 2 臨 床 データパッケージ: 評 価 資 料 試 験 番 号 実 施 地 域 実 施 状 況 D5160 C00001 (AURA) 国 際 共 同 実 施 中 1) D5160 C00002 (AURA2) 国 際 共 同 実 施 中 1) 相 対 象 被 験 者 投 与 例 数 (うち 日 本 人 ) I II II 第 I 相 パート: EGFRTKIによる 治 療 後 に 病 勢 進 行 が 認 められた 進 行 NSCLC 患 者 第 II 相 延 長 コホート: EGFRTKIによる 治 療 後 に 病 勢 進 行 が 認 められた EGFR T790M 変 異 陽 性 NSCLC 患 者 EGFRTKIによる 治 療 後 に 病 勢 進 行 が 認 められた EGFR T790M 変 異 陽 性 NSCLC 患 者 402 2) (67) 201 (35) 210 (45) 用 法 用 量 の 概 略 又 は 240mgを1 日 1 回 経 口 投 与 80 mgを1 日 1 回 経 口 投 与 80 mgを1 日 1 回 経 口 投 与 1) 2016 年 1 月 時 点 の 状 況 2) 内 訳 は 以 下 のとおり 用 量 漸 増 期 :43 例 (うち 日 本 人 は 6 例 米 国 で 実 施 された 80mg 錠 剤 コホート 12 例 を 含 む) 用 量 拡 大 期 二 次 治 療 以 降 の 拡 大 コホート:271 例 (うち 日 本 人 は 18 例 ) 一 次 治 療 コホート:60 例 (うち 日 本 人 は 15 例 ) 細 胞 診 コホート:28 例 (すべて 日 本 人 ) 主 な 評 価 項 目 安 全 性 忍 容 性 有 効 性 安 全 性 有 効 性 安 全 性 また 表 1で 示 した 海 外 臨 床 薬 理 試 験 のうち 試 験 D5160C00009 を 評 価 資 料 として 提 出 し 試 験 D5160C00005 D5160C00010 D5160C00011 D5160C00012 D5160C00013 D5160C00014 及 び D5160C00019を 参 考 資 料 として 提 出 する 海 外 における 開 発 状 況 今 回 実 施 している EGFR T790M 変 異 陽 性 NSCLC を 対 象 疾 患 とする AZD9291 の 臨 床 開 発 は 国 際 共 同 開 発 であり 欧 米 等 の 世 界 各 国 が 参 加 している 米 国 では metastatic EGFR T790M mutationpositive NSCLC, whose NSCLC has progressed during treatment with an FDAapproved, EGFR tyrosine kinase inhibitor を 対 象 疾 患 として AZD9291 の Breakthrough Therapy 指 定 を 2014 年 4 月 に 取 得 した また epidermal growth factor receptor (EGFR) mutationpositive nonsmall cell lung cancer (NSCLC) を 対 象 疾 患 として 希 少 疾 病 指 定 を 2014 年 9 月 に 受 けた 2014 年 10 月 には FDAとの Breakthrough Therapy 指 定 後 のミーティングが 実 施 されており 当 ミーティングでは 承 認 申 請 計 画 におけるデータパッケージについて 主 に 議 論 された 申 請 時 点 で 提 出 する 第 II 相 試 験 の 成 績 については 全 ての 患 者 で 少 なくとも 3 カ 月 の 投 与 期 間 を 達 成 した 時 点 でカットオフしたデータを 用 いることを 提 案 し 並 びに 両 試 験 を 併 合 した 集 計 結 果 に 基 づいて 有 効 性 及 び 安 全 性 の 評 価 を 行 うことを 提 案 した また 第 II 相 試 験 で 得 られた 奏 効 率 の 結 果 を 裏 付 けるために 投 与 期 間 がより 長 い 第 I 相 試 験 (AURA 試 験 の 第 I 相 パート) 患 者 の 奏 効 期 間 のデータを 参 照 して 効 果 の 持 続 性 を 評 価 することを 提 案 した FDA はこれらの 提 案 に 合 意 した また 2014 年 12 月 には prenda meeting を 実 施 し 承 認 申 請 で 提 出 するデータに ついて 詳 細 な 確 認 を 行 い FDA の 合 意 を 得 た またこのミーティングでは rolling submission を 開 16

18 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 始 することについても 合 意 が 得 られた アストラゼネカ 海 外 本 社 は rolling submission を 2015 年 1 月 26 日 に 開 始 し 資 料 提 出 は 2015 年 6 月 5 日 に 完 了 した この 承 認 申 請 では 今 回 の 日 本 での 申 請 と 同 様 に 現 在 進 行 中 の 第 II 相 試 験 (AURA 試 験 の 延 長 コホート 及 び AURA2 試 験 )で 得 ら れた 奏 効 率 を 主 な 有 効 性 データとした AZD9291 は 2015 年 11 月 13 日 に 以 下 の 効 能 効 果 に て 世 界 で 初 めて 米 国 で 承 認 された:treatment of patients with metastatic epidermal growth factor receptor (EGFR) T790M mutationpositive nonsmall cell lung cancer (NSCLC), as detected by an FDAapproved test, who have progressed on or after EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy AZD9291 のコンパニオン 診 断 薬 も 同 日 に 承 認 された 欧 州 では スウェーデン 当 局 及 びフランス 当 局 との scientific advice meeting を 20 年 月 及 び 月 にそれぞれ 実 施 した これらの 相 談 では ことについて 意 見 を 求 め について いずれ の 国 の 当 局 からも 受 け 入 れ 可 能 との 見 解 を 得 た 2015 年 6 月 に 医 薬 品 販 売 承 認 申 請 を 行 う 予 定 で ある 旨 を 記 載 した 意 見 書 (Letter of Intent)を 提 出 し ラポーター(スペイン) 及 びコラポーター (ノルウェー)が 指 名 された EMA との を 20 年 月 日 に 実 施 し 及 び について 議 論 した その 結 果 に 関 し との 見 解 が EMA より 得 られ 指 示 を 受 けた コラポーターとのミーティングが 20 年 月 日 に ラポーターとのミーティングが 20 年 月 日 にそれぞれ 実 施 された これらのミーティング において との 見 解 を 得 た また 2015 年 5 月 には 計 画 中 の 承 認 申 請 に 対 し 迅 速 審 査 が 適 応 さ れる 旨 の 通 知 を EMA から 得 た 医 薬 品 製 造 販 売 承 認 申 請 は 2015 年 6 月 5 日 に 行 われた 2015 年 12 月 18 日 に 医 薬 品 評 価 委 員 会 (CHMP; Committee for Medicinal Products for Human Use)から AZD9291の 販 売 承 認 に 関 する 肯 定 的 見 解 が 得 られた 海 外 の 他 の 国 又 は 地 域 においても それぞれの 規 制 要 件 に 応 じて 第 II 相 試 験 あるいは 第 III 相 試 験 までの 臨 床 データに 基 づく 承 認 申 請 が 実 施 済 み あるいは 計 画 中 である コンパニオン 診 断 薬 の 開 発 今 回 実 施 している EGFR T790M 変 異 陽 性 NSCLC を 対 象 疾 患 とする 国 際 共 同 臨 床 開 発 では EGFR T790M 変 異 を 検 出 するためのコンパニオン 診 断 薬 の 開 発 を Roche Molecular System( 日 本 法 人 :ロシュ ダイアグノスティックス 株 式 会 社 )と 共 同 で 行 った 日 本 では ロシュ ダイア グノスティックス 株 式 会 社 が 開 発 中 の 体 外 診 断 薬 コバス EGFR 変 異 検 出 キット v2.0 ( 以 下 本 品 )を AZD9291 のコンパニオン 診 断 薬 として 用 いる 予 定 である なお 本 品 は 同 社 の EGFR 活 性 化 変 異 の 検 出 (EGFR 遺 伝 子 変 異 の 判 定 の 補 助 )を 使 用 目 的 とする 体 外 診 断 薬 コバ ス EGFR 変 異 検 出 キット ( 承 認 番 号 :22500AMX 以 下 v1.0 )の 改 良 品 である ロシュ ダイアグノスティックス 株 式 会 社 は 2015 年 第 4 四 半 期 に 本 品 の 承 認 申 請 を 行 った 本 品 の 承 認 取 得 後 は v1.0 の 後 継 品 として また AZD9291 のコンパニオン 診 断 薬 として 癌 組 織 から 抽 出 したゲノム DNA 中 (FFPET を 使 用 )の EGFR 遺 伝 子 変 異 の 検 出 (AZD9291 の NSCLC 患 者 への 適 応 を 判 定 するための 補 助 )を 使 用 目 的 とする 予 定 である 17

19 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 AZD9291の 特 徴 と 市 場 に 導 入 する 臨 床 的 意 義 既 存 の EGFRTKIと 比 較 した 薬 理 作 用 ゲフィチニブ 及 びエルロチニブ 塩 酸 塩 は 活 性 化 変 異 型 EGFR チロシンキナーゼに 対 し 結 合 と 乖 離 を 繰 り 返 す 可 逆 的 な 阻 害 作 用 を 持 ち アファチニブは 活 性 化 変 異 型 EGFR チロシンキナー ゼを 含 む ErbB 受 容 体 チロシンキナーゼファミリーに 対 し 安 定 的 に 結 合 することによる 不 可 逆 的 な 阻 害 作 用 を 持 つ これら EGFRTKI の 投 与 に 対 し EGFR が 活 性 化 変 異 に 加 えて 二 次 変 異 であ る T790M 変 異 を 発 現 し この 変 異 によって EGFRTKI が 本 来 の 結 合 部 位 に 結 合 できなくなるた めに 薬 剤 耐 性 が 生 じる また アファチニブのような EGFRTKI は 活 性 化 変 異 型 EGFR チロシ ンキナーゼだけでなく 腫 瘍 の 増 殖 に 寄 与 する 活 性 化 変 異 を 有 していない 野 生 型 EGFR チロシン キナーゼも 強 力 に 阻 害 するため 用 量 制 限 毒 性 の 問 題 が 存 在 する AZD9291 は EGFR T790M 耐 性 活 性 化 変 異 標 的 型 かつ 野 生 型 非 標 的 型 EGFR チロシンキ ナーゼ 不 可 逆 的 阻 害 作 用 を 有 する すなわち 活 性 化 変 異 に 加 えて T790M 変 異 を 発 現 した EGFR チロシンキナーゼに 対 して 安 定 的 に 結 合 する 不 可 逆 的 な 阻 害 作 用 を 持 つ 一 方 で 野 生 型 EGFR チロシンキナーゼに 対 する 阻 害 は 限 定 的 である これは 上 記 した 既 存 の EGFRTKI の 薬 理 作 用 とは 全 く 異 なるものであり 主 な 特 性 として 疎 水 性 部 位 による T790M 変 異 との 相 互 作 用 と 新 規 化 学 構 造 による 立 体 障 害 の 回 避 が 挙 げられる AZD9291 は 疎 水 性 部 位 を 有 しており これが 疎 水 性 を 示 す T790M 変 異 と 相 互 作 用 を 示 すと 考 えられる この 相 互 作 用 により AZD9291 が T790M 変 異 を 有 する EGFR を 優 先 的 に 阻 害 する 一 方 で T790M 変 異 を 有 さず 相 対 的 に 疎 水 性 の 低 い 野 生 型 EGFR に 対 する 阻 害 作 用 は 弱 くなると 推 測 される 既 承 認 の EGFRTKI は 同 部 位 の 790 位 のスレオニンと 水 素 結 合 を 形 成 するが T790M 変 異 によりスレオニンがメチオニンに 置 換 された EGFR では 水 素 結 合 が 形 成 されず 十 分 な 阻 害 作 用 が 発 揮 できないと 考 えられる 一 方 野 生 型 EGFR に 対 しては 790 位 のスレオニン との 水 素 結 合 形 成 は ある 程 度 保 持 されるものと 推 測 される T790M 変 異 との 相 互 作 用 は AZD9291 の 化 合 物 設 計 における 仮 説 の 核 となる 部 分 であり これが 細 胞 を 用 いた 試 験 で 示 され る 特 徴 的 な 阻 害 プロファイルをもたらしていると 考 えられる また 既 承 認 の EGFRTKI の 化 学 構 造 が 全 てアニリノキナゾリン 骨 格 を 有 するのに 対 し AZD9291 の 化 学 構 造 がモノアニリノピリミジン 骨 格 を 有 する 全 く 新 規 のものであることも 薬 理 作 用 の 差 異 につながる 重 要 な 特 性 として 挙 げられる スレオニンとメチオニンでは 分 子 サイズが 異 なるため T790M 変 異 により 既 存 EGFRTKI と ATP 結 合 部 位 との 相 互 作 用 に 立 体 障 害 が 生 じ ることが 知 られているが 新 規 の 化 学 構 造 を 有 する AZD9291 は この T790M 変 異 による 立 体 障 害 を 回 避 して ATP 結 合 部 位 と 相 互 作 用 すると 考 えられる なお T790M 変 異 による 既 存 EGFR TKI に 対 する 主 な 耐 性 機 序 として ATP 親 和 性 の 上 昇 が 挙 げられ これによって ATP と 競 合 する 可 逆 的 阻 害 薬 であるゲフィチニブやエルロチニブの 活 性 は 大 きく 影 響 を 受 けるが AZD9291 は 共 有 結 合 を 介 した 不 可 逆 的 阻 害 薬 であるため ATP 親 和 性 の 上 昇 にも 関 わらず T790M 変 異 を 有 する EGFR チロシンキナーゼに 対 しても 強 力 な 阻 害 作 用 を 示 すと 思 われる アファチニブは 同 様 に 共 有 結 合 を 介 した 不 可 逆 的 阻 害 薬 であり 非 臨 床 試 験 においては T790M 変 異 に 対 する 阻 害 活 性 を 示 すが 野 生 型 EGFR に 対 しても 強 力 な 阻 害 作 用 を 示 すことから 上 述 のとおり 用 量 制 限 毒 性 が 懸 念 される よって アファチニブでは 臨 床 において T790M 変 異 に 対 する 阻 害 作 用 が 十 分 に 発 揮 出 来 ないと 考 えられる 18

20 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 EGFR 変 異 のない 細 胞 株 単 一 活 性 化 変 異 (EGFR 遺 伝 子 変 異 陽 性 ) 又 は T790M 変 異 を 伴 う 二 重 変 異 を 有 する 各 種 細 胞 株 ( 野 生 型 EGFR あるいは 変 異 型 EGFR を 発 現 した 細 胞 株 )を 用 いた in vitro 試 験 において( 表 3) AZD9291 は 単 一 活 性 化 変 異 であるか T790M 変 異 を 伴 う 二 重 変 異 であるかによらず 各 種 EGFR 変 異 細 胞 株 において EGFR の 自 己 リン 酸 化 ( 活 性 リン 酸 化 EGFR)を 強 く 阻 害 した このことから AZD9291 は 臨 床 的 に 意 義 のあるいずれの EGFR 変 異 細 胞 株 に 対 しても 等 しく 高 い 活 性 を 示 すと 考 えられる 一 方 野 生 型 EGFR 細 胞 株 における 活 性 型 リン 酸 化 EGFR に 対 する AZD9291 の 阻 害 活 性 は 既 存 の EGFRTKI と 比 べ 有 意 に 低 かった これ らのデータから AZD9291 は 変 異 型 の EGFR チロシンキナーゼに 対 する 強 力 な 阻 害 薬 であるが 野 生 型 と 比 べた 変 異 型 に 対 する 選 択 性 はきわめて 高 い(30~40 倍 )ことが 確 認 されている さら に 市 販 されている 生 化 学 的 キナーゼパネルで 利 用 可 能 な 約 280 種 類 のキナーゼに 対 して 調 べた ところ AZD9291 の 標 的 外 活 性 はわずかであり 変 異 EGFR に 対 し 非 常 に 選 択 的 であると 考 え られた 表 3 AZD9291 及 び 第 一 / 二 世 代 EGFRTKI の 各 種 細 胞 株 ( 野 生 型 EGFR あるいは 変 異 型 EGFR を 発 現 )における EGFR 自 己 リン 酸 化 に 対 する 阻 害 作 用 (IC 50 値 の 幾 何 平 均 及 び 95% 信 頼 区 間 nm)(2 時 間 インキュベーションにより 測 定 ) EGFR 細 胞 株 IC 50 幾 何 平 均 (95% 信 頼 区 間 ) nm H1975 (L858R/ T790M) PC9 VanR (Ex19del/ T790M) PC9 (Ex19del) H3255 (L858R) H1650 (Ex19del) LoVo (wt) A431 (wt) H2073 (wt) AZD ゲフィチニブ エルロチニブ アファチニブ Dacomitinib Wt: 野 生 型 AZD9291 は T790M 変 異 を 伴 う EGFR 変 異 細 胞 株 の 自 己 リン 酸 化 を 強 く 阻 害 する 一 方 で 野 生 型 EGFR 細 胞 株 の 自 己 リン 酸 化 に 対 する 阻 害 活 性 は 非 常 に 低 い ゲフィチニブおよびエルロチニ ブは T790M 変 異 を 伴 う EGFR 変 異 細 胞 株 に 対 する 活 性 は 低 い また 野 生 型 EGFR 細 胞 株 に 対 しても 比 較 的 高 い 活 性 を 示 す アファチニブおよび Dacomitinib は T790 変 異 を 伴 う EGFR 変 異 細 胞 株 に 対 する 強 い 阻 害 活 性 を 示 すものの 野 生 型 EGFR 細 胞 株 に 対 しても 同 様 の 活 性 を 示 して いる 対 象 患 者 における AZD9291の 臨 床 的 有 用 性 EGFRTKI の 使 用 中 又 は 使 用 後 に 病 勢 進 行 し EGFR T790M 変 異 陽 性 であることが 確 認 された 進 行 NSCLC 患 者 を 対 象 とした 第 II 相 試 験 (AURA 試 験 の 第 II 相 延 長 コホート 及 び AURA2 試 験 以 下 同 様 )において AZD mg 1 日 1 回 投 与 は 高 い 客 観 的 奏 効 率 を 示 した これらの 試 験 における 中 央 判 定 による 客 観 的 奏 効 率 の 集 計 を 表 4に 示 す(2015 年 5 月 1 日 データカットオフ) 日 本 人 集 団 においても 同 様 に 高 い 奏 効 率 が 認 められている 19

21 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 表 4 AURA 試 験 の 第 II 相 延 長 コホート 及 び AURA2 試 験 で 得 られた 確 定 済 み 客 観 的 奏 効 率 : 2015 年 5 月 1 日 データカットオフ( 中 央 判 定 による 評 価 : 奏 功 解 析 対 象 集 団 ) AURA 試 験 第 II 相 延 長 コホート AURA2 試 験 第 II 相 併 合 奏 功 解 析 対 象 集 団 (n=199) 日 本 人 集 団 (n=34) 奏 功 解 析 対 象 集 団 (n=199) 日 本 人 集 団 (n=42) 奏 功 解 析 対 象 集 団 (n=398) 日 本 人 集 団 (n=76) 客 観 的 奏 効 率 [95% 信 頼 区 間 ] 61.3% [54.2~68.1%] 58.8% [40.7~75.4%] 70.9% [64.0~77.1%] 66.7% [50.5~80.4%] 66.1% [61.2~70.7%] 63.2% [51.3~73.9%] 上 述 したとおり EGFRTKI に 不 応 となった 後 の NSCLC 患 者 に 対 しては 白 金 製 剤 を 含 む 2 剤 併 用 化 学 療 法 が 標 準 的 に 用 いられるが 奏 効 率 は 概 して 30% 未 満 であることが 知 られている AZD9291 の 第 II 相 試 験 で 得 られた 奏 効 率 の 結 果 は 現 在 用 いられている 治 療 と 比 較 して より 多 くの 患 者 で 抗 腫 瘍 活 性 が 得 られることを 示 唆 している なお 患 者 の 治 療 歴 (AZD9291 が 2 次 治 療 での 使 用 か あるいは 3 次 治 療 以 降 での 使 用 か)による 奏 効 率 の 明 らかな 差 は 認 められておら ず 広 い 範 囲 の 治 療 ラインで AZD9291 投 与 による 抗 腫 瘍 効 果 が 期 待 される( 項 参 照 ) 第 II 相 試 験 の 併 合 解 析 (2015 年 5 月 1 日 データカットオフ)において 中 央 判 定 による 奏 効 例 263 例 のうち 病 勢 進 行 又 は 死 亡 した 患 者 は 60 例 のみであったため 奏 効 期 間 の 中 央 値 には 到 達 していない(maturity 22.8%) 予 備 的 に 推 定 した 中 央 判 定 による PFS の 中 央 値 は 9.7 カ 月 (95% 信 頼 区 間 8.3 カ 月 ~ 算 出 せず: maturity 38.7%)であった AURA 試 験 の 第 I 相 パートの 80 mg 投 与 例 (EGFR T790M 陽 性 例 :n=63)における 中 央 判 定 に よる 奏 効 持 続 期 間 及 び PFS の 中 央 値 は(2015 年 5 月 1 日 時 点 のカットオフデータ) それぞれ 9.7 カ 月 (95% 信 頼 区 間 8.3 カ 月 ~ 産 出 せず) 及 び 11.0 カ 月 (95% 信 頼 区 間 7.0~15.2 カ 月 : maturity 52.4%)であった この PFS の 結 果 は 白 金 製 剤 を 含 む 2 剤 併 用 化 学 療 法 について 報 告 されている PFS と 比 べて 優 れていると 考 えられる 従 って AURA 試 験 の 第 I 相 パートで 得 られた PFS の 結 果 は AZD9291 投 与 により 現 在 利 用 可 能 な 治 療 選 択 肢 ( 項 参 照 )と 比 較 して 臨 床 的 に 意 義 のある PFS の 改 善 が 得 られることを 強 く 示 唆 していると 考 えられる AZD mg 1 日 1 回 投 与 時 の 安 全 性 プロファイルは 全 体 集 団 及 び 日 本 人 集 団 のいずれに おいても 治 療 対 象 とする 進 行 NSCLC 患 者 集 団 に 対 し 許 容 されるものであった( 項 参 照 ) すなわち AZD9291 の 安 全 性 プロファイルは 野 生 型 EGFR に 対 する 阻 害 活 性 を 減 弱 し た EGFRTKI により 治 療 を 受 ける 進 行 NSCLC 患 者 集 団 において 予 測 されたとおりのものであっ た 主 な 有 害 事 象 は Grade の 低 い 胃 腸 障 害 ( 主 に 下 痢 ) 及 び 皮 膚 に 対 する 影 響 ( 主 に 発 疹 ざ 瘡 皮 膚 乾 燥 )であり 野 生 型 EGFR 阻 害 薬 にみられる 事 象 と 類 似 していた しかし 重 度 の 野 生 型 による 事 象 (Grade 3 以 上 )の 発 現 頻 度 が 低 いことや 重 度 の 水 疱 水 疱 形 成 及 び 重 度 の 剥 脱 性 皮 膚 事 象 過 敏 症 反 応 (スティーブンス ジョンソン 症 候 群 / 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 ) 消 化 管 穿 孔 血 性 下 痢 角 膜 潰 瘍 等 の 重 要 な 事 象 が 認 められなかったことから 野 生 型 EGFR に 対 して AZD9291 の 阻 害 活 性 が 他 の 既 承 認 の EGFRTKI に 比 べ 減 弱 していることが 示 唆 された ( 項 参 照 ) 日 本 人 集 団 における AZD9291 の 安 全 性 プロファイルは 全 体 集 団 に 比 べ 有 害 事 象 の 発 現 率 に 数 値 的 な 差 異 を 認 めたものの 質 的 には 同 様 であると 考 えられた 日 本 人 集 団 と 全 体 集 団 の 例 数 に 差 があったため 安 全 性 プロファイルとして 認 められた 有 害 事 象 の 発 現 率 の 数 値 的 な 差 異 については 注 意 深 く 解 釈 する 必 要 がある これまでの 臨 床 開 発 プログラムで 確 認 された 日 本 人 集 団 における 安 全 性 プロファイルを 踏 まえれば AZD9291 は 欧 米 人 患 者 に 投 与 した 20

22 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 ときと 同 様 に 日 本 人 患 者 に 対 しても 良 好 なベネフィット リスクプロファイルを 示 すものと 考 え られる 以 上 AZD9291 は 治 療 対 象 患 者 において 現 在 行 われている 治 療 法 と 比 較 して 非 常 に 高 い 有 用 性 を 示 した この 高 い 有 用 性 に 基 づき 日 米 欧 の 3 局 の 審 査 当 局 から 第 II 相 までの 臨 床 試 験 成 績 を 用 いた 承 認 申 請 が 可 能 であるとの 見 解 が 得 られている AZD9291の 臨 床 的 位 置 づけ 及 び 市 場 に 導 入 する 意 義 AZD9291 は EGFR チロシンキナーゼ 阻 害 薬 に 抵 抗 性 の EGFR T790M 変 異 陽 性 の 手 術 不 能 又 は 再 発 非 小 細 胞 肺 癌 を 効 能 効 果 ( 案 )とする 新 規 の 薬 剤 である すなわち AZD9291 の 臨 床 的 位 置 づけとして 他 の EGFRTKI に 対 し 不 応 となり 病 勢 進 行 した EGFR T790 変 異 陽 性 の NSCLC 患 者 における 二 次 治 療 以 降 の 薬 物 療 法 として 広 く 使 用 されることが 期 待 される これら の 患 者 では 現 在 は 満 足 できる 治 療 選 択 肢 が 存 在 しないことから AZD9291 を 市 場 に 導 入 するこ とにより 効 果 的 な 薬 物 療 法 の 選 択 肢 を 与 えることが 可 能 となる 現 在 までに 得 られているエビ デンスは AZD9291 の 投 与 により 疾 患 の 進 行 を 遅 らせることが 可 能 となり それに 伴 い 化 学 療 法 等 の 後 治 療 を 開 始 するまでの 時 間 を 遅 らせることが 可 能 となることを 強 く 示 唆 している 従 って AZD9291 は 治 療 対 象 患 者 で 存 在 する 医 療 上 の 高 いアンメットニーズを 満 たすことが 可 能 と 考 えら れ 市 場 に 導 入 する 意 義 は 非 常 に 高 いと 判 断 した 今 回 行 う AZD9291の 医 薬 品 製 造 販 売 承 認 申 請 について 今 回 行 う AZD9291 の 医 薬 品 製 造 販 売 承 認 申 請 における 効 能 効 果 ( 案 ) 及 び 用 法 用 量 ( 案 )は 表 5のとおりである 申 請 区 分 は 新 有 効 成 分 含 有 医 薬 品 に 該 当 する 表 5 AZD9291 の 医 薬 品 製 造 販 売 承 認 申 請 販 売 名 一 般 名 効 能 効 果 ( 案 ) 用 法 用 量 ( 案 ) タグリッソ 錠 40mg タグリッソ 錠 80mg オシメルチニブメシル 酸 塩 EGFR チロシンキナーゼ 阻 害 薬 に 抵 抗 性 の EGFR T790M 変 異 陽 性 の 手 術 不 能 又 は 再 発 非 小 細 胞 肺 癌 通 常 成 人 にはオシメルチニブとして 80 mg を 1 日 1 回 経 口 投 与 する な お 患 者 の 状 態 により 適 宜 減 量 する 申 請 効 能 以 外 の 開 発 状 況 前 治 療 歴 のない EGFR 遺 伝 子 変 異 陽 性 進 行 NSCLC 患 者 を 対 象 に AZD9291の 一 次 治 療 としての 有 効 性 及 び 安 全 性 を 検 討 する 国 際 共 同 開 発 が 行 われている 現 在 第 III 相 国 際 共 同 臨 床 試 験 が 実 施 中 であり 日 本 も 参 加 している 21

23 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 また 腫 瘍 を 完 全 切 除 した 後 の EGFR 遺 伝 子 変 異 陽 性 NSCLC 患 者 ( 術 後 補 助 化 学 療 法 の 有 無 は 問 わない)を 対 象 とした AZD9291 の 術 後 補 助 療 法 を 検 討 する 第 III 相 国 際 共 同 臨 床 試 験 が 実 施 中 であり 日 本 も 参 加 予 定 である さらに EGFRTKI 投 与 後 に 病 勢 進 行 した EGFR 遺 伝 子 変 異 陽 性 進 行 NSCLC 患 者 を 対 象 に AZD9291 と 他 の 開 発 中 の 薬 剤 との 併 用 投 与 の 有 用 性 を 検 討 する 国 際 共 同 開 発 が 行 われており 日 本 も 参 加 している 22

24 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 引 用 文 献 Arcila et al 2011 Arcila ME, Oxnard GR, Nafa K, et al. Rebiopsy of lung cancer patients with acquired resistance to EGFR inhibitors and enhanced detection of the T790M mutation using a locked nucleic acidbased assay. Clin Cancer Res. 2011; 17(5): Balak et al 2006 Balak M, Gong Y, Riely G, et al. Novel D761Y and common secondary T790M mutations in epidermal growth factor receptormutant lung adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors. Clin Cancer Res 2006; 12: Blumenthal et al 2015 Gideon M. Blumenthal, Stella W. Karuri, Hui Zhang, et al. Overall Response Rate, ProgressionFree Survival, and Overall Survival With Targeted and Standard Therapies in Advanced Non SmallCell Lung Cancer: A US Food and Drug Administration TrialLevel and PatientLevel Analyses. J Clin Oncol 2015; in press. Chen et al 2009 Chen H, Mok T, Chen Z, et al. Clinicopathologic and molecular features of epidermal growth factor receptor T790M mutation and cmet amplification in tyrosine kinase inhibitorresistant Chinese nonsmall cell lung cancer. Pathol Oncol Res 2009; 15: Fukuoka et al 2011 Fukuoka M, Wu YL, Thongprasert S, et al. Biomarker Analyses and Final Overall Survival Results From a Phase III, Randomized, OpenLabel, FirstLine Study of Gefitinib Versus Carboplatin/Paclitaxel in Clinically Selected Patients With Advanced Non SmallCell Lung Cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol 2011; 29: Goldberg et al 2013 Goldberg SB, Oxnard GR, Digumarthy S, et al. Chemotherapy with erlotinib or chemotherapy alone in advanced nonsmall cell lung cancer with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKI). Oncologist. 2013;18(11): Gridelli et al 2012 Gridelli C, Ciardiello F, Gallo C, et al. Firstline erlotinib followed by secondline cisplatingemcitabine chemotherapy in advanced nonsmall cell lung cancer:the TORCH Randomized Trial. J Clin Oncol 2012; 30: Hanna et al 2004 Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with nonsmallcell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22(9):

25 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 Hata et al 2013 Hata A, Katakami N, Yoshioka H, et al. Rebiopsy of nonsmall cell lung cancer patients with acquired resistance to epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitor: Comparison between T790M mutationpositive and mutationnegative populations. Cancer 2013; 119: Katakami et al 2013 Katakami N, Atagi S, Goto K, et al. LUXLung 4: A Phase II Trial of Afatinib in Patients With Advanced Non SmallCell Lung Cancer Who Progressed During Prior Treatment With Erlotinib, Gefitinib, or Both. J Clin Oncol 2013; 31: Kim et al 2008 Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefi tinib versus docetaxel in previously treated nonsmallcell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008; 372: Kobayashi et al 2005 Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al. EGFR Mutation and Resistance of Non SmallCell Lung Cancer to Gefitinib. N Engl J Med 2005; 352: Kosaka et al 2006 Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, et al. Analysis of epidermal growth factor receptor gene mutation in patients with nonsmall cell lung cancer and acquired resistance to gefitinib. Clin Cancer Res 2006; 12: Langer et al 2013 Langer CJ, Mok T, Postmus PE. Targeted agents in the third/fourthline treatment of patients with advanced (stage III/IV) nonsmall cell lung cancer (NSCLC). Cancer Treat Rev 2013; 39(3): Lee et al 2013 Lee JC, Jang SH, Lee KY, et al. Treatment of Nonsmall Cell Lung Carcinoma after Failure of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase InhibitorCancer Res Treat. Cancer Res Treat 2013; 45(2): Maemondo et al 2010 Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or Chemotherapy for NonSmall Cell Lung Cancer with mutated EGFR. New Engl J Med 2010; 362: Miller et al 2012 Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced metastatic nonsmallcell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUXLung 1): a phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncol 2012; 13: Mitsudomi 2010 Mitsudomi T. Advances in target therapy for lung cancer. Jpn J Clin Oncol 2010; 40:

26 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 Mitsudomi et al 2010 Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with nonsmallcell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11: Mok et al 2009 Mok TS, Wu Y, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: Oxnard et al 2011 Oxnard GR, Arcila ME, Chmielecki J, et al. New strategies in overcoming acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in lung cancer. Lancet 2008; 372: Pazdur 2008 R Pazdur. Endpoints for Assessing Drug Activity in Clinical Trials. The oncologist 2008, 13:1921 Ramlau et al 2006 Ramlau R, Gervais R, Krzakowski M, et al. Phase III study comparing oral topotecan to intravenous docetaxel in patients with pretreated advanced nonsmallcell lung cancer. J Clin Oncol Jun 20;24(18): Rosell et al 2012 Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as firstline treatment for European patients with advanced EGFR mutationpositive nonsmallcell lung cancer (EURTAC): a multicentre, openlabel, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: Shepherd et al 2000 Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with nonsmallcell lung cancer previously treated with platinumbased chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18(10): Sun et al 2013 Sun JM, Ahn MJ, Choi YL, et al. Clinical implications of T790M mutation in patients with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer 2013;82:2948. Taniguchi et al 2011 Taniguchi K, Uchida J, Nishino K, et al. Quantitative detection of EGFR mutations in circulating tumor DNA derived from lung adenocarcinomas. Clin Cancer Res 2011; 17: Uramoto et al 2011 Uramoto H, Shimokawa H, Hanagiri T, et al. Expression of selected gene for acquired drug resistance to EGFRTKI in lung adenocarcinoma. Lung Cancer 2011; 73:

27 1.5 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 開 発 の 経 緯 Wang et al 2012 Wang F, Guo GF, Qiu HJ, et al. Initial progressionfree survival after nonfirst line TKIs therapy potentially guides immediate treatment after its failure in advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer Biol Med 2012; 9:3843. Watanabe et al 2011 Watanabe S, Tanaka J, Ota T, et al. Clinical responses to EGFRtyrosine kinase inhibitor retreatment in nonsmall cell lung cancer patients who benefited from prior effective gefitinib therapy: a retrospective analysis. BMC Cancer 2011, 11:1 Wu et al 2010 Wu JY, Shih JY, Yang CH, et al. Secondline treatments after firstline gefitinib therapy in advanced non small cell lung cancer. Int J Cancer 2012; 126: Yu et al 2013 Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N, et al. Analysis of Tumor Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFRTKI Therapy in 155 Patients with EGFRMutant Lung Cancers. Clin Cancer Res 2013; 19: Zhou et al 2011 Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as firstline treatment for patients with advanced EGFR mutationpositive nonsmallcell lung cancer (OPTIMAL, CTONG0802): a multicentre, openlabel, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2011; 12: 日 本 肺 癌 学 会 2009 Japan Lung Cancer Society. Guidance book on EGFR gene mutation testing in patients with lung cancer. Edition 1.7, Available from URL: 26

28 第 1 部 申 請 書 等 行 政 情 報 及 び 添 付 文 書 に 関 する 情 報 一 般 名 :オシメルチニブメシル 酸 塩 版 番 号 : 1.6 外 国 における 使 用 状 況 等 に 関 する 資 料 タグリッソ 錠 本 資 料 に 記 載 された 情 報 に 係 る 権 利 はアストラゼネカ 株 式 会 社 に 帰 属 します 弊 社 の 事 前 の 承 諾 なく 本 資 料 の 内 容 を 他 に 開 示 することは 禁 じられています

29 1.6 外 国 における 使 用 状 況 等 に 関 する 資 料 目 次 頁 目 次 外 国 における 使 用 状 況 主 要 国 の 添 付 文 書 の 概 要 欧 州 の 添 付 文 書 米 国 の 添 付 文 書 表 目 次 表 1 欧 州 の 添 付 文 書 の 概 要 ( 案 )... 3 表 2 米 国 の 添 付 文 書 の 概 要

30 1.6 外 国 における 使 用 状 況 等 に 関 する 資 料 外 国 における 使 用 状 況 2015 年 11 月 現 在 本 剤 は 米 国 において 承 認 されている( 承 認 :2015 年 11 月 13 日 販 売 名 : TAGRISSO) 主 要 国 の 添 付 文 書 の 概 要 欧 州 及 び 米 国 の 添 付 文 書 の 概 要 を 表 1 及 び 表 2に 示 す なお 欧 州 及 び 米 国 の 添 付 文 書 の 原 文 並 びに CCDS( 企 業 中 核 データシート)は 添 付 資 料 とした 欧 州 の 添 付 文 書 表 1 欧 州 の 添 付 文 書 の 概 要 ( 案 ) 国 名 1. 医 薬 品 の 名 称 2. 成 分 及 び 含 量 TRADENAME 40 mg フィルムコート 錠 TRADENAME 80 mg フィルムコート 錠 欧 州 1 錠 中 に INN メシル 酸 塩 として INN40 mgを 含 有 する 1 錠 中 に INN メシル 酸 塩 として INN80 mgを 含 有 する 添 加 剤 については 6.1. 項 を 参 照 のこと 3. 製 剤 フィルムコート 錠 TRADENAME 80 mg 錠 剤 : 片 面 に AZ 及 び 80 の 刻 印 があり 裏 面 には 刻 印 なし の ベージュ 色 の 両 凸 楕 円 形 の 錠 剤 ( 大 きさ 7.25 x 14.5 mm) TRADENAME 40 mg 錠 剤 : 片 面 に AZ 及 び 40 の 刻 印 があり 裏 面 には 刻 印 なし の ベージュ 色 の 両 凸 円 形 の 錠 剤 ( 大 きさ 9 mm) 4. 臨 床 的 特 性 4.1 適 応 症 TRADENAME (INN)は EGFR チロシンキナーゼ 阻 害 薬 による 使 用 中 又 は 使 用 後 に 病 勢 進 行 した EGFR T790M 変 異 陽 性 局 所 進 行 転 移 性 の 非 小 細 胞 肺 癌 (NSCLC) 成 人 患 者 に 対 する 治 療 を 適 応 症 とする 4.2 用 法 及 び 用 量 本 剤 による 治 療 は 抗 癌 剤 療 法 の 使 用 経 験 を 有 する 医 師 により 開 始 すること 局 所 進 行 又 は 転 移 性 NSCLC 患 者 に 対 する 治 療 薬 として 本 剤 の 使 用 を 考 慮 する 場 合 に は EGFR T790M 変 異 状 態 を 確 認 する 必 要 がある EGFR T790M 変 異 状 態 は バリデ ーション 済 みの 検 査 方 法 を 用 い 臨 床 検 査 室 において 確 認 すること(5.1 項 を 参 照 ) ( 組 織 検 体 又 は 血 漿 検 体 から 抽 出 した) 腫 瘍 由 来 DNA の T790M 変 異 状 態 の 確 認 につ いては 臨 床 性 能 評 価 が 終 了 した 信 頼 性 のある 感 度 の 高 い 堅 牢 な 検 査 方 法 だけ を 用 いること 3

31 1.6 外 国 における 使 用 状 況 等 に 関 する 資 料 表 1 欧 州 の 添 付 文 書 の 概 要 ( 案 ) 国 名 欧 州 最 初 に 血 漿 検 体 を 用 いた ctdna( 循 環 血 中 の 腫 瘍 DNA) 検 査 により T790M 変 異 状 態 の 評 価 を 行 ってもよいが もしその 結 果 が 陰 性 であった 場 合 には 可 能 な 限 り そ の 後 に 腫 瘍 組 織 検 体 を 用 いた 検 査 の 実 施 を 試 みること 血 漿 検 体 又 は 組 織 検 体 を 用 い た 検 査 のいずれかにより T790M 変 異 陽 性 であることが 確 認 された 患 者 は 本 剤 によ る 治 療 を 受 けることができる 用 量 推 奨 用 量 として 病 勢 進 行 が 確 認 されるまで 又 は 許 容 できない 毒 性 が 発 現 するまで 本 剤 80 mg 錠 を 1 日 1 回 1 錠 投 与 すること もし 本 剤 を 服 用 し 忘 れた 場 合 は 12 時 間 以 内 に 次 の 服 薬 が 予 定 されていない 限 り 思 いだした 時 点 で 服 用 すること 年 齢 体 重 性 別 人 種 及 び 喫 煙 歴 により 用 量 調 節 を 行 う 必 要 はない(5.2 項 を 参 照 ) 本 剤 は 毎 日 同 じ 時 間 に 服 用 することとするが 食 後 又 は 空 腹 時 に 関 わらず 服 用 するこ とができる 用 量 調 整 個 々の 患 者 における 本 剤 の 安 全 性 及 び 忍 容 性 に 基 づき 休 薬 及 び/ 又 は 減 量 が 必 要 と なることがある 減 量 が 必 要 な 場 合 には 用 量 を 40 mg 1 日 1 回 まで 減 量 すること 副 作 用 / 毒 性 が 発 現 した 場 合 の 減 量 方 法 については 表 1 を 参 照 すること 表 1 副 作 用 が 発 現 した 場 合 の 用 量 調 節 の 基 準 標 的 臓 器 呼 吸 器 系 心 臓 系 その 他 副 作 用 a 減 量 休 薬 または 中 止 間 質 性 肺 疾 患 / 肺 臓 炎 投 与 を 中 止 する 500 msec を 超 える QTc 値 が 少 なくとも 2 回 認 められる 重 篤 な 不 整 脈 の 症 状 / 兆 候 を 伴 う QTc 値 延 長 グレード 3 以 上 の 副 作 用 グレード 3 以 上 の 副 作 用 が 最 長 3 週 間 までの 休 薬 後 に グ レード 0~2 に 改 善 した 場 合 グレード 3 以 上 の 副 作 用 が 最 長 3 週 間 481 msec 未 満 に 回 復 するまで 休 薬 する ただし 本 剤 開 始 前 の QTc 値 が 481 msec 以 上 であった 場 合 開 始 前 のレベルに 回 復 するまで 休 薬 する 投 与 再 開 時 の 用 量 は 40 mg 1 日 1 回 とすること 投 与 を 中 止 する 最 長 3 週 間 まで 休 薬 する 同 用 量 (80 mg) 又 は 一 段 階 低 い 用 量 (40 mg)で 投 与 を 再 開 することができる 投 与 を 中 止 する 4

32 1.6 外 国 における 使 用 状 況 等 に 関 する 資 料 表 1 欧 州 の 添 付 文 書 の 概 要 ( 案 ) 国 名 a 欧 州 までの 休 薬 後 に グ レード 0~2 に 改 善 しなかった 場 合 注 : 有 害 事 象 のグレードは 米 国 国 立 がん 研 究 所 (NCI)が 公 表 している 有 害 事 象 共 通 用 語 規 準 (CTCAE) 第 4.0. 版 に 基 づく 肝 機 能 障 害 肝 機 能 障 害 が 本 剤 の 薬 物 動 態 に 与 える 影 響 について 具 体 的 な 評 価 を 行 った 臨 床 試 験 は ない 母 集 団 薬 物 動 態 解 析 の 結 果 に 基 づき 軽 度 の 肝 機 能 障 害 を 有 する 患 者 に 対 する 用 量 調 節 の 必 要 はない 中 等 度 又 は 重 度 の 肝 機 能 障 害 を 有 する 患 者 に 対 する 本 剤 の 適 切 な 用 量 は 確 立 されていない(5.2 項 を 参 照 ) 腎 機 能 障 害 腎 機 能 障 害 が 本 剤 の 薬 物 動 態 に 与 える 影 響 について 具 体 的 な 評 価 を 行 った 臨 床 試 験 は ない 母 集 団 薬 物 動 態 解 析 の 結 果 に 基 づき 軽 度 中 等 度 又 は 重 度 の 腎 機 能 障 害 を 有 する 患 者 に 対 する 用 量 調 節 の 必 要 はない クレアチニンクリアランスが 15 ml/ 分 未 満 の 患 者 及 び 透 析 患 者 は 臨 床 試 験 に 組 み 入 れられていなかったため これらの 患 者 に 対 する 本 剤 の 適 切 な 用 量 は 確 立 されていない(5.2 項 を 参 照 ) 高 齢 者 母 集 団 薬 物 動 態 解 析 の 結 果 から 年 齢 が 本 剤 の 曝 露 量 に 影 響 を 与 えるとは 考 えられな い したがって 本 剤 は 成 人 には 年 齢 に 関 わらず 投 与 することができる 小 児 小 児 及 び 18 歳 未 満 の 青 少 年 における 本 剤 の 安 全 性 及 び 有 効 性 は 確 立 されていない データは 存 在 しない 投 与 方 法 本 剤 は 経 口 剤 である 錠 剤 を 水 と 一 緒 に 飲 み 込 むこと 錠 剤 を 砕 いたり 割 ったり 噛 んではならない 錠 剤 を 飲 み 込 むことができない 患 者 の 場 合 には まず 非 炭 酸 水 50 mlに 溶 かしてもよ い 錠 剤 を 水 の 中 に 落 とし 錠 剤 を 砕 かないように 注 意 しながら 溶 けるまで 攪 半 し 直 ちに 飲 み 込 むこと さらに コップ 半 分 の 水 を 追 加 して 残 薬 を 洗 い 出 し 直 ちに 飲 み 込 むこと 鼻 腔 栄 養 チューブを 介 して 本 剤 を 投 与 する 必 要 がある 場 合 には 上 記 と 同 様 のプロセ スに 従 うこと ただし 最 初 の 溶 解 に 用 いる 水 の 量 は 15 ml 残 薬 の 洗 い 出 しに 用 い る 水 の 量 は 10 mlとし 合 計 量 の 水 を 鼻 腔 栄 養 チューブの 使 用 説 明 書 の 記 載 に 従 い 適 切 な 流 速 で 投 与 すること 4.3 禁 忌 本 剤 の 有 効 成 分 又 は 6.1 項 に 記 載 された 添 加 剤 に 過 敏 症 を 有 する 患 者 5

33 1.6 外 国 における 使 用 状 況 等 に 関 する 資 料 表 1 欧 州 の 添 付 文 書 の 概 要 ( 案 ) 国 名 欧 州 4.4 警 告 及 び 使 用 上 の 注 意 EGFR T790M 変 異 状 態 の 評 価 局 所 進 行 又 は 転 移 性 NSCLC 患 者 に 対 する 治 療 薬 として 本 剤 の 使 用 を 考 慮 する 場 合 に は 全 ての 患 者 に 対 して EGFR T790M 変 異 状 態 を 確 認 することが 重 要 である EGFR T790M 変 異 状 態 の 確 認 は 腫 瘍 組 織 由 来 の DNA 又 は 血 液 ( 血 漿 ) 検 体 から 得 られた 循 環 血 中 の 腫 瘍 DNA(ctDNA)のいずれかを 用 い バリデーション 済 みの 検 査 方 法 により 臨 床 検 査 室 において 行 うこと EGFR 変 異 状 態 の 確 認 については 臨 床 性 能 評 価 が 終 了 した 信 頼 性 のある 感 度 の 高 い 堅 牢 な 検 査 方 法 だけを 用 いること(5.1 項 を 参 照 ) 間 質 性 肺 疾 患 (ILD) いずれかの 臨 床 試 験 において 本 剤 の 投 与 を 受 けた 837 例 のうち 2.7%に 間 質 性 肺 疾 患 (ILD) 又 は ILD 様 副 作 用 ( 肺 臓 炎 等 )が 発 現 し 0.2%が 死 亡 に 至 った 第 II 相 2 試 験 のいずれかにおいて 本 剤 の 投 与 を 受 けた 411 例 のうち 9 例 (2.2%)で ILD 又 は ILD 様 副 作 用 が 発 現 し(このうち 0.7%はグレード 3 又 は 4) 0.5%は 死 亡 例 であった ア ジア 人 患 者 における ILD の 発 現 率 は 2.4%で アジア 人 以 外 の 患 者 では 1.9%であっ た ILD を 示 唆 する 呼 吸 器 症 状 ( 呼 吸 困 難 咳 嗽 発 熱 等 )の 悪 化 が 認 められた 患 者 に 対 しては 休 薬 を 行 い 直 ちに ILD についての 調 査 を 行 うこと ILD であることが 確 定 した 場 合 には 投 与 を 中 止 すること QT 間 隔 延 長 本 剤 の 投 与 を 受 けた 患 者 において QTc 間 隔 延 長 が 発 現 したとの 報 告 がある AURA 試 験 延 長 コホート 及 び AURA2 試 験 に 組 み 入 れられた 411 例 のうち 1 例 (1% 未 満 ) で 500 msec 超 の QTc 間 隔 延 長 が 認 められ 10 例 (2.4%)でベースラインからの 変 化 量 が 60 msec 超 の QTc 間 隔 延 長 が 認 められた AURA2 試 験 において 本 剤 80 mg を 投 与 された 患 者 の 薬 物 動 態 データの 解 析 結 果 か ら 薬 剤 に 関 連 した QTc 間 隔 延 長 (14 msec)(90% 信 頼 区 間 の 上 限 16 msec)が 発 現 すると 考 えられた AURA 試 験 延 長 コホート 及 び AURA2 試 験 のいずれにおいても 不 整 脈 に 属 する 有 害 事 象 は 報 告 されていない(5.2 項 を 参 照 ) 先 天 性 QT 延 長 症 候 群 のある 患 者 には 本 剤 の 投 与 を 避 けることが 望 ましい うっ 血 性 心 不 全 電 解 質 異 常 が 認 められる 患 者 QTc 間 隔 を 延 長 させることが 知 られている 薬 剤 を 併 用 している 患 者 に 対 しては 定 期 的 な 心 電 図 検 査 (ECGs) 及 び 電 解 質 検 査 の 実 施 を 考 慮 すること 500 msec を 超 える QTc 間 隔 延 長 が 少 なくとも 2 回 認 められ る 患 者 に 対 しては QTc 間 隔 が 481 msec 未 満 に 回 復 するまで 休 薬 すること ただし 本 剤 開 始 前 の QTc 間 隔 が 481 msec 以 上 であった 場 合 は 開 始 前 のレベルに 回 復 する まで 休 薬 すること その 後 表 1 に 記 載 した 用 量 まで 減 量 した 上 で 投 与 を 再 開 する 6

34 1.6 外 国 における 使 用 状 況 等 に 関 する 資 料 表 1 欧 州 の 添 付 文 書 の 概 要 ( 案 ) 国 名 欧 州 こと 一 方 QTc 間 隔 延 長 が 発 現 し 且 つ 下 記 のいずれかの 症 状 / 兆 候 が 認 められる 患 者 に 対 しては 投 与 を 中 止 すること トルサード ド ポアント 多 形 性 心 室 性 頻 脈 又 は 重 篤 な 不 整 脈 の 症 状 / 兆 候 胚 胎 児 毒 性 本 剤 の 作 用 機 序 及 び 前 臨 床 データに 基 づき 本 剤 を 妊 婦 に 投 与 したとき 自 然 流 産 又 は 胎 児 への 悪 影 響 が 発 現 することがある(4.6 及 び 5.3 項 を 参 照 ) 妊 娠 する 可 能 性 の ある 女 性 に 対 しては 本 剤 投 与 中 の 妊 娠 を 避 け 投 与 終 了 後 少 なくとも 6 週 間 は 有 効 な 避 妊 を 継 続 するよう 指 導 すること(4.5 及 び 4.6 項 を 参 照 ) 4.5 他 剤 との 薬 物 相 互 作 用 及 びその 他 の 相 互 作 用 薬 物 動 態 学 的 相 互 作 用 本 剤 の 血 漿 中 濃 度 を 上 昇 させる 可 能 性 のある 薬 剤 : In vitro 試 験 の 結 果 から 本 剤 の 一 次 代 謝 は 主 に CYP3A4 及 び CYP3A5 を 介 して 行 わ れると 考 えられる 強 力 な CYP3A 阻 害 剤 の 併 用 下 において 本 剤 について 検 討 した 臨 床 試 験 はない In vitro 試 験 の 結 果 から 本 剤 と 強 力 な CYP3A 阻 害 剤 とを 併 用 投 与 したとき 強 力 な CYP3A 阻 害 剤 が 本 剤 の 全 身 曝 露 量 を 上 昇 させる 可 能 性 がある 生 理 学 的 薬 物 動 態 (PBPK)モデルを 用 いたシミュレーションから イトラコナゾール 等 の 強 力 な CYP3A 阻 害 剤 を 本 剤 と 併 用 投 与 したとき 本 剤 の 曝 露 量 が 1.6 倍 (95% 信 頼 区 間 1.59 ~1.65 倍 ) Cmax が 1.2 倍 (95% 信 頼 区 間 1.20~1.21 倍 ) 上 昇 する 可 能 性 があると 推 察 された 強 力 な CYP3A 阻 害 剤 として 知 られる 薬 剤 (ネファゾドン テリスロマ イシン 等 のマクロライド 系 抗 生 物 質 イトラコナゾール 等 の 抗 真 菌 薬 リトナビル 等 の 抗 ウイルス 剤 を 含 むが これに 限 定 されるものではない)と 本 剤 との 併 用 投 与 は 他 の 治 療 方 法 が 存 在 しない 場 合 だけに 限 ることが 望 ましい なお 併 用 する 場 合 は 本 剤 による 毒 性 の 兆 候 を 注 意 深 く 観 察 すること(4.2 項 を 参 照 ) 本 剤 の 血 漿 中 濃 度 を 減 少 させる 可 能 性 のある 薬 剤 : 強 力 な CYP3A 誘 導 剤 の 併 用 下 において 本 剤 について 検 討 した 臨 床 試 験 はない In vitro 試 験 の 結 果 から 本 剤 と 強 力 な CYP3A 誘 導 剤 とを 併 用 投 与 したとき 強 力 な CYP3A 誘 導 剤 が 本 剤 の 全 身 曝 露 量 を 減 少 させる 可 能 性 がある 生 理 学 的 薬 物 動 態 (PBPK)モデルを 用 いたシミュレーションから リファンピシンと 本 剤 とを 併 用 投 与 したとき 本 剤 の 単 剤 投 与 の 場 合 と 比 べて 本 剤 の 曝 露 量 が 0.25 倍 (95% 信 頼 区 間 0.24~0.27) 変 化 すると 推 察 された 強 力 な CYP3A 誘 導 剤 として 知 られる 薬 剤 (フェ ニトイン リファンピシン カルバマゼピン St John s Wort 等 )と 本 剤 との 併 用 投 与 は 他 の 治 療 方 法 が 存 在 しない 場 合 だけに 限 ることが 望 ましい 薬 物 輸 送 系 との 相 互 作 用 本 剤 が P 糖 タンパク 及 び BCRP に 与 える 影 響 : 7

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