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1 1 皮 膚 の 老 化 と 再 生 医 療 吉 村 浩 太 郎 サマリー 皮 膚 は 体 表 を 覆 う 重 要 な 器 官 であるが そのために 皮 膚 の 老 化 は 紫 外 線 の 影 響 を 強 く 受 けるとともに その 治 療 には 機 能 のみならず 美 容 的 改 善 が 要 求 される 皮 膚 のアンチエイ ジング 治 療 は 多 様 化 し これまでの 美 容 外 科 美 容 皮 膚 科 的 治 療 から 美 容 内 科 的 治 療 や 再 生 医 療 といった 新 しい 領 域 に 広 がりを 見 せている 培 養 真 皮 線 維 芽 細 胞 を 用 いたシワ 治 療 培 養 毛 乳 頭 細 胞 や 培 養 表 皮 幹 細 胞 を 用 いた 毛 髪 再 生 医 療 は 臨 床 研 究 が 始 まっている また 皮 膚 のタルミなどの 治 療 を 目 的 とした 組 織 増 大 治 療 として 脂 肪 前 駆 細 胞 を 利 用 した 新 し い 脂 肪 移 植 治 療 が 行 われており 治 療 の 有 効 性 が 報 告 されている 今 後 も 最 近 承 認 され た 自 家 培 養 皮 膚 製 品 をはじめ 細 胞 外 基 質 や 他 の 組 織 幹 細 胞 などを 使 った 治 療 など 再 生 医 療 研 究 の 進 展 が 期 待 されている

2 2 皮 膚 の 老 化 皮 膚 は 体 表 を 覆 う 器 官 であり 他 の 内 部 臓 器 と 異 なり その 老 化 には 加 齢 による 老 化 chronological aging のみならず 紫 外 線 による 光 老 化 (ひかりろうか)photoaging と 呼 ばれる 老 化 がある また その 治 療 -アンチエイジング-には 体 表 であるがゆえに 機 能 と 美 容 という 2 つの 側 面 がある 光 老 化 の 代 表 的 症 状 は 紫 外 線 による 真 皮 の 菲 薄 化 真 皮 上 層 の 弾 性 線 維 の 集 積 であり 老 人 性 ( 日 光 性 ) 色 素 斑 などのしみ 皮 膚 色 の 変 化 (くす み) 悪 性 変 化 ( 日 光 性 角 化 症 )なども 問 題 となる さらに メラニンの 少 ない 白 人 では 紫 外 線 による 真 皮 のダメージが 大 きく 皮 膚 癌 や 血 管 拡 張 などの 病 変 が 増 加 する 加 齢 変 化 においても 表 皮 のターンオーバーが 遅 くなるとともに 角 層 の 機 能 不 全 によりバリア 機 能 の 低 下 水 分 保 持 機 能 の 低 下 が 起 こる 皮 脂 の 分 泌 は 減 少 し 角 質 機 能 の 低 下 とともに 皮 膚 の 乾 燥 をもたらす こうした 皮 膚 の 質 的 な 加 齢 変 化 および 皮 膚 を 支 持 する 皮 下 脂 肪 な どの 支 持 組 織 の 加 齢 変 化 に 伴 い 皮 膚 のシワやたるみが 生 じる 皮 膚 のアンチエイジング 治 療 皮 膚 のアンチエイジング 治 療 は 元 来 外 用 剤 ( 保 湿 剤 サンスクリーン 抗 酸 化 剤 レチ ノイド 漂 白 剤 など)が 中 心 であるが 近 年 は 加 齢 に 伴 うイボ シミや 皺 などへの 美 容 治 療 を 目 的 としたレーザー 技 術 も 発 達 し シワ 治 療 を 目 的 としたコラーゲンやヒアルロン 酸 などの 注 入 充 填 剤 filler も 多 く 商 品 化 されている 加 齢 性 ( 男 性 型 ) 脱 毛 も 老 化 の1つと みなすなら 植 毛 などの 禿 髪 治 療 もアンチエイジングと 言 える 治 療 手 技 の 面 から 言 えば 美 容 外 科 的 治 療 皮 膚 科 的 治 療 内 科 的 治 療 再 生 医 療 と 分 けることもできる 皮 膚 の 再 生 医 療 皮 膚 の 再 生 医 療 として 現 在 行 われている 試 みには 1 皮 膚 欠 損 の 修 復 を 目 的 とした 培 養 皮 膚 移 植 2 難 治 性 潰 瘍 などの 皮 膚 欠 損 の 創 傷 治 癒 促 進 を 目 的 とした 骨 髄 幹 細 胞 移 植 3 シワなどの 改 善 を 目 的 とした 線 維 芽 細 胞 移 植 4 毛 髪 再 生 を 目 的 とした 細 胞 移 植 ( 毛 乳 頭 細 胞 など) 5 若 返 りを 目 的 とした 脂 肪 および 脂 肪 由 来 幹 細 胞 移 植 などがあげられる 3 ~5はまさしく 皮 膚 の 老 化 の 治 療 を 目 的 とした 再 生 医 療 の 試 みである 1 の 培 養 皮 膚 には 表 皮 のみ 真 皮 のみ 表 皮 真 皮 複 合 型 の 3 種 類 があり 原 則 とし て autograft が 前 提 である 表 皮 のみの 場 合 は 培 養 表 皮 角 化 細 胞 のシートとして 熱 傷 などの 皮 膚 欠 損 に 移 植 される 真 皮 のみの 場 合 は ヒアルロン 酸 やコラーゲンゲ ルの 中 に 線 維 芽 細 胞 が 播 種 されており 主 に 放 出 するサイトカイン 増 殖 因 子 によ る 創 傷 治 癒 促 進 を 目 的 に 使 用 されている 1) 表 皮 真 皮 複 合 型 の 場 合 は 培 養 線 維 芽 細 胞 を 含 むヒアルロン 酸 ゲルや 無 細 胞 真 皮 acellular dermal matrix(スキンバンク からの 真 皮 を 無 細 胞 化 したもの)などの 上 に 表 皮 角 化 細 胞 を 播 種 し 重 層 化 させたも のである 企 業 により 製 品 化 に 向 けた 取 り 組 みも 行 われており 2007 年 我 が 国 にお いて 表 皮 型 の 培 養 皮 膚 の 商 品 化 がはじめて 承 認 された 2 の 骨 髄 由 来 幹 細 胞 の 利 用 は 血 管 新 生 創 傷 治 癒 促 進 を 目 的 に アルギン 酸 ゲルやコ ラーゲンスポンジなどの 製 品 化 された 創 傷 被 覆 剤 に 新 鮮 細 胞 を 播 種 して 創 面 に 貼 付 する 形 で もしくは 周 囲 組 織 に 局 所 注 射 する 形 で 医 師 主 導 の 臨 床 研 究 が 行 われて いる

3 3 皮 膚 の 老 化 を 目 的 とした 再 生 医 療 の 試 み 1.シワなどの 改 善 を 目 的 とした 自 家 培 養 線 維 芽 細 胞 移 植 Filler( 注 入 剤 )は 有 効 性 安 全 性 も 確 立 され すでに 広 く 普 及 しているが いずれも 半 年 か ら 1 年 で 徐 々に 吸 収 され 消 失 する そのため 移 植 後 の 効 果 が 持 続 することを 期 待 して 自 己 培 養 線 維 芽 細 胞 を 使 ったしわ 治 療 の 試 みがなされている 患 者 自 身 の 皮 膚 小 片 から 線 維 芽 細 胞 を 採 取 し 培 養 して 増 殖 させて 注 射 剤 として 充 填 する 臨 床 研 究 が 米 国 欧 州 日 本 な どで 行 われている 体 積 は 小 さいため 反 復 注 射 を 必 要 とし 移 植 後 の 効 果 が 持 続 することを 期 待 しているが 2) コラーゲンなどの 既 存 の 細 胞 外 基 質 注 入 製 品 と 比 較 すると 現 状 ではま だ 効 果 が 小 さい 同 様 の 目 的 の 治 療 法 として 細 胞 外 基 質 (コラーゲンなど)を 患 者 自 身 の 皮 膚 や 脂 肪 組 織 から 直 接 抽 出 して 注 射 する 方 法 も 試 みられている 2. 毛 髪 再 生 を 目 的 とした 再 生 医 療 禿 髪 ( 男 性 型 脱 毛 症 ) 治 療 の 現 状 としては finasteride(プロペシア 5αリダクターゼ 阻 害 剤 )などの 抗 アンドロゲン 療 法 ミノキシジルなどの 血 行 改 善 薬 において 一 定 の 有 効 性 が 確 認 されており finasteride はわが 国 においても 2005 年 末 に 生 活 改 善 薬 の1つとして 承 認 され た( 自 由 診 療 ) 外 科 的 には 後 頭 部 からの 自 家 植 毛 手 術 が 行 われている 皮 膚 には 表 皮 幹 細 胞 と 毛 包 幹 細 胞 と 2 種 類 の 上 皮 系 幹 細 胞 が 存 在 することが 知 られてお り 表 皮 幹 細 胞 は 通 常 は 表 皮 の 組 織 恒 常 性 維 持 を 司 り 毛 包 幹 細 胞 は 毛 包 表 皮 汗 腺 や 皮 脂 腺 等 あらゆる 皮 膚 付 属 器 に 分 化 することができる 幹 細 胞 である 毛 包 幹 細 胞 から 派 生 した 上 皮 細 胞 は 毛 包 内 を 下 方 移 動 して 間 葉 系 の 毛 乳 頭 細 胞 との 相 互 作 用 を 経 て 毛 幹 へ と 分 化 することにより 毛 幹 は 成 長 している 3) このように 毛 髪 の 成 長 には 上 皮 系 間 葉 系 の 相 互 作 用 が 必 須 であり 禿 髪 においてはその 片 方 もしく 両 方 が 障 害 を 受 けている 禿 髪 の 治 療 として 現 在 行 われている 自 家 植 毛 術 ( 培 養 をせずに 1 本 1 本 を 後 頭 部 から 禿 髪 部 に 移 植 する)と 異 なり 極 少 数 の 毛 包 から 多 数 の 毛 髪 を 再 生 することを 目 的 とした 研 究 が 行 われている 動 物 実 験 においてはいくつかの 実 験 モデルにおいて 細 胞 移 植 により 安 定 的 な 発 毛 がすでに 見 られている( 図 7) 自 己 培 養 毛 乳 頭 細 胞 単 独 もしくは 自 己 培 養 毛 乳 頭 細 胞 と 自 己 培 養 表 皮 幹 細 胞 もしくは 毛 包 幹 細 胞 とを 混 合 して 禿 頭 皮 膚 に 移 植 する 形 での 研 究 が 行 われており 一 部 では 臨 床 研 究 も 始 まっている しかし 侵 襲 性 の 小 さい 移 植 技 術 の 開 発 再 生 毛 の 太 さや 方 向 の 制 御 など 解 決 しなければならない 課 題 もまだいくつか 残 さ れている 3. 加 齢 による 軟 部 組 織 委 縮 タルミ 改 善 を 目 的 とした 再 生 医 療 加 齢 による 頬 や 眼 窩 周 囲 の 陥 凹 変 形 やたるみに 対 して 吸 引 脂 肪 ( 破 砕 されている) 移 植 が 行 われているが 生 着 率 を 高 めることを 目 的 に 脂 肪 由 来 幹 細 胞 の 混 合 移 植 の 試 みも 行 われている また 脂 肪 や 皮 膚 などの 自 家 組 織 から 細 胞 間 基 質 を 抽 出 して 移 植 する 試 みも 行 われている 痩 身 目 的 で 行 われる 脂 肪 吸 引 で 採 取 される 吸 引 脂 肪 には 血 管 や 脂 肪 などへの 分 化 が 期 待 できる 脂 肪 組 織 由 来 前 駆 細 胞 群 が 含 まれていることがわかり 骨 髄 に 変 わる 新 たな 成 人 幹 細 胞 源 として 注 目 されている 4) 採 取 される 細 胞 は 主 に CD34 陽 性 の 多 能 性 間 質 細 胞 ( 脂 肪 由 来 幹 細 胞 adipose-derived stromal cells; ASC)で 血 管 内 皮 細 胞 血 管 壁 細 胞 なども 含 まれている 5) ASC は 脂 肪 組 織 内 において 血 管 周 囲 に 多 く 存 在 し 脂 肪 細 胞 および 血 管 内

4 4 皮 細 胞 などの 前 駆 細 胞 として 機 能 していると 考 えられている 脂 肪 組 織 由 来 前 駆 細 胞 群 は 大 量 採 取 が 可 能 であるため(500ml の 吸 引 脂 肪 から 億 単 位 の 細 胞 が 採 取 可 能 ) 培 養 せずに 新 鮮 で minimal manipulation の 状 態 の 細 胞 としての 臨 床 応 用 が 可 能 である 吸 引 脂 肪 は 正 常 脂 肪 組 織 に 比 べて 前 駆 細 胞 数 が 少 なく そのため 移 植 後 に 組 織 の 委 縮 が 見 られるが 別 に 採 取 した 移 植 用 脂 肪 組 織 に 添 加 接 着 させて 前 駆 細 胞 リッチな 移 植 材 料 として 移 植 することに より 軟 部 組 織 増 大 効 果 を 高 める 治 療 法 (Cell-assisted lipotransfer; CAL)が 開 発 された 6) 現 在 神 奈 川 バイオ 医 療 産 業 特 区 で 行 われており すでに 140 例 を 超 える 臨 床 実 績 があり 一 部 はすでに 論 文 発 表 されている 7,8) おわりに 美 容 を 目 的 とした 再 生 医 療 は 競 争 する 既 存 治 療 がすべて 自 由 診 療 であり 高 価 格 であるた め 価 格 競 争 力 の 面 からは 有 利 であるという 特 徴 を 持 つ 再 生 医 療 の 領 域 では 癌 化 リスク の 少 ない 成 人 幹 細 胞 を 使 うとは 言 え 培 養 に 伴 う 諸 問 題 を 解 決 する 必 要 がるため とくに 生 命 の 危 機 を 伴 わない 美 容 領 域 においては 細 胞 培 養 を 必 要 としない 新 鮮 細 胞 や 細 胞 間 基 質 の 利 用 から 少 しずつ 普 及 していくと 思 われる 参 考 文 献 1) Kubo, K., Kuroyanagi, Y. Development of a cultured dermal substitute composed of a spongy matrix of hyaluronic acid and atelo-collagen combined with fibroblasts: cryopreservation. Artif. Organs 28: , ) Fagien, S. Facial soft-tissue augmentation with injectable autologous and allogeneic human tissue collagen matrix (autologen and dermalogen). Plast Reconstr Surg 105: , ) Claudinot S, Nicolas M, Oshima H, Rochat A, Barrandon Y. Long-term renewal of hair follicles from clonogenic multipotent stem cells. Proc Natl Acad Sci USA 102: , ) Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, Huang J, Futrell JW, Katz AJ, Benhaim P, Lorenz HP, Hedrick MH. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell-based therapies. Tissue Eng 7: , ) Yoshimura K, Shigeura T, Matsumoto D, Sato T, Takaki Y, Aiba-Kojima E, Sato K, Inoue K, Nagase T, Koshima I, Gonda K. Characterization of freshly isolated and cultured cells derived from the fatty and fluid portions of liposuction aspirates. J Cell Physiol 208: 64-76, ) Matsumoto D, Sato K, Gonda K, Takaki Y, Shigeura T, Sato T, Aiba-Kojima E, Iizuka F, Inoue K, Suga H, Yoshimura K. Cell-assisted lipotransfer (CAL): supportive use of human adipose-derived cells for soft tissue augmentation with lipoinjection. Tissue Eng 12: , ) Yoshimura, K., Sato, K., Aoi, N., Kurita, M., Hirohi, T., and Harii, K. Cell-assisted lipotransfer (CAL) for cosmetic breast augmentation -supportive use of adipose-derived stem/stromal cells-. Aesthetic Plast Surg, 2007; doi:

5 /s ) Yoshimura, K., Sato, K., Aoi, N., Kurita, M., Inoue, K., Suga, H., Eto, H., Kato, H., Hirohi, T., and Harii, K. Cell-assisted lipotransfer for facial lipoatrophy: efficacy of clinical use of adipose-derived stem cells. Dermatol. Surg., in press. 図 1. 毛 髪 再 生 の 実 験 モデル ( 上 )ブラックマウスの 毛 乳 頭 細 胞 表 皮 幹 細 胞 をチャンバー 法 で 移 植 することにより ヌードマ ウスに 黒 い 毛 の 再 生 が 見 られる ( 下 ) 組 織 像 (HE 染 色 ) 毛 幹 は 細 いが 数 多 くの 毛 包 が 再 生 している

6 6 図 2. 脂 肪 組 織 由 来 幹 細 胞 を 利 用 した 組 織 増 大 治 療 の 模 式 図 脂 肪 組 織 から 前 駆 細 胞 群 を 採 取 して 破 砕 脂 肪 に 添 加 したのちに 顔 バストなど 注 射 により 移 植 を 行 う 移 植 脂 肪 の 委 縮 が 最 低 限 に 抑 えられ 移 植 量 の40-90%の 体 積 が 新 たな 脂 肪 組 織 として 維 持 される

第 15 回 先 端 医 療 センター 再 生 医 療 審 査 委 員 会 審 査 結 果 日 時 : 平 成 20 年 2 月 26 日 ( 火 )16:00~ 場 所 : 先 端 医 療 センター4 階 大 会 議 室 委 員 長 : 山 岡 義 生 委 員 : 井 上 明 大 内 ますみ 大 田 清 志 守 殿 貞 夫 神 田 勉 玉 岡 かおる 永 井 謙 一 西 田 芳 矢 村 上 雅 義

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