抗菌点眼薬の臨床評価方法に関するガイドライン

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1 平 成 27 年 4 月 10 日 273 抗 菌 点 眼 薬 の 臨 床 評 価 方 法 に 関 するガイドライン 眼 科 領 域, 特 に 外 眼 部 感 染 症 の 治 療 の 主 役 は, 局 所 で その 効 果 を 発 揮 する 抗 菌 点 眼 薬 ( 点 眼 薬, 眼 軟 膏 )であり, また,その 対 象 は 抗 酸 菌 を 除 く 一 般 細 菌 である.2000 年 初 頭 までは,こうした 抗 菌 点 眼 薬 の 臨 床 評 価 は, 主 とし て 三 井 らが 発 表 した 評 価 基 準 1) 3) に 基 づいて 行 われてい たが, 当 時,いくつかの 抗 菌 点 眼 薬 の 開 発 試 験 に 際 して, 上 記 の 評 価 基 準 と 実 際 の 臨 床 との 間 に 一 部 整 合 性 を 欠 く 部 分 があることが 指 摘 された.また, 時 を 同 じくして, 新 しい 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準 ( 新 GCP) 4) や 1998 年 に 通 知 された, 抗 菌 薬 臨 床 評 価 ガイドライン ( 抗 菌 薬 臨 床 評 価 のガイドライン 作 成 に 関 する 研 究 班, 班 長 : 砂 川 慶 介 ) 5) との 整 合 性 も 問 題 となった. 今 回, 前 述 のガイドラインも 河 野 茂 委 員 長 の 下 に 改 訂 案 が 検 討 されており(2014 年 11 月 現 在, 厚 生 労 働 省 に 報 告 済 みながら 未 公 表 ),それを 契 機 として, 日 本 眼 感 染 症 学 会 を 中 心 に 新 ワーキンググループを 組 織 し, 抗 菌 点 眼 薬 について 新 たなガイドライン 作 成 を 行 った. 多 くの 抗 菌 点 眼 薬 が 開 発 される 中, 本 ガイドラインは 一 般 の 広 域 抗 菌 薬 を 念 頭 に 設 計 されている.また, 本 ガ イドラインに 則 って 臨 床 試 験 が 実 施 され,evidencebased medicine に 基 づいた 治 療 に 準 拠 した 薬 剤 が 開 発 されることを 目 指 している.なお, 開 発 される 抗 菌 点 眼 薬 の 特 性 により, 適 応 となる 菌 種 や 眼 疾 患, 判 定 基 準 な どが 異 なることも 多 い.したがって, 本 ガイドラインで は 個 々の 項 目 において 基 本 的 なあり 方 のみを 示 すことと し,それぞれの 抗 菌 点 眼 薬 の 開 発 目 的 に 則 した 治 験 実 施 計 画 書 が 柔 軟 に 作 成 できるよう 配 慮 した.なお, 本 ガイ ドラインは 抗 菌 点 眼 薬 の 開 発 における 臨 床 評 価 の 概 括 的 な 指 針 を 示 したものであり, 合 理 的 根 拠 に 基 づくもので あれば, 必 ずしも 本 ガイドラインに 拘 ることなく 柔 軟 な 対 応 が 望 まれる.また, 本 ガイドラインは 現 時 点 での 医 療 に 準 拠 すべく 検 討 されたものであり, 今 後, 医 療 の 進 歩, 感 染 症 の 変 遷 とともに 順 次 改 正 される 必 要 がある. 眼 科 領 域 における 原 因 菌 種 などについては 別 添 の 表 1 として 記 載 した.また, 細 菌 学 的 検 査 に 関 する 記 載 は Appendix として 添 付 した.なお, 局 所 治 療 薬 である 眼 軟 膏 についても, 新 規 の 場 合 はこのガイドラインに 準 じ て 臨 床 試 験 を 実 施 する 必 要 があるが,すでに 点 眼 薬 とし て 認 可 されている 薬 剤 の 場 合 には, 適 宜,ステップの 省 略, 対 象 疾 患 症 例 数 の 軽 減 を 図 ることは 可 能 である. 本 ガイドラインが 抗 菌 点 眼 薬 の 開 発 において, 質 の 高 い 臨 床 試 験 計 画 を 立 てる 一 助 となることを 大 いに 期 待 す る. 抗 菌 点 眼 薬 臨 床 評 価 ガイドラインワーキンググループ 浅 利 誠 志 ( 大 阪 大 学 医 学 部 附 属 病 院 感 染 制 御 部 ) 井 上 幸 次 ( 鳥 取 大 学 医 学 部 視 病 態 学 ) 大 橋 裕 一 ( 愛 媛 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 視 機 能 外 科 学 講 座 ) 坂 本 雅 子 ( 一 般 財 団 法 人 阪 大 微 生 物 病 研 究 会 臨 床 検 査 部 検 査 一 課 ) 外 園 千 恵 ( 京 都 府 立 医 科 大 学 眼 科 学 教 室 ) 中 川 尚 ( 徳 島 診 療 所 ) 秦 野 寛 (ルミネはたの 眼 科 ) 宮 永 嘉 隆 ( 西 西 井 上 眼 科 病 院 ) 池 田 雅 晴 ( 千 寿 製 薬 株 式 会 社 ) 島 田 久 生 ( 参 天 製 薬 株 式 会 社 ) 丸 尾 彰 範 ( 塩 野 義 製 薬 株 式 会 社 )

2 274 Ⅰ 試 験 の 進 め 方 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 される 新 医 薬 品 の 有 効 性 や 安 全 性 は, 最 終 的 には 臨 床 試 験 で 評 価 し 確 認 しなくてはなら ない. 臨 床 試 験 は 非 臨 床 試 験 の 試 験 成 績 からヒトでの 有 効 性, 安 全 性 が 予 測 されてから 開 始 する 6). 先 行 して 全 身 薬 が 開 発 されている 場 合 にはその 毒 性 試 験, 薬 効 薬 理 試 験, 吸 収 排 泄 試 験, 臨 床 試 験 の 結 果 から 点 眼 液, 眼 軟 膏 での 試 験 を 予 測 することも 重 要 である. なお, 臨 床 試 験 では 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 される 新 医 薬 品 の 特 性 を 明 確 に 把 握 し,この 特 性 を 踏 まえた 臨 床 試 験 を 計 画 することが 望 まれる. 例 えば, 組 織, 体 液 への 移 行 が 優 れている, 点 眼 回 数 が 少 なくてすむ,したがっ て 治 療 薬 の 用 法 遵 守 性 が 保 たれる,post-antibiotic effect (PAE)に 優 れている, 刺 激 性 が 少 ないなどの 点 が 十 分 評 価 できる 臨 床 試 験 をデザインすべきである.. 非 臨 床 試 験 ) 細 菌 学 的 検 討 細 菌 学 的 検 討 は 開 発 を 目 的 とした 抗 菌 点 眼 薬 の 眼 局 所 における 抗 菌 薬 としての 特 徴 を 見 出 すとともに 適 応 菌 種, 適 応 疾 患 を 決 定 するための 重 要 な 試 験 として 位 置 づけら れる. 以 下 に 細 菌 学 的 検 討 として 重 要 な 試 験 を 示 した. なお, 全 身 薬 などで 開 発 されており, 以 下 に 該 当 する 情 報 があれば,それらを 活 用 することも 有 用 である. (ⅰ) 試 験 管 内 抗 菌 力 適 応 を 申 請 する 疾 患 の 原 因 菌 として 高 頻 度 に 検 出 され る 細 菌 に 対 しては, 対 象 菌 種 ( 標 準 株 および 新 鮮 臨 床 分 離 株 )に 対 する 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (minimum inhibitory concentration:mic)を Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)もしくは 日 本 化 学 療 法 学 会 標 準 法 に 準 じ て 測 定 する.また, 必 要 に 応 じて 最 小 殺 菌 薬 剤 濃 度 minimum bactericidal concentration(mbc),mutantprevention concentration(mpc)なども 検 討 する. (ⅱ) Post-antibiotic effect(pae) 抗 菌 点 眼 薬 は 点 眼 後 急 速 に 涙 液 などによって 希 釈 され, 眼 局 所 より 排 出 されることから,PAE を 有 する 抗 菌 点 眼 薬 の 情 報 は 重 要 と 考 えられる.したがって PAE が 認 め られる 抗 菌 点 眼 薬 では, 代 表 的 な 起 炎 菌 における PAE を 検 討 する. (ⅲ) 耐 性 獲 得 試 験 抗 菌 点 眼 薬 は 通 常,MICおよびMPC を 大 幅 に 超 える 濃 度 の 薬 剤 を 含 有 するので 耐 性 化 は 生 じにくいと 考 えら れるものの, 眼 局 所 に 留 まる 時 間 が 短 時 間 であり, 感 染 組 織 移 行 性 を 考 えた 場 合, 使 用 方 法 によっては 耐 性 化 を 促 進 することも 危 惧 される.したがって, 代 表 的 な 細 菌 ( 起 炎 菌 )に 対 する 試 験 管 内 での 耐 性 獲 得 試 験 が 重 要 であ る.さらに, 同 系 統 および 他 系 統 の 抗 菌 薬 との 交 叉 耐 性 の 有 無 も 検 討 する. 日 眼 会 誌 119 巻 4 号 (ⅳ) 動 物 を 用 いた 抗 菌 力 試 験 利 用 可 能 な 疾 患 モデルとしてウサギ 角 膜 感 染 モデル, ウサギ 眼 内 炎 モデルなどが 知 られている. 薬 剤 特 性 に 応 じて 感 染 動 物 モデルによる 薬 効 判 定 試 験,pharmacoki- netics(pk)/pharmacodynamics(pd)のデータ / 取 得, 点 眼 回 数 のシミュレーションを 行 う. (ⅴ) 作 用 機 序 抗 菌 薬 のペニシリン 結 合 蛋 白 質,DNA ジャイレース, リボソームなどに 対 する 薬 剤 の 作 用 機 序 を 検 討 する. (ⅵ) 細 胞 内 移 行 性 細 胞 内 寄 生 菌 を 対 象 とする 抗 菌 点 眼 薬 では, 薬 剤 の 細 胞 内 移 行 性 も 検 討 する. ) その 他 の 基 礎 的 検 討 点 眼 薬 としての 臨 床 試 験 の 実 施 に 際 して, 必 要 な 非 臨 床 安 全 性 試 験 を 実 施 しなければならない. 点 眼 経 路 での 安 全 性 試 験 では 全 身 曝 露 量 を 十 分 に 高 くすることが 困 難 である 場 合 が 多 く, 全 身 曝 露 を 介 した 安 全 性 のプロファ イルを 把 握 するための 非 臨 床 安 全 性 試 験 は 妥 当 な 代 替 投 与 経 路 により 実 施 するとともに,その 妥 当 性 を 明 らかに することが 必 要 である. 点 眼 経 路 での 局 所 の 安 全 性 評 価 の 際 には, 眼 局 所 の 詳 細 な 観 察 が 可 能 な 実 験 動 物 であるウサギ,イヌ,サルな どを 使 用 すべきである.ウサギを 用 いる 場 合, 薬 物 動 態 に 影 響 する 特 性, 試 験 目 的 などを 考 慮 して,ウサギの 系 統 ( 有 色 あるいは 白 色 )を 選 択 すべきである. 試 験 方 法 として,1 日 のうちに 頻 回 に 点 眼 して 急 性 の 眼 刺 激 性 を 評 価 する 眼 刺 激 性 試 験 と, 臨 床 試 験 の 投 与 期 間, 用 法, 用 量 を 十 分 に 担 保 する 試 験 条 件 で 実 施 する 眼 毒 性 試 験 がある.いずれの 試 験 においても, 点 眼 の 影 響 を 適 切 に 評 価 することが 可 能 なタイミングで, 眼 科 学 的 検 査 を 含 む 毒 性 学 的 な 影 響 を 検 出 するための 観 察, 検 査 などを 適 切 に 実 施 する.また, 必 要 に 応 じて, 局 所 にお ける 抗 原 性 または 感 作 性 の 有 無 について, 適 切 な 評 価 系 にて 評 価 しておくことが 望 ましい. 実 施 に 際 して, 医 薬 品 の 臨 床 試 験 のための 非 臨 床 安 全 性 試 験 の 実 施 時 期 についてのガイドライン 6)7) など, 関 連 するガイドラインを 参 照 すべきである. 眼 組 織 移 行 性, 結 膜 囊 内 滞 留 性, 血 液 および 房 水 など 体 液 中 への 移 行 性 は, 薬 効 薬 理 の 結 果 を 裏 付 ける 重 要 な 試 験 である. 他 の 点 眼 薬 および 全 身 薬 との 薬 力 学 的 相 互 作 用 もしくは 薬 物 動 態 学 的 相 互 作 用 が 考 えられる 場 合 は これを 検 討 する.. 臨 床 試 験 臨 床 試 験 にあたっては 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準 (GCP), ヘルシンキ 宣 言 (ヒトを 対 象 とする 医 学 研 究 の 倫 理 的 原 則 ) を 遵 守 し, 既 存 の 抗 菌 点 眼 薬 との 比 較 に ついて 十 分 考 慮 し, 定 められた 治 験 実 施 計 画 書 に 従 って 試 験 を 進 めなくてはならない. 患 者 を 対 象 とした 場 合, 第 Ⅱ 相 以 降 の 臨 床 試 験 は 用 量 検 討 用 量 確 認 試 験, 有 効

3 平 成 27 年 4 月 10 日 抗 菌 点 眼 薬 の 臨 床 評 価 方 法 に 関 するガイドライン 275 性 および 医 療 上 のメリットを 証 明 する 比 較 試 験 に 分 けら れる.なお, 臨 床 用 量 を 確 認 するための 比 較 試 験 におい て, 理 論 的 にプラセボ 群 が 必 要 というわけではないが, 倫 理 上 問 題 がないと 考 えられるものについては,プラセ ボ 群 を 設 定 することもできる. これらの 比 較 試 験 および 一 般 臨 床 試 験 を 通 じて 開 発 を 目 的 とした 抗 菌 点 眼 薬 の 特 性 を 確 認 する.なお, 対 照 薬 については 臨 床 試 験 における 対 照 群 の 選 択 とそれに 関 連 する 諸 問 題 (ICH-E10) 8) に 則 って 実 施 する. また, 医 薬 品 の 開 発 においても 外 国 データを 国 内 デー タに 外 挿 して 評 価 することは 妥 当 である( 外 国 臨 床 デー タを 受 け 入 れる 際 に 考 慮 すべき 民 族 的 要 因 について (ICH-E5) 9), 国 際 共 同 治 験 に 関 する 基 本 的 考 え 方 につい て 10) 参 照 ). 国 内 と 海 外 との 患 者 の 民 族 差,および 原 因 菌 の 分 離 頻 度, 感 受 性 などの 医 療 環 境 に 差 がないことが 確 認 できた 場 合,または, 共 通 の 治 験 実 施 計 画 書 によっ て 行 われた 試 験 結 果 の 評 価 を 橋 渡 しとして 海 外 データを 国 内 データに 外 挿 することが 妥 当 と 判 断 された 場 合 は, 第 Ⅱ 相 あるいは 第 Ⅲ 相 の 一 部 の 臨 床 試 験 を 省 略 できる. ) 第 Ⅰ 相 ( 臨 床 薬 理 試 験 ) 健 常 人 において 臨 床 安 全 域 の 範 囲 と 薬 物 動 態 ( 点 眼 時 の 血 中 移 行 濃 度, 結 膜 囊 内 滞 留 時 間 など 点 眼 薬 の 特 性 に 応 じた 動 態 試 験 )および 健 常 人 の 結 膜 常 在 菌 叢 に 及 ぼす 影 響 のほか,その 点 眼 薬 の 眼 刺 激 性 についても 検 討 する ことが 目 的 である. 原 則 として, 眼 疾 患 のない 健 康 成 人 男 性 を 被 験 者 とす る.この 段 階 では 動 物 実 験 のデータのみであり,ヒトに 対 する 安 全 性 や 薬 物 動 態 を 予 測 する 論 拠 は 確 立 されてい ないので, 慎 重 にデータを 検 討 し 安 全 性 などが 担 保 され た 後 に 次 のステップに 進 むべきである. 投 与 は 単 回 投 与 での 安 全 性 を 確 認 した 後 に, 反 復 投 与 についての 検 討 を 行 う. 反 復 投 与 は 臨 床 推 奨 点 眼 回 数 を 考 慮 に 入 れてそれ を 上 回 るレベルまでその 安 全 性 の 確 認 を 行 うべきであ る. 単 回 投 与 の 投 与 量 はこれまでに 承 認 されている 抗 菌 点 眼 薬 の 濃 度, 非 臨 床 試 験 の 結 果 などを 勘 案 して 臨 床 推 奨 用 量 を 上 回 る 量 まで 行 うことが 望 ましい. 第 Ⅱ 相 の 結 果, 臨 床 推 奨 用 量 が 第 Ⅰ 相 よりも 高 濃 度 になる 場 合 に は,その 濃 度 で 第 Ⅰ 相 に 戻 って 行 う 必 要 がある. (ⅰ) 実 施 医 療 機 関 ショックなどの 緊 急 時 に 対 応 可 能 な 設 備,スタッフを 有 する 施 設. (ⅱ) 治 験 責 任 医 師, 治 験 分 担 医 師 臨 床 薬 理 学 ならびに 臨 床 試 験 に 精 通 し, 全 身 的 な 知 識 を 幅 広 く 持 つ 眼 科 を 専 門 とする 医 師. (ⅲ) 検 査 項 目 少 なくとも 以 下 の 項 目 について 安 全 性 を 確 認 する. 類 似 薬 や 非 臨 床 試 験 の 結 果 および 被 験 薬 の 特 性 を 勘 案 して 計 画 を 立 てる. 1 自 症 状 2 眼 科 学 的 検 査 ( 眼 瞼 所 見, 角 結 膜 所 見, 水 晶 体 所 見, 前 房 所 見, 眼 底 所 見, 視 力, 眼 圧 など) 3 全 身 所 見 4 臨 床 検 査 ( 血 液, 尿 ) (ⅳ) 事 後 検 査 投 与 終 了 後 1 週 間 程 度 の 間 隔 をおいて 事 後 検 査 を 実 施 する. 事 後 検 査 にて 異 常 を 認 めた 場 合 に 追 跡 調 査 を 実 施 する. ) 第 Ⅱ 相 第 Ⅱ 相 は 前 期 と 後 期 に 分 けられる. 承 認 された 全 身 投 与 薬 のないまったく 新 規 の 抗 菌 点 眼 薬 については 次 に 示 す 前 期 後 期 試 験 の 順 で 行 うが, 非 臨 床 試 験, 海 外 での 臨 床 試 験 成 績, 全 身 投 与 薬 の 情 報 などから 患 者 での 安 全 性 が 確 保 でき,かつ 臨 床 推 奨 用 量 ( 濃 度 )が 科 学 的 に 外 挿 可 能 であれば, 前 期 は 省 略 できる 場 合 もある. (ⅰ) 前 期 第 Ⅱ 相 ( 用 量 反 応 探 索 試 験 ) 前 期 第 Ⅱ 相 の 目 的 は 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 される 新 医 薬 品 の 安 全 性, 有 効 性 に 関 する 瀬 踏 み 試 験 である.した がって, 必 要 例 数 は 少 数 であっても 確 実 な 診 断 に 基 づい て 症 例 を 選 定 することが 重 要 である. 例 えば 対 象 疾 患 が 細 菌 性 結 膜 炎 であれば,その 診 断 基 準 を 的 確 に 満 たすも のでなくてはならない. 対 象 とする 被 験 者 は 原 則 として 成 人 とし,65 歳 未 満 の 全 身 的 または 眼 科 的 な 基 礎 疾 患, 合 併 症 が 少 ないと 考 えられる 年 齢 層 を 選 択 することが 望 ましい.また, 点 眼 前 後 における 菌 培 養 を 行 い, 原 因 菌 を 同 定 することが 必 須 である.この 試 験 は 用 量 検 討 試 験 の 前 段 階 の 試 験 であるため 臨 床 推 奨 用 量 ( 濃 度 )とその 安 全 性 についてある 程 度 の 目 安 をつけることを 目 的 とする. (ⅱ) 後 期 第 Ⅱ 相 ( 用 量 反 応 検 証 試 験 ) 後 期 第 Ⅱ 相 の 目 的 は, 前 期 第 Ⅱ 相 で 目 安 をつけた 臨 床 推 奨 用 量 ( 濃 度 )を 検 討 することにある.また, 後 期 第 Ⅱ 相 は 第 Ⅲ 相 へ 移 行 するための 前 段 階 の 試 験 であり,その 臨 床 経 過 を 詳 細 に 知 ることにより 点 眼 回 数 や 点 眼 期 間, 検 査 項 目 とその 判 定 時 期 などについても 検 討 する. 対 象 疾 患 はすべて 臨 床 的 に 診 断 が 確 実 な 症 例 とし, 客 観 的 な 診 断 基 準 については 個 々の 臨 床 試 験 で 定 める. 臨 床 効 果 および 安 全 性 の 判 定 に 影 響 を 及 ぼすような 全 身 的 または 眼 科 的 基 礎 疾 患 を 有 するものなどは 除 外 する.また,こ の 臨 床 試 験 を 通 して 主 要 評 価 項 目 や 副 次 的 評 価 項 目 を 見 出 すことも 忘 れてはならない. 抗 菌 点 眼 薬 の 検 討 項 目 としては, 著 効 率 や 有 効 率 など の 臨 床 効 果 以 外 にも 次 のことが 考 えられる. 1 症 状 や 臨 床 所 見 ( 自 ならびに 他 的 所 見 )の 改 善 ま での 時 間 2 用 法 遵 守 性 3 抗 菌 力, 抗 菌 スペクトルからの 有 効 性 ( 除 菌 率, 耐 性 菌 に 対 する 効 果 など) 4 安 全 性 細 菌 感 染 症 を 対 象 とした 臨 床 試 験 ではプラセボ 群 を 設

4 276 日 眼 会 誌 119 巻 4 号 表 1 外 眼 部 感 染 症 の 主 要 原 因 菌 菌 種 疾 患 結 膜 炎 眼 瞼 炎 麦 粒 腫 急 性 化 膿 性 霰 粒 腫 涙 囊 炎 角 膜 炎 眼 内 炎 ( 参 考 ) グラム 陽 性 菌 群 Staphylococcus aureus CNS(coagulase-negative Staphylococci) Streptococcus pneumoniae Streptococcus spp. Enterococcus spp. Bacillus spp. Corynebacterium spp. グラム 陰 性 菌 群 Neisseria gonorrhoeae Moraxella sp. 注 1 ( 旧 名 Branhamella spp.) Haemophilus influenzae 注 2 Moraxella spp. Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas spp. Serratia marcescens Escherichia coli 注 1 :モラクセラ 属 のうちのグラム 陰 性 球 菌.Moraxella catarrhalis などが 含 まれる. 注 2 :モラクセラ 属 のうちのグラム 陰 性 杆 菌.Moraxella lacunata などが 含 まれる. 定 することは 倫 理 的 に 難 しいことが 多 い.しかしながら, 倫 理 的 に 対 処 できる 場 合 はプラセボ 群 を 設 定 することも 考 慮 してよい.その 際, 投 与 後 短 期 間 (3 5 日 )で 臨 床 効 果 を 判 定 するなど,プラセボを 投 与 された 被 験 者 に 必 要 以 上 の 不 利 益 を 与 えないよう 試 験 デザインを 工 夫 するこ とが 必 要 である.これらの 比 較 試 験 にて 臨 床 用 量 を 検 討 するとともに,その 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 する 新 医 薬 品 の 特 性 を 見 出 すことを 目 的 とした 評 価 を 行 う.これらの 臨 床 試 験 成 績 に 基 づいて, 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 する 新 医 薬 品 の 利 点 を 見 出 し, 感 染 症 の 治 療 に 貢 献 する 可 能 性 があると 判 断 された 場 合 に 第 Ⅲ 相 へ 進 むことができる. ) 第 Ⅲ 相 ( 有 効 性 安 全 性 検 証 試 験 ) 第 Ⅲ 相 の 最 も 大 きな 目 的 は 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 する 新 医 薬 品 が 既 存 の 抗 菌 点 眼 薬 と 同 等 以 上 の 有 効 性 や 安 全 性 があるかを 確 認 し,その 適 応 菌 種, 適 応 疾 患 を 最 終 的 に 決 定 することにある.そのためにはより 多 くの 症 例 に ついて 検 討 し,さらには 背 景 に 基 礎 疾 患 を 持 つ 症 例 など についても 幅 広 くその 有 効 性, 安 全 性 を 確 認 することで ある. 比 較 試 験 は, 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 する 新 医 薬 品 について, 症 例 数 も 多 く 最 も 適 切 な 疾 患 を 対 象 に 行 われ るべきであり, 一 般 的 には 細 菌 性 結 膜 炎 において 比 較 試 験 を 行 うことが 望 ましい. 比 較 試 験 の 方 法 は 無 作 為 割 付 二 重 遮 蔽 試 験 を 原 則 とする. 主 軸 となる 眼 感 染 症 ( 一 般 に 細 菌 性 結 膜 炎 )における 比 較 試 験 で 有 効 性 について 対 照 薬 と 同 等 以 上 であり,かつ 安 全 性 について 問 題 のないことが 証 明 されるか,または, 特 別 に 存 在 意 義 が 認 められた 場 合 には, 主 軸 の 感 染 症 以 外 の 疾 患 についての 比 較 試 験 を 必 要 としない.この 場 合, 原 因 菌 として 頻 度 の 高 い 細 菌 に 対 する 抗 菌 力, 薬 物 動 態, 適 応 を 目 指 す 疾 患 が 含 まれた 臨 床 試 験 ( 非 遮 蔽 非 対 照 )の 有 効 性 および 安 全 性 から 適 応 疾 患 を 決 定 する. 参 考 までに 外 眼 部 感 染 症 における 主 要 原 因 菌 を 表 1 に 示 した. 開 発 を 目 的 とする 抗 菌 点 眼 薬 と 同 系 統, 同 効 の 抗 菌 点 眼 薬 がすでに 承 認 されている 場 合 には, 適 応 疾 患 の 整 合 性 を 図 るため, 一 定 の 眼 疾 患 を 対 象 として 臨 床 試 験 を 行 うことが 必 須 である.ただし, 基 礎 的 検 討 から 同 系 統, 同 効 の 抗 菌 薬 であっても,MIC や 薬 物 動 態 などから 適 応 と 考 えがたい 疾 患 についてはこの 限 りではない.な お, 主 要 疾 患 については 少 なくとも 表 2 に 掲 げる 症 例 数 が 必 要 であり, 比 較 試 験 の 例 数 設 計 については, 薬 剤 の 有 効 性 や 臨 床 試 験 の 目 的 に 応 じて 統 計 学 的 根 拠 に 基 づき 適 切 に 設 定 する.また, 抗 菌 点 眼 液 の 特 性 から, 主 要 疾 患 以 外 の 特 定 の 疾 患 に 対 する 有 効 性 が 期 待 できる 場 合 は,その 有 効 性 および 安 全 性 を 臨 床 試 験 で 確 認 する 必 要 がある( 例 えばクラミジア 結 膜 炎 など). 試 験 を 実 施 する 施 設 の 条 件 は 以 下 の 如 くである. 1 眼 感 染 症, 化 学 療 法 に 十 分 対 応 できる 眼 科 を 専 門 と

5 平 成 27 年 4 月 10 日 抗 菌 点 眼 薬 の 臨 床 評 価 方 法 に 関 するガイドライン 277 する 医 師 が 常 勤 していること. 2 緊 急 時 の 対 応 が 可 能 である. 比 較 試 験 は, 通 常, 多 施 設 共 同 で 実 施 されるため, 施 設 間 のばらつきを 可 及 的 に 排 除 する 必 要 がある.した がって, 治 験 実 施 計 画 書 ではできるだけ 客 観 的 な 診 断 基 準, 臨 床 効 果 判 定 基 準, 副 作 用 判 定 基 準 を 設 定 すべきで ある. 一 般 臨 床 試 験 は 適 応 疾 患 および 適 応 菌 種 決 定 のた めであるから, 試 験 対 象 をより 多 くの 適 応 疾 患 ( 眼 瞼 炎, 麦 粒 腫 急 性 化 膿 性 霰 粒 腫, 涙 囊 炎, 角 膜 炎 )に 拡 大 し て 検 討 し,それぞれの 条 件 例 えば 高 齢 者 (65 歳 以 上 )や 基 礎 疾 患 のある 症 例 においての 安 全 性, 有 効 性 を 確 認 する 必 要 がある.この 第 Ⅲ 相 においては 開 発 を 目 的 とし た 抗 菌 点 眼 薬 の 特 性 を 知 るうえで MIC 90などを 測 定 する ことも 重 要 である. ) 第 Ⅳ 相 ( 製 造 販 売 後 調 査 試 験 ) 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 する 新 医 薬 品 の 承 認 後 に 行 われ る 調 査 試 験 は,Good Post-marketing Study Practice (GPSP)と Good Vigilance Practice(GVP)に 基 づいて 行 われる.その 主 目 的 は 対 象 を 拡 げた 多 くの 被 験 者 につい て 安 全 性, 有 効 性 を 確 認 することにあるが, 併 せて, 耐 性 菌 の 出 現 に 関 する 検 討, 市 販 後 に 新 たに 発 生 した 副 作 用, 相 互 作 用 なども 検 討 する. 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 さ れた 新 医 薬 品 の 特 性 に 応 じて 製 造 販 売 後 調 査 試 験 を 実 施 すべきであるが, 承 認 時 の 治 験 とできるだけ 比 較 可 能 なデータが 得 られるような 調 査 試 験 実 施 計 画 書 を 作 成 すべきである. 表 2 一 般 の 細 菌 性 外 眼 部 感 染 症 における 対 象 と 最 低 目 標 症 例 数. 結 膜 炎. 眼 瞼 炎. 麦 粒 腫 急 性 化 膿 性 霰 粒 腫. 涙 囊 炎. 角 膜 炎 200 例 ( 比 較 対 照 試 験 も 含 む) 10 例 10 例 10 例 10 例 条 件 :インフルエンザ 菌,モラクセラ 杆 菌, 緑 膿 菌, 肺 炎 球 菌, 黄 色 ブドウ 球 菌 および 淋 菌 を 特 定 菌 と 呼 び,4 種 類 20 例 以 上 の 特 定 菌 感 染 の 治 験 例 を 含 むこと. Ⅱ 特 殊 な 被 験 者 集 団 における 試 験. 術 後 感 染 予 防 の 適 応 における 術 前 減 菌 法 試 験 眼 科 領 域 の 手 術 においては, 術 野 の 消 毒 のみで 術 後 感 染 を 確 実 に 予 防 できないため, 手 術 前, 手 術 後 に 抗 菌 点 眼 薬 が 使 用 されることがある. 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 す る 新 医 薬 品 の 術 後 感 染 予 防 効 果 を 確 認 するためには 複 数 施 設 で 100 症 例 以 上 の 内 眼 手 術 例 について 術 前 減 菌 法 試 験 を 実 施 することが 望 ましい.その 実 施 基 準 を 表 3 に 示 す.. 妊 娠 可 能 な 女 性 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 する 新 医 薬 品 が 生 殖 発 生 毒 性 試 験 で 生 殖 発 生 への 悪 影 響 のないことが 確 認 されている 場 合 には, 妊 娠 可 能 な 女 性 ( 外 科 的 不 妊, 閉 経 後 1 年 を 超 える 女 性 を 除 く)でも, 適 切 な 避 妊 処 置 を 施 すことによ り 臨 床 試 験 に 参 加 できる.ただし, 先 行 して 開 発 された 全 身 薬 に 実 績 がない 場 合 には, 妊 娠 中 の 女 性, 妊 娠 して いる 可 能 性 のある 女 性 は 除 外 する.なお, 全 身 薬 の 製 造 販 売 後 調 査 の 結 果, 胎 児 への 全 身 曝 露 量, 生 殖 発 生 毒 性 試 験 の 結 果 および 疾 患 の 重 篤 度 も 勘 案 し,これらの 被 験 者 の 臨 床 試 験 への 組 み 入 れの 可 否 を 判 断 する.. 小 児 科 領 域 小 児 集 団 における 医 薬 品 の 臨 床 試 験 に 関 するガイダ ンス (ICH-E11) 12) において 小 児 の 年 齢 区 分 は 表 4 のよう に 示 されているので, 被 験 者 集 団 の 年 齢 区 分 の 参 考 とす る. (ⅰ) 青 少 年 有 効 性 の 検 討 を 主 な 目 的 とした 臨 床 試 験 では, 眼 科 的 発 達 過 程 を 念 頭 に, 青 少 年 を 対 象 とした 試 験 が 成 人 を 対 象 とした 試 験 と 同 時 期 に 開 始 される 場 合 もある.ただし, 実 施 においては 青 少 年 の 同 意 能 力 に 配 慮 したインフォー ムド アセントが 求 められる. (ⅱ) 乳 幼 児, 児 童 ( 生 後 28 日 11 歳 ) 安 全 性 の 見 地 から, 小 児 の 臨 床 試 験 は 成 人 での 使 用 が 承 認 された 後 に 行 われるのが 原 則 である.しかし, 結 膜 炎 などの 外 眼 部 感 染 症 は 小 児 に 多 く 発 症 し, 抗 菌 点 眼 薬 による 治 療 が 成 人 以 上 に 必 要 とされることも 多 い.また, 表 3 広 域 抗 菌 点 眼 薬 の 術 前 減 菌 法 に 関 する 実 施 および 評 価 基 準 条 件 評 価 100 例 以 上 に 細 菌 培 養 検 査 を 併 用 した 術 前 減 菌 法 を 実 施 点 眼 期 間 回 数 は1 日 3 回 点 眼 で 術 前 3 日 間 + 術 前 1 時 間 前 1 回 の 計 10 回 とするが,それよ り 少 ない 期 間 回 数 での 試 験 実 施 を 妨 げない 他 の 抗 菌 薬 併 用 や 同 一 薬 剤 の 全 身 投 与 は 不 可 である 点 眼 開 始 前 と 術 前 皮 膚 消 毒 前 の 結 膜 ぬぐい 液 の 培 養 で 評 価 する 培 地 の 使 用 については Appendix として 添 えた 眼 科 由 来 検 体 の 細 菌 検 査 に 準 拠 する 点 眼 開 始 前 に 検 出 された 菌 が 術 前 皮 膚 消 毒 前 に 検 出 されなければ 菌 陰 性 化 と 判 定 する.なお, 点 眼 開 始 前 に 複 数 菌 が 検 出 された 場 合 は,そのすべてが 検 出 されない 場 合 に 陰 性 と 判 定 する 基 準 となったスタディで 60% の 菌 陰 性 化 率 であったことから 11),それ 以 上 の 菌 陰 性 化 率 で あった 場 合 について 臨 床 的 有 用 性 が 高 いと 判 定 する

6 278 今 日 までに 承 認 された 抗 菌 点 眼 薬 の 用 法, 用 量 において は 成 人 と 小 児 に 違 いはみられない.したがって 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 する 新 医 薬 品 の 第 Ⅱ 相 において 安 全 性, 有 効 性 が 確 認 されれば, 第 Ⅲ 相 において 小 児 の 臨 床 試 験 も 成 人 と 同 時 に 行 うことができる.ただし, 眼 科 的 発 達 過 程 などを 考 慮 して, 対 象 とする 年 齢 区 分 を 徐 々に 引 き 下 げるなどの 配 慮 が 必 要 である. (ⅲ) 早 産 児, 正 期 産 新 生 児 ( 生 後 0 日 27 日 ) 新 生 児 などについても 出 生 直 後 の 眼 感 染 症 が 問 題 とな ることがあることから, 小 児 への 安 全 性 が 担 保 された 後 に 必 要 に 応 じて 別 途 試 験 を 開 始 する.また, 実 施 に 際 し ては 全 身 曝 露 量, 先 行 する 全 身 薬 の 安 全 性 情 報 などを 考 慮 する 必 要 がある.. 高 齢 者 高 齢 者 は 各 種 の 基 礎 疾 患 や 加 齢 に 伴 う 臓 器 障 害 を 伴 う 場 合 も 多 く,その 個 体 差 も 大 きい.また 一 方 で, 免 疫 機 能 も 低 下 しており 弱 毒 菌 や 耐 性 菌 の 易 感 染 例 が 多 いため, 成 人 以 上 に 抗 菌 点 眼 薬 による 治 療 が 必 要 である. 一 般 的 には 高 齢 者 への 臨 床 試 験 は 第 Ⅱ 相 において 安 全 性, 有 効 表 4 早 産 児 正 期 産 新 生 児 乳 幼 児 児 童 青 少 年 小 児 患 者 の 年 齢 区 分 生 後 0 日 27 日 生 後 28 日 23 か 月 2 歳 11 歳 12 歳 16 または 18 歳 日 眼 会 誌 119 巻 4 号 性 が 確 認 された 場 合 に 第 Ⅲ 相 として 行 われるべきであ る 13).しかし, 抗 菌 点 眼 薬 投 与 による 全 身 組 織 への 薬 物 移 行 はきわめて 少 ないため, 高 齢 者 においても 成 人 と 同 時 に 臨 床 試 験 を 開 始 しても 問 題 はない.なお, 高 齢 者 の 分 類 については 65 歳 以 上 を 一 括 して 扱 ってもよい. Ⅲ 臨 床 試 験 の 方 法 臨 床 試 験 は 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準 (GCP), ヘルシンキ 宣 言 (ヒトを 対 象 とする 医 学 研 究 の 倫 理 的 原 則 ) を 遵 守 し, 治 験 実 施 計 画 書 に 従 って 実 施 する 必 要 が ある.. 評 価 の 統 一 性 第 Ⅱ 相 以 降 は 多 施 設 共 同 の 臨 床 試 験 であるから 以 下 の 基 準 を 予 め 取 り 決 め, 可 能 な 限 り 評 価 の 統 一 性 を 図 る. これらの 基 準 については 治 験 実 施 計 画 書 に 明 記 する. 1 細 菌 感 染 性 とする 診 断 基 準 2 臨 床 効 果 の 判 定 基 準 ( 表 5) 3 原 因 菌 の 決 定 方 法 ならびに 細 菌 学 的 効 果 判 定 基 準 4 副 作 用 の 取 り 扱 い 基 準. 選 択 基 準 試 験 を 行 う 被 験 者 集 団 の 背 景 因 子 を 明 確 にするために 対 象 疾 患, 感 染 症 の 重 症 度, 年 齢, 性 別, 妊 娠 の 有 無, 入 院, 外 来 などの 選 択 基 準 を 治 験 実 施 計 画 書 に 明 確 に 記 載 し, 合 致 していることを 確 認 のうえ, 試 験 を 実 施 する.. 除 外 基 準 さまざまな 状 態 を 推 定 し, 治 験 実 施 計 画 書 に 除 外 基 準 を 明 記 して 対 応 する.なお, 安 全 性 の 検 討 症 例 について 著 効 有 効 無 効 悪 化 表 5 抗 菌 点 眼 薬 の 効 果 判 定 基 準 ( 方 式 で 行 った 細 菌 性 外 眼 部 感 染 症 に 適 用 ) 検 出 菌 ( 推 定 原 因 菌, 以 下 菌 と 略 す)の 消 失 が3 日 目 以 内 で,かつ 主 症 状 の 消 失 が 7 日 目 以 内 であ るもの.ただし,7 日 目 以 内 に 症 状 の 合 計 スコアが1/4 以 下 にならないものは 有 効 とする 1 菌 の 消 失 が 7 日 目 以 内 で,かつ 主 症 状 の 消 失 が14 日 目 以 内 であるもの.ただし,14 日 目 以 内 に 症 状 の 合 計 スコアが1/4 以 下 にならないものは 無 効 とする 2 菌 が3 日 目 以 内 に 消 失 し,かつ 症 状 の 合 計 スコアが 7 日 目 以 内 に1/2 / 以 下 になったもの 3 菌 が 消 失 しなくても,7 日 目 以 内 に 症 状 の 合 計 スコアが1/3 以 下 になったもの 有 効 以 上 に 該 当 する 効 果 を 示 さなかったもの 有 効 以 上 に 該 当 する 効 果 を 示 さず,かつ 主 症 状 または 症 状 の 合 計 スコアが 初 診 時 (0 日 目 )より 悪 化 したもの 臨 床 効 果 を 以 上 の 基 準 に 準 じて 評 価 し, 著 効 率 および 有 効 率 ( 有 効 以 上 の 割 合 )を 算 出 する.プラセボや 既 存 の 抗 菌 点 眼 薬 との 比 較 試 験 の 場 合 は, 著 効 率, 有 効 率, 経 時 的 な 臨 床 スコアに 関 する 統 計 学 的 評 価 も 併 せて 行 う. 注 1: 原 因 菌 インフルエンザ 菌,モラクセラ 杆 菌, 緑 膿 菌, 肺 炎 球 菌, 黄 色 ブドウ 球 菌 および 淋 菌 ( 以 上 を 特 定 菌 と 呼 ぶ)が 検 出 された 結 膜 炎 など( 以 上 を 特 定 疾 患 と 呼 ぶ)は, 上 記 の 菌 のみを 原 因 菌 とする. ただし, 臨 床 所 見, 塗 抹 所 見, 菌 量 などから 特 定 菌 以 外 を 原 因 菌 とする 場 合 もある. それ 以 外 の 菌 については, 分 離 された 菌 すべてを 原 因 菌 またはその 協 力 菌 であると 推 定 する. 注 2: 菌 の 消 失 特 定 菌 については,その 消 失 をもって 菌 の 消 失 と 定 義 する. それ 以 外 の 菌 については 初 診 時 (0 日 目 )に 検 出 された 菌 種 すべての 消 失 と 定 義 する. 注 3: 症 状 ごとに(+++)3 点,(++)2 点,(+)1 点,(±)0.5 点,( )0 点 とし, 全 症 状 の 総 計 点 数 を 症 状 の 合 計 スコアとする. 注 4: 主 症 状 が(±)となったものは 消 失 とみなす. 注 5: 診 療 日 の 関 係 で,3 日 目,7 日 目 は±1 日,14 日 目 は±2 日 は 許 容 される.

7 平 成 27 年 4 月 10 日 抗 菌 点 眼 薬 の 臨 床 評 価 方 法 に 関 するガイドライン 279 も 予 め 基 準 を 設 けておくことが 重 要 である.また 試 験 実 施 中 に 除 外 例 と 判 断 したものについてはただちに 投 薬 を 中 止 するか, 必 要 に 応 じて 他 の 抗 菌 点 眼 薬 に 切 り 替 えな くてはならない. 除 外 基 準 としては 以 下 の 項 目 が 挙 げられるが, 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 する 新 医 薬 品 の 特 性 に 応 じて 設 定 すべき である. 1 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 する 新 医 薬 品 と 同 系 統 の 抗 菌 点 眼 薬 や 全 身 薬 に 起 因 すると 思 われる 重 篤 な 副 作 用 を 経 験 した 被 験 者 2 相 互 作 用 など 生 体 に 影 響 を 及 ぼす 可 能 性 のある 点 眼 薬 が 併 用 されている 被 験 者 3 感 染 症 以 外 の 原 因 による 外 眼 部 疾 患 を 有 する 被 験 者 4 他 の 点 眼 および 全 身 投 与 抗 菌 薬 を 使 用 している 被 験 者 5 妊 婦 または 妊 娠 している 可 能 性 のある 女 性, 授 乳 中 の 女 性 6 過 去 3か 月 以 内 に 他 の 臨 床 試 験 に 組 入 れられた 被 験 者. 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 する 新 医 薬 品 の 投 与 方 法 次 の 項 目 を 治 験 実 施 計 画 書 に 明 記 しなければならない. ) 点 眼 量 と 点 眼 回 数 点 眼 量 は 通 常 1 2 滴. 点 眼 回 数 は 第 Ⅰ 相 での 認 容 性 が 確 認 されている 範 囲 内 で 設 定 する. 結 膜 炎 などでは 1 日 3 4 回 が 一 般 的 であるが, 角 膜 炎 などではその 重 症 度 に 応 じて 適 宜 増 量 し,1 日 6 回 以 上 が 適 当 と 考 えられ る 場 合 もあるので 当 該 抗 菌 点 眼 薬 の 特 性 を 勘 案 して 決 定 する. ) 点 眼 期 間 投 与 期 間 については 治 験 実 施 計 画 書 に 最 短 および 最 長 の 投 与 期 間 を 明 記 する. 原 則 として 最 長 の 投 与 期 間 が 14 日 を 超 えないようにしなければならない. ) 点 眼 中 止 規 定 抗 菌 点 眼 薬 は, 使 用 方 法 によっては 耐 性 菌 を 生 じやす いことや 結 膜 の 常 在 菌 叢 に 影 響 を 及 ぼすことがあるの で, 治 療 効 果 が 認 められない 場 合 は 漫 然 と 投 与 すること は 避 けなくてはならない.. 最 終 評 価 抗 菌 点 眼 薬 の 効 果 は 点 眼 局 所 に 感 染 した 原 因 菌 に 対 す る 作 用 により, 局 所 の 生 体 障 害 性 が 鎮 静 化 されることに より 示 される.したがって, 確 実 な 原 因 菌 の 決 定 とその 消 長,およびそれに 伴 う 臨 床 所 見 の 変 化 をみることが 重 要 である. 特 に, 外 眼 部 組 織 においては 点 眼 開 始 時 と 点 眼 終 了 時 の 原 因 菌 の 消 長 をみることは 容 易 であるので, 細 菌 学 的 効 果 を 評 価 することを 怠 ってはならない. 原 因 菌 の 臨 床 効 果 の 判 定 にあたっては, 開 発 を 目 的 とした 抗 菌 点 眼 薬 の 特 性 と 適 応 疾 患 を 勘 案 した 評 価 基 準 を 治 験 実 施 計 画 書 に 明 確 に 記 載 する.. 安 全 性 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 する 新 医 薬 品 の 安 全 性 を 評 価 す ることはきわめて 重 要 である.したがって 各 試 験 におけ るすべての 有 害 事 象, 副 作 用 を 検 出 するための 臨 床 評 価 法 を 各 治 験 実 施 計 画 書 に 明 記 する 必 要 がある. 一 般 に, 発 現 率 1% の 副 作 用 を 検 出 するのに 必 要 な 症 例 数 は 300 症 例 であり,より 多 くの 被 験 者 において 収 集 することが 望 ましいが, 特 殊 な 原 因 菌 を 対 象 とするものなどにおい てはこの 限 りではない.また, 発 症 頻 度 の 低 い 副 作 用 を 事 前 に 検 出 することは 困 難 であるため, 予 期 せぬ 副 作 用 には 十 分 注 意 すべきであり,また 製 造 販 売 後 において 十 分 な 調 査 を 実 施 すべきである. ) 臨 床 検 査 による 副 作 用 の 観 察 全 身 薬 が 先 行 して 開 発 されている 場 合 には,その 臨 床 検 査 値 異 常 を 勘 案 し, 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 する 新 医 薬 品 においても 各 試 験 ごとに 必 要 最 小 限 の 検 査 は 実 施 する. 試 験 によっては 臨 床 検 査 が 必 要 でない 場 合 もあり 得 るが, その 場 合 にはその 科 学 的 根 拠 を 示 す 必 要 がある. ) 有 害 事 象 臨 床 試 験 においては, 使 用 薬 剤 との 因 果 関 係 とは 無 関 係 に, 医 学 的 に 有 害 と 判 断 した 症 状, 所 見 をすべて 有 害 事 象 として 報 告 する. ) 副 作 用 有 害 事 象 のうち, 薬 剤 投 与 との 因 果 関 係 が 否 定 できな い 臨 床 症 状 を 副 作 用 とするのが 基 本 である. 因 果 関 係 を 判 定 するにあたっては 投 与 と 発 症 の 時 間 的 関 係, 副 作 用 の 経 過, 消 長 までの 時 間, 被 験 者 の 状 態, 既 往 歴, 併 用 薬 などを 考 慮 する. ) 製 造 販 売 後 調 査 試 験 出 現 率 のきわめて 少 ない 副 作 用 はより 多 くの 症 例 での 検 討 が 必 要 であり, 製 造 販 売 後 調 査 試 験 などで 再 確 認 する. Ⅳ 適 応 菌 種, 菌 群, 菌 属 の 決 定 眼 感 染 症 の 原 因 菌 は 時 代 とともに 変 遷 するため, 抗 菌 スペクトルの 検 討 においても 適 応 菌 種 をその 時 代 に 則 し て 選 択 する 必 要 がある.また, 菌 が 変 われば,これを 新 しいものに 随 時 変 更 しなければならない. 眼 科 領 域 の 細 菌 感 染 症 においては, 検 体 から 検 出 される 菌 量 に 関 係 な く 原 因 菌 となる 可 能 性 がきわめて 高 い 菌 種 と, 健 常 人 に も 常 在 しているが, 時 として 組 織 で 増 殖 し, 原 因 菌 とな る 弱 毒 菌 とがある. 原 因 菌 は 検 出 された 菌 の 各 疾 患 にお ける 起 因 性, 菌 量 および 臨 床 症 状 の 推 移 などを 考 慮 して 決 定 するが, 特 に, 弱 毒 菌 においては 原 因 菌 と 判 断 する うえで 検 出 菌 量 も 参 考 にする 必 要 がある. 眼 疾 患 に 関 係 ある 菌 名 は 統 一 性 を 保 つために 表 1を 参 考 に 決 定 する. 申 請 する 適 応 菌 種 の 決 定 は, 実 施 された 臨 床 試 験 にお ける 原 因 菌 に 対 する 抗 菌 力 およびその 細 菌 学 的 効 果 と 臨 床 効 果 から 判 断 される.なお, 臨 床 で 分 離 される 頻 度 の

8 280 日 眼 会 誌 119 巻 4 号 少 ない 菌 種 については, 上 述 した 抗 菌 力 などから 有 効 性 が 類 推 できるものに 限 り 少 数 例 の 臨 床 成 績 に 基 づいて 適 応 が 判 断 されてよい.さらに,すでに 全 身 薬 として 開 発 されている 薬 剤 については 全 身 薬 の 適 応 菌 種 を 考 慮 して よい. また, 以 下 の 項 目 を 通 じて 臨 床 試 験 から 得 られる 成 績 を 補 強 しておくことも 重 要 である. 1 眼 感 染 ( 動 物 ) 実 験 モデルにおける 感 染 治 療 ( 防 禦 ) 成 績 2 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 する 新 医 薬 品 の 薬 物 動 態 ( 外 眼 部 組 織 および 体 液 中 への 移 行 性, 持 続 性 ) 3 標 準 菌 株 および 臨 床 試 験 期 間 中 あるいはそれ 以 後 に 分 離 された 種 々の 臨 床 分 離 株 に 対 する MIC 分 布 に 基 づいた 抗 菌 スペクトル Ⅴ 眼 感 染 症 と 診 断 基 準 主 な 外 眼 部 感 染 症 について 診 断 基 準 と 必 要 症 例 数 を 示 す.なお,ここに 示 した 症 例 数 とは 分 離 菌 ( 原 因 菌 と 推 定 されたもの)の 推 移 が 検 討 された 症 例 数 であり, 実 際 には 原 因 菌 が 検 出 されない 症 例 も 含 まれるため, 疾 患 に よっては 2 倍 以 上 の 症 例 数 における 検 討 が 必 要 となる 場 合 もある. 点 眼 回 数 など 投 与 量 や 方 法 については 疾 患 ご とに 異 なるので, 安 全 性 を 配 慮 したうえでそれぞれに 決 定 する.. 結 膜 炎 ( 表 6-1) 結 膜 炎 は 細 菌 感 染 による 直 接 的 な 生 体 反 応 で, 発 症 か らの 期 間 などにより 急 性 と 慢 性 に 分 けられる. 重 要 所 見 として, 結 膜 の 充 血 と 分 泌 物 ( 眼 脂 )が 挙 げられる. 急 性 細 菌 性 結 膜 炎 は 外 眼 部 感 染 症 の 主 軸 となる 疾 患 であり, 収 集 が 必 要 な 症 例 数 は 一 般 臨 床 試 験 および 比 較 試 験 を 合 わせて 解 析 対 象 症 例 として 200 例 以 上 となる.なお, 感 染 症 としての 重 症 度 については 分 泌 物 の 多 少 を 主 体 とし て 設 定 すべきである.. 眼 瞼 炎 ( 表 6-2) 眼 瞼 炎 は 瞼 縁 に 生 じる 炎 症 性 疾 患 の 総 称 であり, 睫 毛 根 中 心 に 生 じる 前 部 眼 瞼 炎,マイボーム 腺 中 心 に 生 じる 後 部 眼 瞼 炎 (マイボーム 腺 炎 ), 内 ( 外 ) 眼 角 に 生 じる 内 ( 外 ) 眼 角 炎 に 分 けられる. 睫 毛 根 部 の 分 泌 物, 眼 瞼 発 赤, 瞼 縁 の 充 血 潰 瘍, 結 膜 充 血 などが 重 要 所 見 となる. 主 軸 となる 結 膜 炎 において 有 効 性 が 確 認 されれば, 眼 瞼 炎 の 適 応 に 必 要 な 目 標 症 例 数 は10 例 とする.. 麦 粒 腫 急 性 化 膿 性 霰 粒 腫 ( 表 6-3) 眼 瞼 の 発 赤, 腫 脹, 疼 痛 などが 重 要 所 見 で, 臨 床 評 価 はこれらの 推 移 をもとに 行 われる. 麦 粒 腫 は 皮 膚 科 にお ける 浅 在 性 化 膿 性 疾 患 と 同 等 に 扱 われることが 多 く, 抗 菌 点 眼 薬 のみでは 効 果 不 十 分 の 場 合 が 多 い.したがって, 実 際 の 臨 床 試 験 においては 効 果 が 期 待 できるか 否 かを 1 週 間 以 内 で 可 及 的 に 判 定 し, 他 の 全 身 薬 の 投 与 を 併 用 し たり, 外 科 的 な 処 置 を 行 うこともあり 得 ることを 治 験 実 施 計 画 書 に 明 記 しておく 必 要 がある. 目 標 症 例 数 は10 例 とする. 重 症 度 は 併 用 薬 や 併 用 療 法 を 必 要 としたか 否 か で 判 定 する.. 涙 囊 炎 ( 表 6-4) 涙 囊 炎 のうち, 急 性 涙 囊 周 囲 炎 では, 涙 囊 部 の 発 赤, 腫 脹, 疼 痛 などが, 慢 性 涙 囊 炎 では, 流 涙 や 分 泌 物 ( 膿 性 眼 脂 )などが 重 要 な 所 見 である. 本 疾 患 も 全 身 薬 などの 表 6-1 各 疾 患 の 所 見 症 状 スコア( 結 膜 炎 ) 他 的 所 見 自 症 状 項 目 眼 脂 充 血 異 物 感 流 涙 判 定 基 準 + : 眼 角 部 にのみ 眼 脂 を 認 める ++ : 眼 瞼 結 膜 に 眼 脂 を 認 める +++: 結 膜 を 翻 転 しなくても 肉 眼 で 眼 脂 が 明 らかに 認 められる + : 軽 度 の 血 管 拡 張 を 認 める ++ : 中 等 度 の 血 管 拡 張 を 認 める +++: 高 度 の 血 管 拡 張 を 認 める + : 時 々ゴロゴロする ++ :ゴロゴロするが 開 瞼 可 能 +++:たえずゴロゴロして 開 瞼 不 可 能 + : 涙 で 眼 が 潤 む ++ : 涙 が 時 々こぼれる +++: 涙 が 頻 繁 にこぼれる

9 平 成 27 年 4 月 10 日 抗 菌 点 眼 薬 の 臨 床 評 価 方 法 に 関 するガイドライン 281 表 6-2 各 疾 患 の 所 見 症 状 スコア( 眼 瞼 炎 ) 他 的 所 見 自 症 状 項 目 睫 毛 根 部 の 分 泌 物 眼 瞼 縁 充 血 眼 瞼 発 赤 結 膜 充 血 異 物 感 流 涙 判 定 基 準 + : 数 本 の 睫 毛 根 部 に 分 泌 物 を 認 める ++ : 多 数 の 睫 毛 根 部 に 分 泌 物 を 認 める +++: 分 泌 物 により 睫 毛 同 士 の 癒 着 を 認 める + : 眼 瞼 縁 の 軽 度 の 充 血 を 認 める ++ : 眼 瞼 縁 の 強 い 充 血 を 認 める +++: 瞼 縁 の 潰 瘍 あるいは 眼 瞼 皮 膚 の 発 赤 を 認 める + : 軽 度 あるいは 部 分 的 な 血 管 拡 張 を 認 める ++ : 中 等 度 の 血 管 拡 張 を 認 める +++: 高 度 の 血 管 拡 張 を 認 める + : 時 々ゴロゴロする ++ :ゴロゴロするが 開 瞼 可 能 +++:たえずゴロゴロして 開 瞼 不 可 能 + : 涙 が 潤 む ++ : 涙 が 時 々こぼれる +++: 涙 が 頻 繁 にこぼれる 表 6-3 各 疾 患 の 所 見 症 状 スコア( 麦 粒 腫 急 性 化 膿 性 霰 粒 腫 ) 他 的 所 見 自 症 状 項 目 充 血 発 赤 眼 瞼 腫 脹 眼 痛 異 物 感 流 涙 + : 眼 瞼 結 膜 の 充 血 を 認 めるが 眼 瞼 皮 膚 の 発 赤 がない ++ : 眼 瞼 結 膜 の 充 血 と 眼 瞼 皮 膚 の 部 分 的 な 発 赤 を 認 める +++: 眼 瞼 結 膜 の 充 血 と 眼 瞼 皮 膚 全 体 の 発 赤 を 認 める + : 部 分 的 な 腫 脹 を 認 める ++ : 全 体 的 に 腫 脹 を 認 めるが 開 瞼 可 能 +++: 全 体 的 に 腫 脹 を 認 め, 開 瞼 不 可 能 + : 少 し 痛 い ++ : 痛 いが 開 瞼 可 能 +++: 痛 くて 開 瞼 不 可 能 判 定 基 準 + : 時 々ゴロゴロする ++ :ゴロゴロするが 開 瞼 可 能 +++:たえずゴロゴロして 開 瞼 不 可 能 + : 涙 が 潤 む ++ : 涙 が 時 々こぼれる +++: 涙 が 頻 繁 にこぼれる

10 282 日 眼 会 誌 119 巻 4 号 表 6-4 各 疾 患 の 所 見 症 状 スコア( 涙 囊 炎 ) 他 的 所 見 自 症 状 項 目 逆 流 分 泌 物 涙 囊 部 の 発 赤 および 腫 脹 疼 痛 流 涙 + : 圧 迫 で 少 量 認 める ++ : 圧 迫 で 多 量 認 める +++: 自 然 に 認 める + : 腫 脹 している ++ : 膨 隆 している +++: 皮 膚 面 と 交 通 している + : 押 すと 痛 む ++ : 痛 むが 我 慢 できる +++: 痛 くて 我 慢 できない + : 涙 が 潤 む ++ : 涙 が 時 々こぼれる +++: 涙 が 頻 繁 にこぼれる 判 定 基 準 併 用 療 法 が 必 要 となることもある 疾 患 であるから, 麦 粒 腫 などと 同 様 に 治 験 実 施 計 画 書 への 配 慮 が 必 要 である. 目 標 症 例 数 は 両 疾 患 群 を 含 む 10 例 とする.. 角 膜 炎 ( 表 6-5) 自 症 状 としては, 眼 痛, 視 力 低 下, 他 的 所 見 とし ては, 角 膜 浸 潤 の 濃 さと 広 がり, 角 膜 上 皮 欠 損 の 大 きさ のほか, 角 膜 浮 腫, 毛 様 充 血, 前 房 内 炎 症 ( 前 房 蓄 膿 も 含 む)などが 重 要 で,これらの 所 見 をもとに 重 症 度 が 決 定 される. 角 膜 炎 の 診 断 においては, 当 該 病 変 部 からの 細 菌 分 離 が 必 須 であり,また, 治 療 前 後 のカラー 臨 床 写 真 を 撮 影 することも 治 験 実 施 計 画 書 に 明 記 すべきであ る.なお, 重 症 度 に 応 じて 点 眼 回 数 を 適 宣 増 減 できる 旨 を 治 験 実 施 計 画 書 に 明 記 しておく 必 要 がある.また, 増 悪 時 には 他 の 抗 菌 点 眼 薬, 全 身 薬 の 併 用 や, 他 の 治 療 法 に 切 り 替 えることができる 配 慮 が 必 要 である. 目 標 症 例 数 は10 例 とする..その 他 の 疾 患 涙 小 管 炎,クラミジア 結 膜 炎 など 比 較 的 まれで 原 因 菌 も 異 なる 疾 患 では 別 途 に 臨 床 試 験 を 実 施 すべきである.. 眼 科 周 術 期 における 減 菌 法 手 術 に 伴 う 切 開, 切 除 および 縫 合 時 に 病 原 体 が 侵 入 し て 術 後 に 感 染 症 が 発 症 することがある. 失 明 に 至 る 可 能 性 もある 重 篤 な 疾 患 であるため, 予 防 目 的 で 抗 菌 薬 の 全 身 投 与 とともに 局 所 投 与 ( 抗 菌 薬 の 点 眼 )も 広 く 行 われて いる.しかし, 白 内 障 術 後 眼 内 炎 の 場 合 には 発 症 頻 度 は 0.1% 以 下 と 低 いため, 臨 床 試 験 にて 抗 菌 点 眼 薬 の 効 果 を 直 接 確 認 することは 困 難 である. 術 後 感 染 症 の 原 因 菌 はほとんどが 外 眼 部 の 常 在 菌 であ るため, 適 応 はこれらの 菌 に 対 する 抗 菌 力 を 基 準 に 判 断 される. 主 軸 の 感 染 症 ( 細 菌 性 結 膜 炎 )を 対 象 とした 比 較 試 験 にて 適 応 を 持 つ 抗 菌 薬 に 対 して 同 等 あるいはそれ 以 上 の 効 果 を 持 つことが 認 められ,かつ, 術 前 減 菌 法 試 験 ( 表 3)において 有 用 性 が 確 認 されれば 眼 科 周 術 期 におけ る 減 菌 化 療 法 の 適 応 を 申 請 することが 妥 当 と 判 断 でき る. Ⅵ 臨 床 試 験 成 績 の 評 価 臨 床 試 験 の 成 績 を 評 価 するにあたっては, 開 発 を 目 的 とした 抗 菌 点 眼 薬 の 特 性 を 明 確 にし, 開 発 の 意 図 に 従 っ て 臨 床 試 験 がなされているか,その 試 験 が 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準 (GCP),ヘルシンキ 宣 言 を 遵 守 し, 定 められている 治 験 実 施 計 画 書 に 従 って 試 験 が 進 められた かなどが 重 要 なポイントである. 臨 床 試 験 成 績 は 以 下 の 点 を 含 めて 評 価 する.. 臨 床 試 験 の 実 施 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準 (GCP)を 遵 守 し, 本 ガ イドラインを 十 分 考 慮 して 臨 床 試 験 が 実 施 されなければ ならない.また, 外 眼 部 感 染 症 では 常 に 原 因 菌 を 採 取 で きるため, 臨 床 効 果 と 細 菌 学 的 効 果 において 大 きな 乖 離 があってはならない.. 有 効 性 の 臨 床 評 価 第 Ⅱ 相 においては, 結 膜 炎 などのような 比 較 的 治 療 し やすく 予 後 の 良 い 疾 患 を 対 象 に,プラセボとの 比 較 試 験 により, 抗 菌 作 用 を 確 認 することもできる.また, 第 Ⅲ 相 においては 主 軸 となる 疾 患 ( 細 菌 性 結 膜 炎 )における 対 照 薬 との 比 較 試 験 も 重 要 であり, 少 なくとも 対 照 薬 より

11 平 成 27 年 4 月 10 日 抗 菌 点 眼 薬 の 臨 床 評 価 方 法 に 関 するガイドライン 283 表 6-5 各 疾 患 の 所 見 症 状 スコア( 角 膜 炎 ) 他 的 所 見 自 症 状 項 目 角 膜 浸 潤 角 膜 上 皮 欠 損 前 房 内 炎 症 角 膜 浮 腫 毛 様 充 血 眼 痛 判 定 基 準 + : 虹 彩 紋 理 が 観 察 できる 淡 い 浸 潤 ++ : 虹 彩 紋 理 が 観 察 できない 濃 厚 な 浸 潤 で 長 径 4mm 未 満 +++: 虹 彩 紋 理 が 観 察 できない 濃 厚 な 浸 潤 で 長 径 4mm 以 上 : 欠 損 を 認 めない(ただし 疎 な 点 状 表 層 角 膜 症 を 除 く) ± : 密 な 点 状 表 層 角 膜 症 を 認 める + : 欠 損 の 長 径 が2mm 未 満 ++ : 欠 損 の 長 径 が2mm 以 上 4mm 未 満 +++: 欠 損 の 長 径 が4mm 以 上 + : 色 素 性 角 膜 後 面 沈 着 物 あるいは 軽 度 の 前 房 細 胞 を 認 める ++ : 豚 脂 様 角 膜 後 面 沈 着 物 あるいは 多 数 の 前 房 細 胞 を 認 める +++: 前 房 蓄 膿 を 認 める + : 浸 潤 を 認 める 部 位 に 軽 い 浮 腫 を 認 める ++ : 浸 潤 を 認 める 部 位 に 強 い 浮 腫 を 認 める +++: 角 膜 全 体 に 浮 腫 を 認 める + : 軽 度 あるいは 部 分 的 な 血 管 拡 張 を 認 める ++ : 中 等 度 の 血 管 拡 張 を 認 める +++: 高 度 の 血 管 拡 張 を 認 める + : 少 し 痛 い ++ : 痛 いが 開 瞼 可 能 +++: 痛 くて 開 瞼 不 可 能 注 : 視 力 低 下 については 視 力 測 定 にて 評 価 する. も 劣 らないことを 示 す 非 劣 性 の 検 証 がなされなくてはな らない.また, 結 膜 炎 では 眼 脂 と 結 膜 充 血, 麦 粒 腫 では 腫 脹, 疼 痛 など, 疾 患 ごとに 臨 床 効 果 を 判 定 する 評 価 項 目 を 定 め, 開 発 を 目 的 とした 抗 菌 点 眼 薬 の 特 性 を 勘 案 し た 評 価 基 準 に 沿 って 有 効 性 を 判 断 すべきである.なお, 各 疾 患 の 臨 床 効 果 判 定 基 準 の 細 目 については 表 6 を 参 考 とされたい. 観 察 期 間 および 時 期 は 投 与 開 始 より3 日 目,7 日 目, 14 日 目 とし( 方 式 ), 角 膜 炎 やそのほか 重 症 な 疾 患 では 1 日 目,2 日 目,3 日 目,7 日 目,14 日 目 とす ることが 推 奨 される.. 細 菌 学 的 効 果 の 評 価 細 菌 学 的 効 果 の 判 定 にあたっては, 原 因 菌 の 起 因 性 お よび 菌 量, 臨 床 症 状 の 推 移 を 考 慮 することが 望 ましい. 外 眼 部 においては 常 に 細 菌 を 採 取 できる 組 織 が 存 在 する ので, 臨 床 試 験 開 始 時 に 必 ず 原 因 菌 を 検 索 する 必 要 があ る.また, 投 与 終 了 または 中 止 時 あるいは 主 臨 床 症 状 消 失 時 に 同 一 組 織 からの 原 因 菌 の 分 離 を 試 み,その 効 果 を 確 認 することが 必 要 である. なお, 外 眼 部 疾 患 における 主 要 原 因 菌 については 表 1 に 記 載 してあるのでこれを 参 考 とされたい.また, 施 設 により,あるいは 疾 患 により, 検 体 の 採 取 場 所, 採 取 方 法 も 異 なることがあるが, 基 本 的 には, 結 膜 炎 は 下 方 結 膜 円 蓋 部 から, 麦 粒 腫 急 性 化 膿 性 霰 粒 腫, 涙 囊 炎 は 充 血 腫 脹 した 局 所 あるいはそこから 出 た 膿 から,また 角 膜 炎 は 角 膜 の 病 巣 から 定 められた 綿 棒 などで 採 取 する. 細 菌 の 検 査 方 法 については,Appendix の 眼 科 由 来 検 体 の 細 菌 検 査 を 参 照 のうえ, 治 験 実 施 計 画 書 に 明 記 す る.また, 初 診 時 に 塗 抹 標 本 を 作 製 することも 重 要 であ るが,この 際, 被 験 者 に 余 分 な 苦 痛 などを 与 えることの ないよう 配 慮 する.さらに, 投 与 中 の 菌 交 代 の 有 無 や 耐 性 菌 の 出 現 についても 検 討 し,その 抗 菌 点 眼 薬 の 細 菌 学 的 な 特 性 を 見 出 すことも 重 要 である.. 安 全 性 の 評 価 有 害 事 象 とは, 臨 床 試 験 において 発 現 した 医 学 的 に 有 害 と 判 断 した 症 状, 所 見 を 指 し, 副 作 用 とはこのうち, 薬 剤 投 与 との 因 果 関 係 が 否 定 できない 有 害 事 象 をいう. 安 全 性 においては 第 Ⅱ 相, 第 Ⅲ 相 でみられた 有 害 事 象

12 284 日 眼 会 誌 119 巻 4 号 や 副 作 用 を 中 心 に 検 討 する. 副 作 用 発 現 に 関 しては,そ の 病 態, 併 用 薬 の 有 無, 発 現 までの 日 数,アレルギーと の 関 係, 動 物 実 験 の 結 果 について 検 討 するとともに,そ の 転 帰 についても 評 価 する. 抗 菌 点 眼 薬 における 臨 床 試 験 中 に 発 生 した 有 害 事 象 はすべて 製 造 販 売 承 認 時 に 厚 生 労 働 省 などの 規 制 当 局 に 報 告 する 必 要 がある.また, 重 篤 有 害 事 象 は 治 験 責 任 医 師 の 所 属 する 施 設 長 および 治 験 依 頼 者 に 報 告 する. 抗 菌 点 眼 薬 の 有 害 事 象 には しみる, かゆみ などの 事 象 があるが,この 事 象 についても 他 の 有 害 事 象 や 副 作 用 と 同 様, 開 発 を 目 的 とする 抗 菌 点 眼 薬 との 因 果 関 係 を 明 確 にする 必 要 がある. 一 般 的 には 被 験 者 自 身 が 自 発 的 に しみる, かゆい と 訴 え 出 たものを 有 害 事 象 とす る. Ⅶ 脱 落, 除 外 例 の 取 り 扱 い 治 験 実 施 計 画 書 の 選 択 基 準 や 除 外 基 準 は 厳 密 に 遵 守 さ れるものであり, 治 験 実 施 計 画 書 に 従 って 実 施 されてい ない 症 例 は,そのことが 判 明 した 時 点 で 投 与 を 中 止 し, 適 切 な 抗 菌 点 眼 薬 に 切 り 替 えなくてはならない.また, 臨 床 試 験 終 了 時 に 各 症 例 が 実 施 計 画 書 どおりに 遂 行 され ていたかをデータから 再 度 判 断 し, 違 反 症 例 については 集 計 から 除 外 して per protocol set(pps) 解 析 を 行 う.ま た, 臨 床 試 験 に 組 入 れられた 全 症 例 を 対 象 とした 解 析 いわゆる full analysis set(fas) を 実 施 し, 再 解 析 か ら 試 験 結 果 の 妥 当 性 を 裏 付 けること(robustness)も 必 要 である. Ⅷ 臨 床 試 験 成 績 の 統 計 学 的 処 理 臨 床 試 験 成 績 の 統 計 学 的 処 理 は 臨 床 試 験 のための 統 計 学 的 原 則 (ICH-E9) 14),および 治 験 の 総 括 報 告 書 の 構 成 と 内 容 に 関 するガイドライン (ICH-E3) 15) に 沿 って 行 い, 質 の 高 い, 信 頼 性 のある 薬 効 評 価 のための 資 料 を 作 成 する 必 要 がある. Ⅸ 生 物 学 的 同 等 性 の 検 討 抗 菌 点 眼 薬 として 開 発 する 医 薬 品 においては, 眼 組 織 内 移 行 試 験 などの 生 物 学 的 同 等 性 試 験 は, 後 発 医 薬 品 の 生 物 学 的 同 等 性 試 験 ガイドライン 16), 局 所 皮 膚 適 用 製 剤 の 剤 形 追 加 のための 生 物 学 的 同 等 性 試 験 ガイドライ ン 17) を 参 考 にして 実 施 する. 文 1) 三 井 幸 彦, 北 野 周 作, 内 田 幸 男, 田 中 直 彦, 小 林 俊 策, 徳 田 久 弥, 他 : 細 菌 性 外 眼 部 感 染 症 に 対 する 汎 用 抗 生 物 質 点 眼 薬 の 評 価 基 準. 日 眼 会 誌 86:20-23, ) 三 井 幸 彦, 北 野 周 作, 内 田 幸 男, 田 中 直 彦, 小 林 俊 献 策, 徳 田 久 弥, 他 : 細 菌 性 外 眼 部 感 染 症 に 対 する 汎 用 抗 生 物 質 等 点 眼 薬 の 評 価 基 準, 日 眼 会 誌 90: , ) 三 井 幸 彦 : 日 本 眼 感 染 症 学 会 制 定 汎 用 性 抗 菌 等 点 眼 液, 眼 軟 膏 臨 床 第 一 相 試 験 実 施 要 綱, あた らしい 眼 科 5:89-92, ) 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 審 査 管 理 課 長 : 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準 に 関 する 省 令 の 運 用 につい て. 薬 食 審 査 発 第 号,2008 年 10 月 1 日. 5) 厚 生 省 医 薬 安 全 局 審 査 管 理 課 長 : 抗 菌 薬 臨 床 評 価 のガイドライン について. 医 薬 審 第 743 号,1998 年 8 月 25 日. 6) 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 審 査 管 理 課 長 : 医 薬 品 の 臨 床 試 験 及 び 製 造 販 売 承 認 申 請 のための 非 臨 床 安 全 性 試 験 の 実 施 時 期 についてのガイダンス について. 薬 食 審 査 発 0219 第 4 号,2010 年 2 月 19 日. 7) 厚 生 省 医 薬 安 全 局 審 査 管 理 課 長 : 医 薬 品 の 臨 床 試 験 のための 非 臨 床 安 全 性 試 験 の 実 施 時 期 についてのガ イドラインの 改 正 について. 医 薬 審 第 1831 号, 2000 年 12 月 27 日. 8) 厚 生 労 働 省 医 薬 局 審 査 管 理 課 長 : 臨 床 試 験 におけ る 対 照 群 の 選 択 とそれに 関 連 する 諸 問 題 につい て. 医 薬 審 第 136 号,2001 年 2 月 27 日. 9) 厚 生 省 医 薬 安 全 局 長 : 外 国 で 実 施 された 医 薬 品 の 臨 床 データの 取 扱 いについて. 医 薬 発 第 739 号,1998 年 8 月 11 日. 10) 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 審 査 管 理 課 長 : 国 際 共 同 治 験 に 関 する 基 本 的 考 え 方 について. 薬 食 審 査 発 第 号,2007 年 9 月 28 日. 11) Inoue Y, Usui M, Ohashi Y, Shiota H, Yamazaki T;Preoperative Disinfection Study Group:Preoperative disinfection of the conjunctival sac with antibiotics and iodine compounds:aprospective randomized multicenter study. Jpn J Ophthalmol 52: , ) 厚 生 省 医 薬 安 全 局 審 査 管 理 課 長 : 小 児 集 団 における 医 薬 品 の 臨 床 試 験 に 関 するガイダンスについて. 医 薬 審 第 1334 号,2001 年 12 月 15 日. 13) 厚 生 省 薬 務 局 新 医 薬 品 課 長 : 高 齢 者 に 使 用 される 医 薬 品 の 臨 床 評 価 法 に 関 するガイドライン につい て. 薬 新 薬 第 104 号,1993 年 12 月 2 日. 14) 厚 生 省 医 薬 安 全 局 審 査 管 理 課 長 : 臨 床 試 験 のため の 統 計 学 的 原 則 について. 医 薬 審 第 1047 号, 1998 年 11 月 30 日. 15) 厚 生 省 薬 務 局 審 査 課 長 : 治 験 の 総 括 報 告 書 の 構 成 と 内 容 に 関 するガイドラインについて. 薬 審 第 335 号,1996 年 5 月 1 日. 16) 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 審 査 管 理 課 長 : 後 発 医 薬 品 の 生 物 学 的 同 等 性 試 験 ガイドライン 等 の 一 部 改 正 につ いて. 薬 食 審 査 発 第 号,2006 年 11 月 24 日. 17) 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 審 査 管 理 課 長 : 局 所 皮 膚 適 用 製 剤 の 剤 形 追 加 のための 生 物 学 的 同 等 性 試 験 ガイド ラインについて. 薬 食 審 査 発 第 号,2006 年 11 月 24 日.

13 平 成 27 年 4 月 10 日 抗 菌 点 眼 薬 の 臨 床 評 価 方 法 に 関 するガイドライン 285 Appendix 眼 科 由 来 検 体 の 細 菌 検 査. 検 体 の 保 存, 輸 送 について ) 検 体 が 極 微 量 であるため, 特 に 乾 燥 に 注 意 する. ) 検 査 実 施 までに 時 間 を 要 する 場 合 は, 適 切 な 輸 送 用 培 地 に 採 取 検 体 を 入 れる. 例 : 市 販 輸 送 用 培 地 (シードスワブ,カルチャース ワブ,チャコール 加 アミー 培 地 など),ANA ポート 微 研 など. ) 採 取 後 の 保 存 温 度 : 添 付 書 の 指 示 に 従 う. ) 輸 送 用 培 地 入 りスワブで 検 体 採 取 した 場 合 は 冷 蔵 輸 送 (4 8 )が 望 ましい.. 検 査 依 頼 について 臨 床 症 状 などから 起 因 菌 が 推 定 される 感 染 症 について は, 目 標 菌 を 明 記 することが 望 ましい. 1 細 菌 塗 抹 2 細 菌 培 養 ( 嫌 気 性 菌 を 含 む). 塗 抹 検 査 について( 図 1) スワブで 採 取 した 検 体 は,リング 付 きスライドガラス を 用 い,スワブを 転 がすようにするか,またはスタンプ して, 単 層 になるように 標 本 を 作 製 する. 標 本 は 乾 燥 後, メタノール 固 定 しグラム 染 色 する.. 培 養 検 査 について( 図 2に1 例 を 示 す) ) 一 般 細 菌 ( 嫌 気 性 菌 を 含 む)の 直 接 分 離 培 養 および 増 菌 培 養 を 行 う. ) 嫌 気 培 養 は 連 続 で5 日 間 培 養 を 継 続 した 後, 純 培 養 にて 嫌 気 性 を 確 認 する. ) 微 好 気 培 養 の 直 接 分 離 は3 日 間 観 察 を 継 続 し, 菌 図 1 塗 抹 標 本 の 作 製 方 法. 図 2 眼 科 由 来 検 体 の 細 菌 検 査.

14 286 発 育 に 応 じて 純 培 養 を 行 う. ) 同 定 検 査 はグラム 染 色 性, 形 態 および 生 化 学 的 性 状 などにより 総 合 的 に 行 い, 可 能 な 限 り 種 レベル まで 判 定 する. ) 増 菌 培 地 は2 週 間 まで 培 養 を 継 続 観 察 し, 特 に 遅 れて 試 験 管 の 底 部 に 発 育 する P. acnes には 注 意 す る. ) 増 菌 培 地 にて 早 い 段 階 で 好 気 性 菌 の 発 育 を 認 めた ものについては, 遅 発 育 菌 の 存 在 を 確 認 するため 培 養 10 日 目 に 再 分 離 培 養 ( 嫌 気 培 養 )を 行 うこと を 推 奨 する.. 薬 剤 感 受 性 試 験 について ) 通 常 は 微 量 液 体 希 釈 法 にて 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (mi- 日 眼 会 誌 119 巻 4 号 nimum inhibitory concentration:mic)を 測 定 す る. ) 報 告 は MIC 値 で 報 告 する.. 報 告 について ) 直 接 分 離 培 養 の 菌 量 は1+,2+,3+を 報 告 する. 一 方, 直 接 分 離 培 養 では 発 育 を 認 めずに 増 菌 培 養 でのみ 発 育 を 認 めた 場 合 は 増 菌 と 記 載 する. ) 生 化 学 的 性 状 検 査 結 果 による 同 定 菌 種 名 が 低 い 確 率 で 得 られた 場 合 は, 必 要 に 応 じて 追 加 試 験 を 行 い, 属 名 のみで 報 告 するか,またはグラム 染 色 性 と 形 態 かのいずれかで 報 告 する.