口 腔 がん は じめに 口 腔 がんとは 大 まかに 言 うと 口 の 中 にできる がん のことです 口 腔 がんには 口 の 中 の 表 面 を 覆 っている 粘 膜 に 発 生 するものと 口 の 中 に 唾 液 を 分 泌 している 唾 液 腺 ( 耳 下 腺 を 除 く)に 発 生 する

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2 口 腔 がん は じめに 口 腔 がんとは 大 まかに 言 うと 口 の 中 にできる がん のことです 口 腔 がんには 口 の 中 の 表 面 を 覆 っている 粘 膜 に 発 生 するものと 口 の 中 に 唾 液 を 分 泌 している 唾 液 腺 ( 耳 下 腺 を 除 く)に 発 生 するものが 含 まれます 最 も 多 い タイプは 粘 膜 表 面 から 発 生 するタイプ のものです とは 言 ってもがんは 領 域 をまたいで 発 生 増 大 することがよく あります また 悪 性 リンパ 腫 や 白 血 病 などの 症 状 が 口 腔 内 に 出 現 すること も 少 なくありません 口 腔 がんの 好 発 部 位 口 腔 がんは 口 の 中 の 歯 以 外 のどこ にでも 発 生 します ただ 発 生 しやす い 場 所 があり 日 本 人 の 場 合 で 言 えば 舌 が 最 も 多 く40 60% 以 下 上 下 の 歯 肉 口 底 頬 粘 膜 口 蓋 の 順 となっ ています 舌 のなかでは 舌 のへり( 側 縁 部 )に 最 もできやすいです 組 織 型 口 腔 がんは 口 の 中 の 粘 膜 表 面 から 発 生 するタイプ( 扁 平 上 皮 癌 )が 最 も 多 く 約 8 割 を 占 めています 残 りのう ち1 割 が 唾 液 腺 から 発 生 するタイプ 1 割 が 肉 腫 や 悪 性 リンパ 腫 などです 口 腔 がんの 危 険 因 子 口 腔 がんの 発 生 についてはさまざま な 要 因 ( 発 がん 因 子 )が 作 用 している といわれています 多 くの 場 合 直 接 的 な 原 因 を 見 いだすことは 難 しいです が 喫 煙 と 飲 酒 は 危 険 因 子 とされてい ます また 慢 性 的 に 刺 激 が 加 わり 続 け ることも 口 の 中 の 環 境 にはよくありま せん 慢 性 的 な 刺 激 になるものとして は 虫 歯 によって 欠 けたり 詰 め 物 やか ぶせものがはずれたままになったりし てとがっている 歯 適 合 が 悪 い 入 れ 歯 などがあります 前 癌 病 変 口 腔 がんにはその 前 兆 となる 口 の 中 の 状 況 があることが 知 られています 将 来 がんになりやすい 組 織 ということ もでき 白 板 症 と 紅 斑 症 がこれ にあてはまります このうち 白 板 症 の 2

3 Oral Cancer 癌 化 率 はわが 国 では 約 10%とされてい ます また われわれの 教 室 の 調 査 で は 舌 にできた 白 板 症 は 注 意 を 要 する という 結 果 が 出 ています 口 腔 がんの 進 展 口 腔 がんはその 発 生 した 場 所 (これ を 原 発 巣 といいます)で 大 きくなると ともに 癌 細 胞 がリンパや 血 液 の 流 れに のって 原 発 巣 以 外 の 場 所 にたどり 着 き そこで 増 殖 を 始 めることがあります リンパの 流 れに 乗 った 場 合 の 転 移 をリ ンパ 節 転 移 といいます 口 腔 がんの 場 合 は 頸 部 のリンパ 節 に 高 頻 度 に 転 移 を します 血 液 の 流 れに 乗 った 場 合 の 転 移 を 遠 隔 転 移 といいます この 場 合 は からだのどこに 転 移 してもおかし くありませんが 口 腔 がんの 場 合 の 遠 隔 転 移 の 好 発 部 位 は 肺 です チームアプローチと 摂 食 嚥 下 リ ハビリテーション 九 州 大 学 病 院 がんセンターの 口 腔 部 会 は 口 腔 外 科 耳 鼻 咽 喉 科 放 射 線 科 血 液 腫 瘍 内 科 のドクターに 加 え 口 腔 画 像 診 断 科 口 腔 病 理 歯 科 麻 酔 科 薬 剤 師 看 護 師 によって 構 成 され 口 腔 がんに 対 して 連 携 して 診 察 診 断 と 治 療 を 行 っています また 口 腔 が ん 治 療 後 できるだけ 早 期 にかつ 安 全 に 口 からの 食 事 摂 取 を 再 開 し 会 話 機 能 を 回 復 するために 耳 鼻 科 医 師 歯 科 医 師 看 護 師 管 理 栄 養 士 言 語 聴 覚 士 を 含 むチームによって 摂 食 嚥 下 リハビリテーションを 系 統 的 に 実 施 し ています 診 断 口 腔 がんの 臨 床 的 診 断 のために は 病 歴 の 聴 取 ( 問 診 )や 視 診 触 診 に より 病 状 が 良 性 か 悪 性 かの 判 断 進 行 状 況 の 推 定 が 行 われます つづいて 腫 瘍 の 局 所 での 拡 がりやリンパ 節 転 移 遠 隔 転 移 重 複 がんの 把 握 のために 画 像 診 断 が 行 われ 診 断 の 確 定 と 手 術 切 除 物 の 検 索 のために 病 理 組 織 学 的 診 断 が 行 われます 画 像 診 断 と 病 理 組 織 学 的 診 断 についてもう 少 し 詳 しく 述 べます A. 画 像 診 断 口 腔 の 特 徴 は 舌 や 頬 粘 膜 や 口 底 のよ うに 軟 らかい 部 分 だけのところと 口 蓋 や 上 下 の 歯 肉 のように 骨 ( 顎 骨 )の 裏 打 ちがあるところとがあるということ で 原 発 巣 については 通 常 のX 線 写 真 に 加 えてCTやMRによってがんの 拡 3

4 口 腔 がん がりや 奥 行 きや 深 さを 評 価 します 頸 部 リンパ 節 の 評 価 には CTとUS ( 超 音 波 エコー)を 組 み 合 わせること により 現 在 では90% 以 上 の 正 確 さで リンパ 節 転 移 の 有 無 を 非 侵 襲 的 に 診 断 することが 可 能 となっています おも に 舌 がんなどにおいては がんの 奥 行 き( 厚 み)の 評 価 にも 口 内 法 のUSを 用 いることがあります また 全 身 の 状 態 を 把 握 した 上 で 口 腔 がんの 治 療 に 臨 むべき という 立 場 から 以 下 のような 画 像 検 査 も 併 せて 行 います 胸 部 エックス 線 : 肺 転 移 や 肺 病 変 の 有 無 を 見 る PET: 悪 性 病 変 が 疑 われる 部 位 に 集 積 を 認 めることから 遠 隔 臓 器 へ の 転 移 や 重 複 がんの 診 断 を 行 う このようにして がんのTNM 分 類 と 病 期 (Stage)を 決 定 することがで き 口 腔 がんの 治 療 だけに 専 念 できる かどうかの 判 断 をしています さらに 上 と 同 じような 理 由 ですが 口 食 道 胃 腸 は ひと 続 きの 消 化 管 ですので できるだけ 早 い 時 期 に 消 化 管 の 内 視 鏡 検 査 (いわゆる 胃 カメ ラ)を 受 けていただいています 要 す るに 口 腔 と 食 道 あるいは 口 腔 と 胃 に 同 時 にがんができていることがあるか らです B. 病 理 組 織 学 的 診 断 病 理 組 織 学 的 診 断 には 細 胞 診 生 検 それに 手 術 切 除 物 の 病 理 組 織 学 的 診 断 と 手 術 中 の 迅 速 病 理 検 査 があります ⅰ) 細 胞 診 は 口 腔 がんの 多 くが 表 層 に 露 出 しているために 比 較 的 行 い 易 い 方 法 です 麻 酔 なし または 表 面 麻 酔 程 度 で 行 うことができ 通 常 は 細 胞 の 異 型 の 程 度 により5 段 階 (クラスⅠ Ⅴ)で 評 価 されま すが 検 査 者 ( 細 胞 検 査 士 )と 採 取 細 胞 の 条 件 によっては 病 理 組 織 学 的 診 断 が 可 能 な 場 合 がありま す 一 方 細 胞 採 取 者 の 技 量 と 採 取 部 位 によってはより 低 くクラス 分 けされることもあります ⅱ) 生 検 は 局 所 麻 酔 を 施 してから 病 変 の 一 部 を 切 除 する 方 法 ( 部 分 生 検 )が 一 般 的 で 病 理 組 織 学 的 診 断 が 得 られ がんの 浸 潤 深 さ 浸 潤 様 式 脈 管 浸 潤 リンパ 管 浸 潤 神 経 浸 潤 などを 見 ることにより 悪 性 の 度 合 いや 周 囲 組 織 への 拡 がり を 把 握 することが 可 能 です 生 検 の 特 殊 な 場 合 として 病 変 が 小 さ い 場 合 には 病 変 全 部 を 切 除 する 4

5 Oral Cancer 切 除 生 検 が 行 われることもあ ります 口 腔 がんの 多 くは 直 視 直 達 が 可 能 であるため 生 検 も 比 較 的 容 易 な 方 法 と 言 えます やや 深 在 性 の 病 変 や 皮 膚 側 からアプロー チした 方 がよい 場 合 には 注 射 針 を 用 いた 針 生 検 を 行 う 場 合 が あります ⅲ) 術 中 迅 速 病 理 検 査 では 手 術 中 に おける 確 定 診 断 や 切 除 断 端 の 評 価 が 可 能 です ⅳ) 手 術 切 除 物 の 検 査 では 切 除 物 を 端 から 端 まで 検 索 を 行 うことによ り 切 除 断 端 の 評 価 や 術 前 治 療 を 行 った 場 合 の 治 療 効 果 の 判 定 を 行 うことが 可 能 です 外 科 的 治 療 舌 がん 口 底 がんや 頬 粘 膜 がんで がんの 大 きさが 比 較 的 小 さく 頸 部 のリ ンパ 節 に 転 移 がない 初 期 のがんの 場 合 には 口 内 法 による 手 術 療 法 を 検 討 し ます これはがんの 周 囲 に 余 裕 を 付 け て(これを 安 全 域 とか セーフティー マージン と 呼 びます) 切 除 する 治 療 法 です 上 下 の 歯 肉 がんや 口 蓋 がんの 場 合 には 粘 膜 の 下 にはすぐに 骨 があ るために 骨 を 含 めて 切 除 することにな ります 手 術 後 の 機 能 障 害 ( 摂 食 嚥 下 発 音 や 会 話 )は 日 常 生 活 上 多 く の 場 合 ほとんど 問 題 ありません がんが 大 きい 場 合 (3 4cm 以 上 ) や 頸 部 のリンパ 節 に 転 移 がある 場 合 (いわゆる 進 行 がん)には まず 化 学 療 法 ( 抗 がん 剤 治 療 )や 放 射 線 化 学 療 法 を 行 ってがんの 縮 小 をはかった 上 で 手 術 を 行 うことがあります 頸 部 リンパ 節 転 移 をきたしている 場 合 には 手 術 の 際 に 頸 部 リンパ 節 群 の 確 実 な 除 去 (これを 頸 部 郭 清 術 と 呼 びます)を 併 せて 行 います また 切 除 範 囲 が 広 い 場 合 には 手 術 後 の 顔 貌 の 変 形 摂 食 嚥 下 障 害 発 音 や 会 話 の 障 害 をできるだけ 最 小 限 にとどめるために 血 管 吻 合 術 (マイ クロサージェリー)を 用 いた 遊 離 皮 弁 術 などの 再 建 術 を 積 極 的 に 行 っていま す 手 術 後 はできるだけ 早 期 にかつ 安 全 に 口 から 食 べることを 再 開 できるよう に さらには 会 話 機 能 の 回 復 を 図 るた めの 摂 食 嚥 下 ならびに 口 腔 機 能 のリ ハビリテーションを 医 師 歯 科 医 師 看 護 師 管 理 栄 養 士 言 語 聴 覚 士 を 含 むチームによって 系 統 的 に 行 っていま す 義 歯 や 顎 義 歯 の 作 製 も 院 内 の 補 綴 科 や 全 身 管 理 歯 科 と 連 携 して 行 ってい 5

6 口 腔 がん ます 内 科 的 治 療 外 科 的 な 切 除 以 外 の 治 療 法 として は 放 射 線 治 療 や 内 科 的 治 療 がありま す 内 科 的 治 療 には 化 学 療 法 や 免 疫 治 療 がありますが 免 疫 治 療 については まだ 積 極 的 には 取 り 組 んでいません 化 学 療 法 は 投 与 の 方 法 により 以 下 の3つに 大 別 されます ⅰ) 動 脈 内 投 与 ⅱ) 静 脈 内 投 与 ⅲ) 内 服 投 与 ⅰ) 動 脈 注 射 は 略 して 動 注 と 呼 ば れる 方 法 で がんが 栄 養 をもらっ ている 動 脈 ( 支 配 血 管 )にカテー テルを 挿 入 して 抗 がん 剤 を 与 えよ うという 考 え 方 です 近 年 はカ テーテルや 手 技 の 向 上 などによ り より 細 い 動 脈 (それだけがん に 近 づくことが 可 能 )に 到 達 でき るようになってきており 超 選 択 的 動 注 療 法 あるいは 選 択 的 動 注 療 法 と 呼 ばれます それによって がん 以 外 の 組 織 に 抗 がん 剤 が 及 ぶ ことをできるだけ 少 なくする 方 法 です 当 院 では 口 腔 がんに 対 する 動 注 は 進 行 がんや 再 発 がんで 手 術 が 難 しい 症 例 やまずはがんの 勢 いを 抑 えたい 場 合 に 用 いています 薬 剤 としてはシスプラチンとドセタ キセルの 併 用 やカルボプラチンな どを 用 いており 放 射 線 治 療 との 併 用 により 効 果 が 高 まります ⅱ) 静 脈 注 射 は 腕 などの 静 脈 から 抗 が ん 剤 を 全 身 投 与 する 方 法 で 一 般 的 には 動 注 療 法 に 比 べると 腫 瘍 内 濃 度 は 低 くなりますが 副 作 用 は 軽 減 されます また 比 較 的 短 い 間 隔 ( 毎 週 1 回 など)で 繰 り 返 すこ とができることから 当 院 では 外 来 化 学 療 法 室 を 使 って 外 来 通 院 治 療 としても 考 えることができま す なお 2012 年 末 に 分 子 標 的 薬 のセ ツキシマブが 頭 頸 部 癌 に 対 して 認 可 されました ⅲ) 抗 がん 剤 内 服 による 治 療 は 注 射 の 痛 みなどがなく 継 続 するのに 適 した 治 療 法 です 1 手 術 を 前 提 とした 術 前 治 療 として 放 射 線 治 療 と 併 用 する 方 法 2 手 術 療 法 を 考 えない 場 合 に 放 射 6

7 Oral Cancer 線 治 療 と 併 用 して 用 いるか 内 服 治 療 単 独 で 用 いる 方 法 などがあります 薬 剤 としては TS-1 UFTなどが 使 用 可 能 です 放 射 線 治 療 口 腔 領 域 は 舌 口 腔 底 頬 粘 膜 歯 肉 歯 槽 硬 口 蓋 に 分 類 され いずれ の 領 域 も 摂 食 嚥 下 会 話 と 深 く 関 わ る 領 域 であり 機 能 形 態 温 存 の 面 で 放 射 線 治 療 は 優 れた 治 療 方 法 です 当 院 で 行 っている 口 腔 領 域 の 放 射 線 治 療 には 外 照 射 と 組 織 内 照 射 があります 外 照 射 外 照 射 には 手 術 前 あるいは 後 に 行 う 術 前 照 射 術 後 照 射 と 放 射 線 の みで 根 治 を 目 指 す 根 治 照 射 がありま す 腫 瘍 が 大 きい 場 合 リンパ 節 転 移 を 認 める 場 合 などは 放 射 線 治 療 のみで は 治 癒 率 が 劣 るため 手 術 を 主 体 とした 治 療 になります その 際 必 要 に 応 じ て 術 前 照 射 ( 線 量 :30Gy(グレイ)/15 回 程 度 )あるいは 術 後 照 射 ( 線 量 : 50 60Gy/25 30 回 程 度 )を 行 ってい ます 高 齢 者 や 内 科 的 併 存 疾 患 があ り 手 術 困 難 な 場 合 においては 60 70Gy 程 度 (30 35 回 程 度 )の 根 治 照 射 を 行 っています いずれも 可 能 で あれば 抗 がん 剤 ( 経 口 点 滴 動 注 な ど)を 併 用 します 照 射 中 の 副 作 用 に は 放 射 線 皮 膚 炎 粘 膜 炎 味 覚 障 害 唾 液 分 泌 障 害 などがあります 組 織 内 照 射 早 期 の 舌 癌 の 場 合 はAuグレイン(2. 5mmの 金 の 粒 子 )による 組 織 内 照 射 を 行 っています 頸 部 リンパ 節 転 移 が なく 大 きさが4cm 以 下 厚 さが 10mm 以 内 の 腫 瘍 を 対 象 としていま す 4cmより 大 きい 場 合 でも 厚 さ が10mm 以 内 で 周 囲 組 織 への 浸 潤 を 認 めなければ 高 齢 者 や 内 科 的 併 存 疾 患 があり 手 術 困 難 な 症 例 においては 適 応 となる 場 合 もあります 腫 瘍 辺 縁 に 60Gyが 照 射 されるように10 個 前 後 の Auグレインを 刺 入 します( 次 ページ 図 ) 早 期 の 舌 癌 においては 組 織 内 照 射 の 腫 瘍 の 局 所 制 御 は80 90% 程 度 と 良 好 な 成 績 が 得 られています 治 療 後 に 後 発 リンパ 節 転 移 を25 30% 程 度 の 頻 度 で 認 めていましたが 近 年 は 診 断 精 度 の 向 上 により 治 療 前 に 検 出 できる ようになってきています さらなる 治 療 成 績 の 向 上 のために 抗 がん 剤 併 用 や 線 量 分 布 の 改 善 を 目 指 しています 7

8 口 腔 がん 図 Auグレイン 刺 入 後 の 単 純 写 真 臨 床 研 究 口 腔 癌 の 局 所 制 御 率 は 外 科 的 治 療 技 術 および 補 助 療 法 の 向 上 に 伴 い 年 々 向 上 しており 5 年 生 存 率 は80%を 超 えており とくに 初 期 のがんであれば ほぼ 確 実 に 治 せるようになってきまし た しかしながら 局 所 進 展 症 例 やリン パ 節 転 移 症 例 は まだ 治 療 成 績 は 十 分 ではありません 1. 進 展 口 腔 がん 症 例 に 対 する 術 前 放 射 線 化 学 療 法 の 治 療 効 果 に 関 する 研 究 当 科 では 切 除 可 能 な 進 展 口 腔 がん 症 例 に 対 し より 根 治 性 を 高 めるため に 外 科 療 法 の 術 前 補 助 療 法 として 抗 が ん 剤 と 放 射 線 治 療 を 併 用 した 治 療 法 を 行 ってきました これまでの 研 究 結 果 では 術 前 補 助 療 法 を 行 った 症 例 では 局 所 制 御 率 や5 年 生 存 率 の 改 善 ならび に 遠 隔 転 移 率 の 低 下 が 認 められました が 同 時 に 治 療 に 伴 う 副 作 用 や 治 療 効 果 に 乏 しい 症 例 が 存 在 することが 課 題 となりました 現 在 これらを 解 決 する ために 抗 癌 剤 の 種 類 投 与 経 路 投 与 方 法 投 与 量 放 射 線 線 量 などの 違 いによる 副 作 用 の 発 現 頻 度 や 重 症 度 お よび 臨 床 的 組 織 学 的 抗 腫 瘍 効 果 との 関 連 性 について 研 究 をしています ま た 治 療 効 果 に 影 響 を 与 える 細 胞 学 的 因 子 としては 癌 細 胞 の 増 殖 や 分 化 が 考 えられており 口 腔 がん 細 胞 株 を 用 い た 分 子 生 物 学 的 な 解 析 も 行 っていま す 当 科 では 上 皮 幹 細 胞 の 増 殖 や 分 化 に 深 く 関 与 しているp63に 注 目 し 口 腔 癌 細 胞 での 発 現 および 機 能 につい て 研 究 を 進 めています p63は 口 腔 癌 細 胞 において 高 発 現 しており その 発 現 を 抑 制 すると 細 胞 増 殖 活 性 が 有 意 に 低 下 することが 明 らかとなりました また p63の 発 現 が 高 い 細 胞 株 は 多 く の 未 分 化 上 皮 細 胞 のマーカー 抗 アポ トーシス 関 連 分 子 幹 細 胞 関 連 分 子 を 発 現 しているものの p63の 発 現 を 抑 8

9 Oral Cancer 制 するとそれらマーカーの 発 現 もほと んど 抑 制 されることが 分 かりました これらの 結 果 から p63は 口 腔 癌 細 胞 の 増 殖 分 化 に 関 与 しているものと 考 えられました 現 在 分 子 標 的 治 療 の ターゲット 遺 伝 子 として 有 用 かどうか についても 詳 細 に 解 析 をすすめている ところです 2. 口 腔 がんの 転 移 抑 制 療 法 の 開 発 また 転 移 を 予 防 する 抑 制 すると いう 概 念 から 転 移 抑 制 療 法 の 開 発 に 取 り 組 んできています 多 くの 固 形 がん の 転 移 を 抑 制 する 因 子 として 報 告 され てきたCD82は 口 腔 癌 においてもそ の 発 現 と 良 好 な 予 後 が 相 関 します し かしその 機 能 については 良 く 解 析 され ていませんでした 私 たちはCD82の がん 細 胞 転 移 抑 制 機 構 を 解 析 し 治 療 への 応 用 を 検 討 しています これまで に1CD82はがん 細 胞 の 成 長 因 子 の 受 容 体 と 結 合 し その 機 能 を 抑 制 する 2がん 細 胞 同 士 の 接 着 を 強 固 にするこ とで 癌 の 転 移 を 抑 制 する 3 血 管 内 に 入 り 込 んだがん 細 胞 が 血 管 に 接 着 する ことを 抑 制 し 転 移 を 形 成 させないこ とを 明 らかにしてきました 興 味 深 い ことに これらの 機 能 は 現 在 分 子 標 的 治 療 薬 が 目 指 している 機 能 であり こ れが 同 時 におこることは 非 常 に 強 力 な 転 移 抑 制 治 療 薬 となることを 意 味 して います 実 際 に 動 物 実 験 では 口 腔 癌 の 肺 への 転 移 を 約 80% 抑 制 しました 安 全 性 についてはCD82が 正 常 な 細 胞 に 多 く 発 現 することからも 保 証 されてお り 現 在 投 与 法 の 研 究 がすすめられて います 3. 口 腔 がん 幹 細 胞 を 標 的 とし た 癌 治 療 法 の 開 発 近 年 がんの 中 に 治 療 に 抵 抗 性 を 示 すがん 幹 細 胞 と 呼 ばれる 細 胞 が 存 在 していることが 報 告 されています こ の 細 胞 は 抗 がん 剤 や 放 射 線 治 療 にも 抵 抗 を 示 すため 現 在 がん 幹 細 胞 を 標 的 とした 治 療 法 を 開 発 することが 重 要 で あると 考 えられています 私 たちは 唾 液 腺 がんの 幹 細 胞 を 分 離 することに 成 功 しています この 細 胞 の 性 質 を 解 析 することにより 幹 細 胞 を 標 的 とした 治 療 法 を 開 発 中 です 9

10 頭 頸 部 がん は じめに 頭 頸 部 癌 とは 頭 頸 部 癌 とは 脳 と 眼 球 を 除 いた 首 か ら 上 の 癌 つまり 顔 面 から 頸 部 にかけ て 生 じる 癌 をさします 具 体 的 には 外 耳 中 耳 癌 口 唇 口 腔 癌 上 咽 頭 癌 中 咽 頭 癌 下 咽 頭 癌 喉 頭 癌 鼻 副 鼻 腔 癌 甲 状 腺 癌 唾 液 腺 癌 などで 脳 腫 瘍 や 眼 窩 腫 瘍 は 含 まれません 全 癌 の5 6%にあたり 頻 度 が 多 いも のとしては 口 腔 癌 ( 舌 癌 ) 喉 頭 癌 下 咽 頭 癌 甲 状 腺 癌 があります 発 生 部 位 によりその 症 状 や 治 療 法 は 異 なりま す 耳 : 外 耳 癌 中 耳 癌 し こつどう 鼻 副 鼻 腔 : 鼻 腔 癌 上 顎 洞 癌 篩 骨 洞 癌 など 口 腔 : 舌 癌 口 腔 底 癌 歯 肉 癌 など 咽 頭 : 上 咽 頭 癌 中 咽 頭 癌 下 咽 頭 癌 喉 頭 : 喉 頭 癌 頸 部 : 甲 状 腺 癌 頸 部 食 道 癌 原 発 不 明 癌 など 唾 液 腺 : 耳 下 腺 癌 顎 下 腺 癌 など 甲 状 腺 癌 頭 頸 部 癌 の 特 徴 は? 頭 頸 部 領 域 は 聴 覚 平 衡 覚 嗅 覚 味 覚 などの 感 覚 器 を 含 みます 頭 頸 部 癌 の 発 生 部 位 は 摂 食 咀 嚼 嚥 下 発 声 などの 日 常 生 活 に 重 要 な 機 能 に 関 わ る 口 腔 咽 頭 喉 頭 や 上 顎 顔 面 頸 部 などの 整 容 に 関 わる 部 位 であること から 腫 瘍 によってあるいはその 治 療 のために 機 能 や 整 容 が 損 なわれること があります そのため 治 療 後 の QOL(Quality of Life: 生 活 の 質 )に 配 慮 した 治 療 が 要 求 されます 頭 頸 部 癌 発 生 のリスク 因 子 としては 喫 煙 と 飲 酒 が 代 表 的 なものであり 同 じリスクを 有 する 食 道 癌 や 肺 癌 などと の 重 複 癌 が 多 いといった 特 徴 がありま す 組 織 学 的 には 扁 平 上 皮 癌 が 最 も 多 く (90%) ついで 腺 癌 です また 悪 性 リ ンパ 腫 の 発 生 頻 度 が 高 いことが 知 られ ています 組 織 型 により 抗 癌 剤 や 放 射 線 の 感 受 性 が 異 なります 頭 頸 部 癌 の 治 療 は? 早 期 のものでは 手 術 による 切 除 か 放 射 線 治 療 のみでコントロールできるも のもあります 進 行 した 症 例 の 多 くは 手 術 療 法 放 射 線 療 法 化 学 療 法 を 組 み 合 わせた 集 学 的 治 療 を 行 っていま す 10

11 Head and Neck Cancer 診 断 問 診 触 診 視 診 とクリニックにお ける 耳 鼻 咽 喉 科 学 的 な 検 査 で 大 部 分 の 診 断 が 可 能 です 頭 頸 部 癌 の 症 状 は? 頭 頸 部 癌 の 症 状 は 発 生 部 位 により 異 なります 頸 部 のリンパ 節 に 転 移 しや すいものが 多 く 頸 部 のしこり(リン パ 節 腫 脹 )が 初 発 症 状 のこともまれで はありません 鼻 副 鼻 腔 癌 上 咽 頭 癌 中 咽 頭 癌 下 咽 頭 癌 口 腔 癌 喉 頭 癌 唾 液 腺 癌 甲 状 腺 癌 鼻 閉 鼻 出 血 頬 腫 脹 複 視 など 難 聴 ( 滲 出 性 中 耳 炎 ) 鼻 閉 鼻 出 血 複 視 頸 部 リンパ 節 腫 脹 など のどの 痛 み 違 和 感 嚥 下 障 害 咽 頭 出 血 頸 部 リンパ 節 腫 脹 など のどの 痛 み 違 和 感 嚥 下 障 害 嗄 声 頸 部 リンパ 節 腫 脹 など 舌 のびらん 潰 瘍 痛 み 構 音 障 害 咀 嚼 嚥 下 困 難 など 嗄 声 のどの 違 和 感 呼 吸 困 難 など 顔 面 のしこり 顔 面 の 痛 み 顔 面 神 経 麻 痺 など 前 頸 部 の 腫 脹 嗄 声 嚥 下 障 害 など 検 査 頭 頸 部 癌 の 診 断 は 病 変 から 腫 瘍 組 織 の 一 部 を 採 取 ( 生 検 )し 病 理 診 断 を 得 ることで 確 定 します 甲 状 腺 や 耳 下 腺 では 超 音 波 検 査 や 穿 刺 吸 引 細 胞 診 検 査 を 行 うことで 術 前 の 診 断 を 行 います 癌 と 診 断 がついた 場 合 はCT MRI FDG-PET 検 査 などを 行 い 癌 の 局 所 における 進 展 範 囲 頸 部 や 遠 隔 転 移 の 有 無 を 調 べ 病 期 ( 病 気 の 進 行 度 )の 分 類 を 行 います 病 期 によって 治 療 方 針 が 変 わるのでこれらの 検 査 は 重 要 と 言 えます また 前 述 のごとく 上 部 消 化 管 の 重 複 癌 も 多 いため 上 部 消 化 管 内 視 鏡 検 査 も 必 須 です 外 科 的 治 療 口 腔 癌 T1 T2で 頸 部 に 転 移 していないも のは 局 所 の 手 術 による 切 除 ( 舌 部 分 切 除 )の 適 応 です 頸 部 に 転 移 してい る 場 合 は 舌 の 腫 瘍 と 頸 部 に 転 移 した リンパ 節 を 一 塊 として 切 除 する 舌 腫 瘍 摘 出 および 頸 部 郭 清 術 を 行 います この 場 合 切 除 された 舌 を 大 胸 筋 皮 弁 腹 直 筋 皮 弁 大 腿 皮 弁 などで 再 建 しま す 咀 嚼 嚥 下 音 声 といった 重 要 な 機 能 を 保 存 することが 重 要 です 病 状 に 応 じて 放 射 線 療 法 や 化 学 療 法 を 追 加 することがあります 11

12 頭 頸 部 がん 喉 頭 癌 早 期 の 喉 頭 癌 に 対 しては 基 本 的 に は 腫 瘍 が 一 側 の 声 帯 突 起 より 前 方 に 限 局 していればCO 2 レーザーによる 切 除 を 中 心 に 行 いますが さらに 広 がり を 認 めれば 放 射 線 治 療 を 行 います 本 人 のADL 等 を 考 慮 して 治 療 方 針 を 決 定 します 放 射 線 治 療 を 行 う 場 合 ま ず30 40Gy(T1では 単 独 照 射 で T2 では 抗 悪 性 腫 瘍 薬 併 用 療 法 で)を 行 い 腫 瘍 が 消 失 すればさらに30 40Gyを 追 加 します 病 変 が 消 失 しない 場 合 外 科 的 切 除 ( 部 分 切 除 術 場 合 により 全 摘 術 )を 行 います 進 行 例 においてはまず 導 入 化 学 療 法 を 行 った 上 で 放 射 線 治 療 ( 抗 悪 性 腫 瘍 薬 併 用 療 法 )を40Gy 行 います 腫 瘍 が 消 失 した 場 合 は 根 治 照 射 を 行 います が 残 存 を 認 める 場 合 外 科 的 治 療 ( 全 摘 術 あるいは 亜 全 摘 )を 行 います 頸 部 リンパ 節 転 移 を 認 める 場 合 は 頸 部 郭 清 術 を 行 います また 進 行 例 では 維 持 化 学 療 法 を 行 う 場 合 もあります 進 行 度 にかかわらず 癌 の 根 治 と 音 声 機 能 温 存 を 第 一 に 考 えた 治 療 方 針 をとっ ています 上 顎 癌 ( 副 鼻 腔 癌 ) 上 顎 癌 は T1 T2で 見 つかる 事 はま れで T3 以 上 になって 発 見 されること が 一 般 的 です まず 口 の 中 から 上 顎 洞 の 中 を 観 察 し 腫 瘍 があれば 減 量 し ます 抗 悪 性 腫 瘍 薬 を 併 用 した 放 射 線 化 学 療 法 を 行 います この 治 療 で 腫 瘍 が 完 全 に 消 失 した 場 合 は 残 り30Gy を 加 えて 治 療 を 終 了 します もし 腫 瘍 が 消 失 しないときは 腫 瘍 を 含 んだ 上 顎 骨 を 摘 出 します この 場 合 各 種 の 皮 弁 や 骨 弁 を 用 いて 顔 面 の 整 容 を 維 持 することもあります もし 頸 部 にが んが 転 移 している 場 合 は 頸 部 郭 清 術 で 除 去 します 病 状 に 応 じて 化 学 療 法 を 追 加 することがあります また 近 年 根 治 切 除 困 難 なT4 症 例 ( 症 例 に 応 じて T3 症 例 )に 対 してはより 強 力 な Seldinger 法 による 超 選 択 的 動 注 化 学 療 法 を 行 うことがあります 上 咽 頭 癌 上 咽 頭 癌 は 頸 部 リンパ 節 転 移 が 出 現 してから 発 見 されることが 多 いのが 特 徴 です 上 咽 頭 腫 瘍 を 手 術 によって 完 全 切 除 を 行 うことは 困 難 ですが 放 射 線 や 抗 悪 性 腫 瘍 薬 の 効 果 が 高 いので 放 射 線 化 学 療 法 を 優 先 します 当 科 で はまず 導 入 化 学 療 法 を 行 った 上 で 抗 悪 性 腫 瘍 薬 を 併 用 した 放 射 線 治 療 を 行 っています 頸 部 転 移 に 対 しては 12

13 Head and Neck Cancer 頸 部 郭 清 術 を 行 います また 抗 悪 性 腫 瘍 薬 による 維 持 化 学 療 法 を2から3 クール 行 います その 結 果 全 国 的 に みても 良 好 な 治 療 成 績 を 認 めており 3 年 粗 生 存 率 は90%を 超 え さらに 治 療 完 遂 率 も92.9%と 高 いことがわかり ました 中 咽 頭 癌 早 期 のものでは 経 口 的 にレーザーを 用 いた 切 除 を 検 討 します 局 所 進 行 中 咽 頭 癌 の 治 療 では 咀 嚼 嚥 下 や 音 声 機 能 を 保 存 するために 導 入 化 学 療 法 を 行 った 上 で 抗 悪 性 腫 瘍 薬 併 用 放 射 線 療 法 30 40Gyを 優 先 します この 結 果 腫 瘍 が 消 失 した 場 合 さら に 放 射 線 化 学 療 法 40Gyを 追 加 します 病 変 が 消 失 しない 場 合 は 腫 瘍 の 切 除 を 行 います 頸 部 にリンパ 節 転 移 がある 場 合 は なるべく 原 発 の 癌 と 頸 部 のリ ンパ 節 を 一 塊 として 切 除 します 切 除 による 欠 損 は 大 胸 筋 皮 弁 腹 直 筋 皮 弁 大 腿 皮 弁 などで 再 建 し 機 能 を 保 存 します 症 状 に 応 じて 維 持 化 学 療 法 を 追 加 します また 近 年 根 治 切 除 困 難 なT4 症 例 ( 特 に 前 壁 型 )に 対 してはよ り 強 力 なSeldinger 法 による 超 選 択 的 動 注 化 学 療 法 を 行 うことがあります 下 咽 頭 癌 早 期 癌 では 経 口 的 に 内 視 鏡 下 にレー ザーを 用 いた 切 除 を 検 討 します 進 行 癌 に 対 しては 放 射 線 化 学 療 法 も 併 用 した 集 学 的 治 療 が 中 心 となります 部 位 や 進 行 度 によっては 喉 頭 を 温 存 する 部 分 切 除 を 選 択 することもあります 進 行 症 例 では 導 入 化 学 療 法 を 行 った 上 で 抗 悪 性 腫 瘍 薬 併 用 放 射 線 治 療 を 30 40Gy 行 います この 治 療 によっ て 腫 瘍 が 消 失 しない 場 合 咽 頭 喉 頭 頸 部 食 道 摘 出 術 ( 咽 喉 食 摘 )を 行 い 欠 損 部 位 には 小 腸 ( 空 腸 )を 用 いて 顕 微 鏡 下 に 血 管 吻 合 を 行 うことで 咽 頭 食 道 を 再 建 する 術 式 が 中 心 です 唾 液 腺 癌 唾 液 腺 癌 ( 耳 下 腺 癌 顎 下 腺 癌 )は 顔 面 神 経 を 極 力 温 存 しながら 切 除 を 行 うことが 基 本 です しかしながら 多 彩 な 病 理 組 織 型 が 存 在 し それぞれ 悪 性 度 が 全 く 異 なりま すので 切 除 範 囲 治 療 方 針 は 症 例 ご とに 検 討 する 必 要 があります 甲 状 腺 癌 甲 状 腺 がんの 記 載 を 参 照 してくださ い 13

14 頭 頸 部 がん 以 上 いずれの 部 位 でも 頸 部 リンパ 節 に 転 移 がある 場 合 や 治 療 に 抵 抗 し 残 存 したリンパ 節 転 移 巣 治 療 後 に 新 たにリンパ 節 腫 大 が 出 現 した 場 合 は 頸 部 郭 清 術 ( 周 囲 組 織 とともに 決 められ た 範 囲 のリンパ 節 を 一 塊 として 取 り 除 くこと)を 施 行 します 内 科 的 治 療 頭 頸 部 癌 では 化 学 療 法 単 独 での 根 治 性 は 期 待 できません 当 科 では 進 行 癌 症 例 に 対 し 導 入 化 学 療 法 ( 放 射 線 治 療 や 手 術 をする 前 に 局 所 病 変 の 縮 小 を 期 待 して 前 もって 化 学 療 法 を 行 うこ と)を 行 っています また 進 行 上 顎 癌 や 再 発 症 例 に 対 する 動 注 化 学 療 法 ( 大 腿 動 脈 からカテーテルを 挿 入 し 患 部 へ 直 接 抗 癌 剤 を 注 射 する 治 療 )も 行 っています 最 近 抗 上 皮 成 長 因 子 受 容 体 (EGFR) 抗 体 (セツキシマブ) を 用 いた 分 子 標 的 療 法 も 頭 頸 部 癌 の 治 療 に 対 して 適 応 が 追 加 され 放 射 線 や 化 学 療 法 と 併 用 して 用 いることがありま す 放 射 線 治 療 頭 頸 部 癌 の 治 療 では 生 命 予 後 ととも に 機 能 予 後 が 重 視 されます 放 射 線 治 療 は 嚥 下 や 発 声 など 機 能 や 形 態 を 温 存 することが 可 能 な 治 療 方 法 です 当 院 では 三 次 元 原 体 放 射 線 治 療 強 度 変 調 放 射 線 治 療 や 定 位 放 射 線 治 療 な どの 高 精 度 放 射 線 治 療 を 実 施 していま す また 治 療 計 画 は CT 画 像 をもと にした 三 次 元 治 療 計 画 を 行 い 患 者 さ んごとに 最 適 な 治 療 範 囲 や 線 量 分 布 を 決 定 しています 治 療 は 1 回 約 分 で 1 日 1 回 月 曜 日 から 金 曜 日 まで 週 に5 回 行 いますが 回 数 は 治 療 部 位 や 治 療 方 針 によって 異 なりま す 1 上 顎 癌 上 顎 癌 は 周 囲 を 眼 球 や 視 神 経 脳 な どの 重 要 臓 器 に 囲 まれているため 拡 大 手 術 は 顔 面 欠 損 により 生 活 の 質 を 低 下 させます 放 射 線 治 療 も 周 囲 の 重 要 臓 器 により 線 量 が 制 限 されます その ため まず 口 の 中 からの 手 術 により 可 能 な 限 り 腫 瘍 体 積 を 減 らした 後 に 放 射 線 治 療 を 行 います 上 顎 癌 はリンパ 節 転 移 の 頻 度 が 少 ないので リンパ 節 転 移 がなければ 上 顎 洞 に 限 局 した 照 射 範 囲 で 60 70Gy(30 35 回 )の 照 射 を 行 います 14

15 Head and Neck Cancer 2 上 咽 頭 癌 上 咽 頭 癌 も 頭 頸 部 癌 のなかで 手 術 が 困 難 な 癌 のひとつであり すべての 病 期 において 放 射 線 治 療 が 第 一 選 択 とな ります 上 咽 頭 癌 は 診 断 時 に 頸 部 リン パ 節 転 移 を 伴 うことが 多 く まず 原 発 腫 瘍 と 頸 部 リンパ 節 領 域 を 広 く 含 めた 照 射 範 囲 で40Gy(23 回 )の 照 射 を 行 い その 後 原 発 病 変 と 腫 大 しているリンパ 節 に 照 射 範 囲 を 狭 めて25 30Gy (12 14 回 )の 照 射 を 行 います 上 中 咽 頭 癌 では 治 療 後 の 障 害 を 減 らし かつ 腫 瘍 制 御 を 高 めるため IMRT( 強 度 変 調 放 射 線 治 療 )を 実 施 し 隣 接 臓 器 の 線 量 を 抑 えつつ 腫 瘍 へ 十 分 な 線 量 を 投 与 するようにしています 3 中 下 咽 頭 癌 中 下 咽 頭 癌 の 治 療 では 咀 嚼 嚥 下 や 音 声 機 能 を 温 存 するために 放 射 線 治 療 を 優 先 した 治 療 方 針 を 採 用 していま す 早 期 例 においても 進 行 期 例 におい ても まず 原 発 腫 瘍 と 頸 部 リンパ 節 領 域 を 広 く 含 めた 照 射 範 囲 で 放 射 線 治 療 を40Gy(23 回 ) 行 います 40Gy 終 了 時 点 で 内 視 鏡 やCT MRI 検 査 によ る 評 価 を 行 い 原 発 腫 瘍 が 消 失 してい る 場 合 には 原 発 腫 瘍 と 腫 大 リンパ 節 に 照 射 範 囲 を 縮 小 し 更 に25 30Gy (12 14 回 )の 放 射 線 治 療 を 追 加 しま す 40Gy 終 了 時 点 で 原 発 腫 瘍 が 残 存 し 放 射 線 治 療 の 効 果 が 不 良 の 場 合 には 手 術 を 行 います 手 術 の 所 見 に よっては 30 40Gyの 術 後 放 射 線 治 療 を 行 います 4 喉 頭 癌 喉 頭 癌 の 治 療 においても 音 声 機 能 を 温 存 するために 放 射 線 治 療 を 優 先 し た 治 療 方 針 を 採 用 しています 早 期 例 では CO 2 レーザーによる 切 除 また は 60 70Gy(30 35 回 )の 放 射 線 治 療 を 行 います 照 射 範 囲 は 喉 頭 癌 早 期 例 ではリンパ 節 転 移 の 頻 度 が 少 ない ため 喉 頭 に 限 局 した 狭 い 照 射 範 囲 で 治 療 を 行 います 進 行 期 例 では 中 下 咽 頭 癌 と 同 様 にまず 原 発 腫 瘍 と 頸 部 リンパ 節 領 域 を 広 く 含 めた 照 射 範 囲 で 放 射 線 治 療 を40Gy(23 回 ) 行 います 40Gy 終 了 時 点 で 評 価 を 行 い 原 発 腫 瘍 が 消 失 している 場 合 には 照 射 範 囲 を 縮 小 して 更 に25 30Gy(12 14 回 ) の 放 射 線 治 療 を 追 加 し 原 発 腫 瘍 が 残 15

16 頭 頸 部 がん 存 している 場 合 には 手 術 を 行 います 臨 床 研 究 頭 頸 部 癌 に 関 係 する 下 記 の 臨 床 研 究 を 行 っています 中 咽 頭 扁 平 上 皮 癌 に 対 する 集 学 的 治 療 の 効 果 とヒト 乳 頭 腫 ウイルス 感 染 との 相 関 に 関 する 臨 床 研 究 国 内 多 施 設 共 同 研 究 癌 の 要 因 として 喫 煙 や 飲 酒 との 関 連 が 知 られていましたが 近 年 頭 頸 部 癌 とくに 中 咽 頭 癌 とHPV(ヒト 乳 頭 腫 ウイルス)との 関 連 が 注 目 されるよう になってきました 本 邦 において 全 国 21 施 設 152 例 の 中 咽 頭 癌 症 例 の HPV 感 染 有 無 を 解 析 した 結 果 51.4% でHPV 陽 性 であることが 判 明 しまし た HPV 感 染 と 関 連 する 頭 頸 部 癌 では 臨 床 上 の 特 徴 ( 重 複 癌 が 発 生 しにくい こと 化 学 療 法 や 放 射 線 治 療 に 対 して 良 い 効 果 がでやすいこと)があり 結 果 的 に 予 後 が 良 いことが 報 告 されてい ます 本 研 究 では 中 咽 頭 癌 に 対 して 放 射 線 治 療 を 中 心 とした 集 学 的 治 療 を 行 い その 効 果 をHPV 感 染 の 有 無 で 比 較 検 討 しています 臨 床 試 験 頭 頸 部 癌 に 関 係 する 下 記 の 臨 床 試 験 を 行 っています 再 発 又 は 転 移 性 頭 頸 部 扁 平 上 皮 癌 に 対 する 抗 PD-1 抗 体 の 無 作 為 化 第 Ⅲ 相 試 験 国 際 多 施 設 共 同 臨 床 試 験 癌 の 増 殖 を 制 御 する 免 疫 機 構 の 重 要 性 は 以 前 より 知 られていました PD-1の 通 常 の 機 能 は 健 康 な 状 態 に おいて 不 必 要 もしくは 過 剰 な 免 疫 反 応 を 抑 制 するものです 腫 瘍 組 織 で は 免 疫 機 能 を 抑 制 する 重 要 な 経 路 に あり 同 部 位 への 抗 体 を 投 与 すること で 腫 瘍 組 織 が 免 疫 機 能 から 逃 避 し 増 殖 する 機 構 を 阻 害 し 免 疫 系 の 再 活 性 化 による 抗 腫 瘍 効 果 が 期 待 されていま す 現 在 様 々な 悪 性 腫 瘍 に 対 する 臨 床 開 発 が 進 められ 頭 頸 部 癌 において も 第 Ⅰ 相 試 験 で 臨 床 効 果 が 確 認 されて います 本 治 験 では 口 腔 中 下 咽 頭 喉 頭 の 扁 平 上 皮 癌 の 再 発 転 移 症 例 に 対 し 16

17 Head and Neck Cancer て 抗 PD-1 抗 体 を 含 む 化 学 療 法 と 現 在 標 準 的 化 学 療 法 と 考 えられる 白 金 製 剤 +フルオロウラシル+セツキシ マブ との 比 較 を 行 います 治 癒 切 除 不 能 局 所 進 行 転 移 再 発 頭 頸 部 扁 平 上 皮 癌 に 対 するS-1+ CDGP+cetuximab 併 用 療 法 を 用 いた 第 Ⅰ/Ⅱ 相 臨 床 試 験 国 内 多 施 設 共 同 臨 床 試 験 頭 頸 部 癌 では 狭 い 領 域 に 多 くの 重 要 臓 器 があるため 病 変 の 大 きさによっ ては 手 術 による 治 癒 が 困 難 と 思 われ る 局 所 進 行 の 状 態 が 見 られます ま た 遠 隔 転 移 や 再 発 を 来 たすことによ り 治 癒 困 難 な 状 態 となりえます この 場 合 の 治 療 法 として 現 在 標 準 的 化 学 療 法 は 白 金 製 剤 +フルオロウラシル +セツキシマブ が 薦 められています 白 金 製 剤 としてCDDPが 最 も 汎 用 されていますが 腎 毒 性 を 軽 減 する 目 的 でCDGP も 開 発 されました CDGPは 腎 毒 性 が 軽 減 されているた め 外 来 での 投 与 が 可 能 と 言 う 利 点 も あります 一 方 フルオロウラシルと して5-FUが 最 も 汎 用 されていますが 5-FUの 分 解 酵 素 を 阻 害 する 薬 剤 を 配 合 し 5-FUを 上 回 る 効 果 が 期 待 され ているS-1も 開 発 されています 5-FUが24 時 間 連 続 点 滴 投 与 しなけれ ばいけないのに 対 して S-1は 経 口 投 与 できるという 利 点 もあります 切 除 不 能 局 所 進 行 転 移 再 発 頭 頸 部 癌 は 根 治 が 難 しく 治 療 の 主 たる 目 的 はQOL( 生 活 の 質 )の 向 上 や 生 存 期 間 の 延 長 となるため 入 院 を 必 要 としな いS-1+CDGP+cetuximab 併 用 療 法 の 意 義 は 大 きいと 考 えています 本 治 験 では 頭 頸 部 癌 において 手 術 ができない 症 例 や 転 移 再 発 した 症 例 に 対 して S-1+CDGP+cetuximab 併 用 療 法 を 行 い 有 効 性 と 安 全 性 を 検 討 します 17

18 MEMO 九 州 大 学 病 院 がんセンター 18

19 MEMO 九 州 大 学 病 院 がんセンター 19

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5 月 25 日 2 口 腔 咽 頭 唾 液 腺 の 疾 患 2 GIO: 口 腔 咽 頭 唾 液 腺 の 疾 患 を 理 解 する SBO: 1. 急 性 慢 性 炎 症 性 疾 患 を 説 明 できる 2. 扁 桃 の 疾 患 を 説 明 できる 3. 病 巣 感 染 症 を 説 明 できる 4

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