審 査 報 告 書 平 成 25 年 5 月 8 日 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 承 認 申 請 のあった 下 記 の 医 薬 品 にかかる 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 での 審 査 結 果 は 以 下 のとおりであ る 記 [ 販 売 名 ]

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1 審 議 結 果 報 告 書 平 成 25 年 5 月 31 日 医 薬 食 品 局 審 査 管 理 課 [ 販 売 名 ] エビリファイ 錠 3 mg 同 錠 6 mg 同 錠 12 mg 同 OD 錠 3 mg 同 OD 錠 6 mg 同 OD 錠 12 mg 同 散 1 % 同 内 用 液 0.1 % [ 一 般 名 ] アリピプラゾール [ 申 請 者 名 ] 大 塚 製 薬 株 式 会 社 [ 申 請 年 月 日 ] 平 成 24 年 8 月 24 日 [ 審 議 結 果 ] 平 成 25 年 5 月 24 日 に 開 催 された 医 薬 品 第 一 部 会 において 本 品 目 の 一 部 変 更 承 認 申 請 を 承 認 して 差 し 支 えないとされ 薬 事 食 品 衛 生 審 議 会 薬 事 分 科 会 に 報 告 することとされた なお 再 審 査 期 間 は 4 年 とすることが 適 切 とされた

2 審 査 報 告 書 平 成 25 年 5 月 8 日 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 承 認 申 請 のあった 下 記 の 医 薬 品 にかかる 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 での 審 査 結 果 は 以 下 のとおりであ る 記 [ 販 売 名 ] エビリファイ 錠 3 mg 同 錠 6 mg 同 錠 12 mg 同 OD 錠 3 mg 同 OD 錠 6 mg 同 OD 錠 12 mg 同 散 1 % 同 内 用 液 0.1 % [ 一 般 名 ] アリピプラゾール [ 申 請 者 名 ] 大 塚 製 薬 株 式 会 社 [ 申 請 年 月 日 ] 平 成 24 年 8 月 24 日 [ 剤 形 含 量 ] エビリファイ 錠 3 mg 同 錠 6 mg 同 錠 12 mg: 1 錠 中 にアリピプラゾール 3 6 又 は 12 mg を 含 有 する 錠 剤 同 OD 錠 3 mg 同 OD 錠 6 mg 同 OD 錠 12 mg: 1 錠 中 にアリピプラゾール 3 6 又 は 12 mg を 含 有 する 口 腔 内 崩 壊 錠 同 散 1 %: 1 g 中 にアリピプラゾール 10 mg を 含 有 する 散 剤 同 内 用 液 0.1 %: 1 ml 中 にアリピプラゾール 1 mg を 含 有 する 液 剤 [ 申 請 区 分 ] 医 療 用 医 薬 品 (4) 新 効 能 医 薬 品 及 び(6) 新 用 量 医 薬 品 [ 特 記 事 項 ] なし [ 審 査 担 当 部 ] 新 薬 審 査 第 三 部

3 審 査 結 果 平 成 25 年 5 月 8 日 [ 販 売 名 ] エビリファイ 錠 3 mg 同 錠 6 mg 同 錠 12 mg 同 OD 錠 3 mg 同 OD 錠 6 mg 同 OD 錠 12 mg 同 散 1 % 同 内 用 液 0.1 % [ 一 般 名 ] アリピプラゾール [ 申 請 者 名 ] 大 塚 製 薬 株 式 会 社 [ 申 請 年 月 日 ] 平 成 24 年 8 月 24 日 [ 審 査 結 果 ] 提 出 された 資 料 から 既 存 治 療 で 十 分 な 効 果 が 認 められないうつ 病 うつ 状 態 に 対 する 本 剤 の 有 効 性 は 示 され 認 められたベネフィットを 踏 まえると 安 全 性 は 許 容 可 能 と 判 断 する なお 併 用 抗 うつ 薬 の 種 類 を 含 む 本 剤 の 有 効 性 及 び 安 全 性 に 影 響 を 及 ぼす 因 子 長 期 投 与 時 の 有 効 性 及 び 安 全 性 錐 体 外 路 症 状 鎮 静 及 び 悪 性 症 候 群 の 発 現 状 況 本 剤 投 与 後 の 体 重 耐 糖 能 脂 質 代 謝 及 び 肝 機 能 パラメータの 推 移 並 びに 体 重 増 加 と 代 謝 パラメータの 変 動 との 関 係 血 中 プロラクチン 値 への 影 響 自 殺 及 び 他 害 行 為 に 関 連 する 有 害 事 象 の 発 現 状 況 高 齢 者 における 安 全 性 等 については 製 造 販 売 後 調 査 においてさらに 検 討 が 必 要 と 考 える 以 上 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 における 審 査 の 結 果 本 品 目 については 以 下 の 効 能 効 果 及 び 用 法 用 量 で 承 認 して 差 し 支 えないと 判 断 した [ 効 能 効 果 ] 統 合 失 調 症 双 極 性 障 害 における 躁 症 状 の 改 善 うつ 病 うつ 状 態 ( 既 存 治 療 で 十 分 な 効 果 が 認 められない 場 合 に 限 る)( 下 線 部 今 回 追 加 ) [ 用 法 用 量 ] 統 合 失 調 症 通 常 成 人 にはアリピプラゾールとして 1 日 6~12 mg を 開 始 用 量 1 日 6~24 mg を 維 持 用 量 とし 1 回 又 は 2 回 に 分 けて 経 口 投 与 する なお 年 齢 症 状 によ り 適 宜 増 減 するが 1 日 量 は 30 mg を 超 えないこと 双 極 性 障 害 における 躁 症 状 の 改 善 通 常 成 人 にはアリピプラゾールとして 12~24 mg を 1 日 1 回 経 口 投 与 する なお 開 始 用 量 は 24 mg とし 年 齢 症 状 により 適 宜 増 減 するが 1 日 量 は 30 mg を 超 えないこと うつ 病 うつ 状 態 ( 既 存 治 療 で 十 分 な 効 果 が 認 められない 場 合 に 限 る) 通 常 成 人 にはアリピプラゾールとして 3 mg を 1 日 1 回 経 口 投 与 する なお 年 齢 症 状 により 適 宜 増 減 するが 増 量 幅 は 1 日 量 として 3 mg とし 1 日 量 は 15 mg を 超 えないこと ( 下 線 部 今 回 追 加 ) 2

4 審 査 報 告 (1) 平 成 25 年 4 月 2 日 Ⅰ. 申 請 品 目 [ 販 売 名 ] エビリファイ 錠 3 mg 同 錠 6 mg 同 錠 12 mg 同 OD 錠 3 mg 同 OD 錠 6 mg 同 OD 錠 12 mg 同 散 1 % 同 内 用 液 0.1 % [ 一 般 名 ] アリピプラゾール [ 申 請 者 名 ] 大 塚 製 薬 株 式 会 社 [ 申 請 年 月 日 ] 平 成 24 年 8 月 24 日 [ 剤 形 含 量 ] エビリファイ 錠 3 mg 同 錠 6 mg 同 錠 12 mg: 1 錠 中 にアリピプラゾール 3 6 又 は 12 mg を 含 有 する 錠 剤 同 OD 錠 3 mg 同 OD 錠 6 mg 同 OD 錠 12 mg: 1 錠 中 にアリピプラゾール 3 6 又 は 12 mg を 含 有 する 口 腔 内 崩 壊 錠 同 散 1 %: 1 g 中 にアリピプラゾール 10 mg を 含 有 する 散 剤 同 内 用 液 0.1 %: 1 ml 中 にアリピプラゾール 1 mg を 含 有 する 液 剤 [ 申 請 時 効 能 効 果 ] 統 合 失 調 症 双 極 性 障 害 における 躁 症 状 の 改 善 うつ 病 うつ 状 態 の 補 助 療 法 ( 下 線 部 今 回 追 加 ) [ 申 請 時 用 法 用 量 ] 統 合 失 調 症 通 常 成 人 にはアリピプラゾールとして 1 日 6~12 mg を 開 始 用 量 1 日 6~ 24 mg を 維 持 用 量 とし 1 回 又 は 2 回 に 分 けて 経 口 投 与 する なお 年 齢 症 状 により 適 宜 増 減 するが 1 日 量 は 30 mg を 超 えないこと 双 極 性 障 害 における 躁 症 状 の 改 善 通 常 成 人 にはアリピプラゾールとして 12~24 mg を 1 日 1 回 経 口 投 与 する なお 開 始 用 量 は 24 mg とし 年 齢 症 状 により 適 宜 増 減 するが 1 日 量 は 30 mg を 超 えないこと うつ 病 うつ 状 態 の 補 助 療 法 通 常 成 人 にはアリピプラゾールとして 3~15 mg を 1 日 1 回 経 口 投 与 する なお 開 始 用 量 は 3 mg とし 年 齢 症 状 により 適 宜 増 減 するが 1 日 量 は 15 mg を 超 えないこと ( 下 線 部 今 回 追 加 ) Ⅱ. 提 出 された 資 料 の 概 略 及 び 審 査 の 概 略 本 申 請 において 申 請 者 が 提 出 した 資 料 及 び 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 ( 以 下 機 構 )における 審 査 の 概 略 は 以 下 のとおりである なお 本 申 請 は 新 効 能 に 係 るものであるが 本 薬 は 薬 理 作 用 としてドパミン D 2 及 び D 3 受 容 体 部 分 ア ゴニスト 作 用 セロトニン 5-HT 1A 受 容 体 部 分 アゴニスト 作 用 及 びセロトニン 5-HT 2A 受 容 体 アンタゴニ スト 作 用 を 有 することが 既 に 明 らかとなっており それらの 作 用 を 介 して 効 力 を 発 揮 すると 考 えられる こと 抗 うつ 薬 の 非 臨 床 評 価 に 汎 用 されているマウス 強 制 水 泳 試 験 において 選 択 的 セロトニン 再 取 り 3

5 込 み 阻 害 剤 (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor: SSRI) 又 はセロトニン ノルアドレナリン 再 取 り 込 み 阻 害 剤 (Serotonin-Noradrenaline Reuptake Inhibitor: SNRI)(セルトラリン パロキセチン シタロプラ ム ベンラファキシン 及 びミルナシプラン)と 本 薬 を 併 用 投 与 することにより 各 SSRI 又 は SNRI 単 独 投 与 時 と 比 較 して 無 動 時 間 が 有 意 に 短 縮 することが 報 告 されていること(Bourin M et al, Psychopharmacology, 206:97-107, 2009)から 新 たな 効 力 を 裏 付 ける 試 験 は 実 施 されておらず 非 臨 床 に 関 する 資 料 は 提 出 されていない 1. 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 外 国 における 使 用 状 況 等 に 関 する 資 料 本 剤 の 有 効 成 分 であるアリピプラゾール( 本 薬 )は 大 塚 製 薬 株 式 会 社 において 開 発 された 非 定 型 抗 精 神 病 薬 であり 本 邦 では 2006 年 1 月 に 錠 剤 及 び 散 剤 が 統 合 失 調 症 の 効 能 効 果 で 承 認 され その 後 2012 年 1 月 に 双 極 性 障 害 における 躁 症 状 の 改 善 の 効 能 効 果 で 承 認 されている また 2009 年 1 月 に 内 用 液 2012 年 1 月 に 口 腔 内 崩 壊 錠 がそれぞれ 承 認 されている 海 外 においては 2013 年 3 月 現 在 65 ヶ 国 以 上 で 承 認 されており 大 うつ 病 性 障 害 の 補 助 療 法 の 効 能 効 果 では 米 国 を 含 む 11 の 国 又 は 地 域 で 承 認 されている なお 欧 州 においては 大 うつ 病 性 障 害 の 補 助 療 法 の 効 能 効 果 で 20 年 月 に 欧 州 医 薬 品 庁 (EMA)へ 承 認 申 請 を 行 ったが 同 適 応 の 承 認 には 長 期 無 作 為 化 比 較 対 照 再 発 防 止 試 験 の 実 施 が 必 要 であり 本 剤 による 治 療 が 必 要 な 期 間 を 確 定 するためのデータが 不 足 している 等 の 見 解 を 受 け 申 請 が 取 り 下 げられた( 2.(ⅱ)< 審 査 の 概 略 > 本 剤 の 維 持 投 与 について の 項 参 照 ) 本 邦 では 20 年 月 より 本 申 請 に 係 る 臨 床 試 験 が 開 始 され 今 般 申 請 者 は うつ 病 うつ 状 態 の 補 助 療 法 に 対 する 有 効 性 及 び 安 全 性 が 確 認 されたとして 製 造 販 売 承 認 事 項 一 部 変 更 承 認 申 請 を 行 った なお 本 邦 において 同 様 の 効 能 効 果 を 取 得 している 薬 剤 はない 2. 臨 床 に 関 する 資 料 (ⅰ) 臨 床 薬 理 試 験 成 績 の 概 要 評 価 資 料 として 日 本 人 健 康 成 人 を 対 象 とした 薬 物 相 互 作 用 試 験 ( : 試 験 ) 及 び 日 本 人 大 うつ 病 性 障 害 (Major Depressive Disorder; MDD) 患 者 を 対 象 とした 試 験 ( : 試 験 : 試 験 )の 成 績 が 提 出 された また 参 考 資 料 として 外 国 人 健 康 成 人 を 対 象 とした 薬 物 相 互 作 用 試 験 ( 参 考 : CN 試 験 参 考 : CN 試 験 ) 及 び 外 国 人 MDD 患 者 を 対 象 とした 試 験 ( 参 考 : CN 試 験 参 考 : CN 試 験 参 考 : CN 試 験 )の 成 績 が 提 出 された 血 漿 中 本 薬 未 変 化 体 及 び OPC-14857(ヒト 主 代 謝 物 ) 濃 度 は 液 体 クロマトグラフィー タンデム 質 量 分 析 (LC-MS/MS) 法 ( 定 量 下 限 : 0.1~1 ng/ml) によりバリデートされた 方 法 で 測 定 された < 提 出 された 資 料 の 概 略 > (1) 患 者 における 検 討 国 内 MDD 患 者 ( 薬 物 動 態 評 価 例 数 310 例 )を 対 象 に 選 択 的 セロトニン 再 取 り 込 み 阻 害 剤 (SSRI) 又 はセロトニン ノルアドレナリン 再 取 り 込 み 阻 害 剤 (SNRI) 1) 併 用 下 で 本 剤 3~15 mg/ 日 (3 mg/ 1) パロキセチン フルボキサミン セルトラリン ミルナシプラン 及 びデュロキセチンのうちいずれか 1 剤 ( 用 法 用 量 固 定 ) 4

6 日 固 定 又 は 用 量 可 変 (5~6 週 目 は 用 量 固 定 ))を 1 日 1 回 6 週 間 反 復 経 口 投 与 した 本 剤 投 与 開 始 6 週 後 の 本 剤 の 用 量 補 正 血 漿 中 未 変 化 体 濃 度 は 表 1 のとおりであり 本 剤 投 与 後 6 時 間 未 満 及 び 6 時 間 以 上 のいずれにおいても 併 用 SSRI 又 は SNRI 間 で 大 きく 異 ならなかった( ) 表 1 本 剤 とSSRI/SNRI 併 用 時 (6 週 後 )の 本 剤 の 用 量 補 正 血 漿 中 未 変 化 体 濃 度 (ng/ml/mg) 併 用 SSRI/SNRI PAR FLV SER MIL DLX 採 血 時 間 : 本 剤 投 与 後 6 時 間 未 満 a) 評 価 例 数 14 (1) 19 (1) 28 (0) 5 (0) 10 (0) b) 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ± ± ± ± ± 7.14 採 血 時 間 : 本 剤 投 与 後 6 時 間 以 上 a) 評 価 例 数 47 (2) 39 (2) 98 (6) 27 (0) 23 (0) b) 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ± ± ± ± ± 8.46 PAR: パロキセチン FLV: フルボキサミン SER: セルトラリン MIL: ミルナシプラン DLX: デ ュロキセチン a) 括 弧 内 は 値 が 定 量 下 限 (0.100 ng/ml) 未 満 であった 例 数 b) 定 量 下 限 未 満 の 値 は 0 ng/ml として 算 出 されている 国 内 MDD 患 者 ( 薬 物 動 態 評 価 例 数 65 例 )を 対 象 に SSRI 又 は SNRI 1) 併 用 下 で 本 剤 3~15 mg/ 日 ( 用 量 可 変 (48~52 週 目 は 用 量 固 定 ))を 1 日 1 回 52 週 間 反 復 経 口 投 与 した 試 験 開 始 52 週 後 の 本 剤 の 用 量 補 正 血 漿 中 未 変 化 体 濃 度 は 表 2 のとおりであり 特 にパロキセチン(PAR) 併 用 例 において 個 体 間 のバラツキが 大 きかったものの 評 価 例 数 が 2 例 以 下 の 場 合 を 除 き 本 剤 投 与 後 6 時 間 未 満 及 び 6 時 間 以 上 のいずれにおいても 併 用 SSRI 又 は SNRI 間 で 顕 著 な 差 異 は 認 められなかった( ) 表 2 本 剤 とSSRI/SNRI 併 用 時 (52 週 後 )の 本 剤 の 用 量 補 正 血 漿 中 本 薬 未 変 化 体 濃 度 (ng/ml/mg) 併 用 SSRI/SNRI PAR FLV SER MIL DLX 採 血 時 間 : 本 剤 投 与 後 6 時 間 未 満 a) 評 価 例 数 3 (0) 8 (0) 8 (0) 2 (1) 0 (0) b) 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ± ± ± NC 採 血 時 間 : 本 剤 投 与 後 6 時 間 以 上 a) 評 価 例 数 14 (1) 7 (2) 16 (2) 6 (1) 1 (0) b) 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ± ± ± ± NC: 算 出 不 可 PAR: パロキセチン FLV: フルボキサミン SER: セルトラリン MIL: ミルナシプ ラン DLX: デュロキセチン a) 括 弧 内 は 値 が 定 量 下 限 (0.100 ng/ml) 未 満 であった 例 数 b) 定 量 下 限 未 満 の 値 は 0 ng/ml として 算 出 されている 外 国 人 MDD 患 者 ( 薬 物 動 態 評 価 例 数 : 各 併 用 例 4~51 例 )を 対 象 に SSRI 又 は SNRI 2) ( 用 法 用 量 可 変 )を 8 週 間 投 与 ( 単 独 期 )した 後 同 一 の SSRI 又 は SNRI( 用 法 用 量 固 定 )との 併 用 下 で 本 3) 剤 2~20 mg/ 日 又 はプラセボを 1 日 1 回 6 週 間 反 復 経 口 投 与 ( 併 用 期 )し 単 独 期 4 6 及 び 8 週 並 び に 併 用 期 4 5 及 び 6 週 に 各 SSRI 又 は SNRI の 未 変 化 体 及 び 活 性 代 謝 物 ( 該 当 する 場 合 )の 血 漿 中 濃 度 を 測 定 した 単 独 期 に 対 する 本 剤 併 用 期 の 各 SSRI 又 は SNRI 血 漿 中 濃 度 の 幾 何 平 均 値 の 比 とその 90 % 信 頼 区 間 について 線 形 混 合 効 果 モデルを 用 いて 解 析 した 結 果 評 価 例 数 が 少 ない 場 合 を 除 き いずれの SSRI 又 は SNRI についても 幾 何 平 均 値 の 比 の 点 推 定 値 は 1.0 付 近 であり 本 剤 群 及 びプラセボ 群 で 類 似 していた また 各 群 での 幾 何 平 均 値 の 比 の 90 % 信 頼 区 間 の 下 限 又 は 上 限 が 1.0 を 大 きく 上 回 る 又 は 下 回 ることはなかった 以 上 より 本 剤 は 本 試 験 で 併 用 された SSRI 又 は SNRI 及 びその 活 性 代 謝 物 の 血 漿 中 濃 度 に 大 きな 影 響 を 与 えないと 考 えられた( 参 考 参 考 参 考 ) 2) エスシタロプラム フルオキセチン( 国 内 未 承 認 ) パロキセチン 速 放 性 製 剤 パロキセチン 徐 放 性 製 剤 ベンラファキシン 徐 放 性 製 剤 ( 国 内 未 承 認 ) 及 びセルトラリンのうちいずれか 1 剤 3) エスシタロプラム ベンラファキシン 徐 放 性 製 剤 又 はセルトラリンとの 併 用 : 2~20 mg/ 日 フルオキセチン パロキセチン 速 放 性 製 剤 又 はパロキセチン 徐 放 性 製 剤 との 併 用 : 2~15 mg/ 日 5

7 (2) 薬 物 相 互 作 用 1)PAR 及 びフルボキサミン(FLV) 日 本 人 健 康 成 人 男 性 ( 薬 物 動 態 評 価 例 数 27 例 : CYP2D6 遺 伝 子 型 : EM(Extensive Metabolizer) 型 6~7 例 / 群 IM(Intermediate Metabolizer) 型 7 例 / 群 )を 対 象 に 本 剤 3 mg を 空 腹 下 で 単 回 経 口 投 与 し(Ⅰ 期 ) 35 日 間 の 休 薬 期 の 後 PAR 併 用 群 では PAR 20 mg/ 日 を 1 日 1 回 21 日 間 反 復 経 口 投 与 し 4) 投 与 8 日 目 ( 定 常 状 態 下 )に 本 剤 3 mg を 空 腹 下 で 単 回 経 口 投 与 した(Ⅱ 期 ) また FLV 併 用 群 では 休 薬 期 の 後 に フルボキサミンマレイン 酸 塩 を 1 日 2 回 20 日 間 (1~3 日 目 : 50 mg/ 日 4~20 日 目 : 100 mg/ 日 ) 反 復 経 口 投 与 し 4) 投 与 7 日 目 ( 定 常 状 態 下 )に 本 剤 3 mg を 空 腹 下 で 単 回 経 口 投 与 した(Ⅱ 期 ) PAR 及 び FLV 併 用 群 における 本 薬 未 変 化 体 及 び OPC の 薬 物 動 態 パラメータは それぞれ 表 3 及 び 表 4 のとおりであった 単 独 投 与 時 と 比 較 して PAR 又 は FLV 併 用 により EM 型 で 本 薬 未 変 化 体 の 血 漿 中 濃 度 の 上 昇 が 認 めら れ IM 型 でも 同 様 の 傾 向 が 認 められたが PAR 又 は FLV 併 用 時 の 血 漿 中 本 薬 未 変 化 体 の 濃 度 推 移 の 分 布 は 本 剤 単 独 投 与 時 の 濃 度 推 移 の 分 布 の 範 囲 を 大 幅 に 超 えるものではなかった なお OPC に 対 する 影 響 は 一 定 ではなかったが 血 漿 中 本 薬 未 変 化 体 及 び OPC 濃 度 をモル 換 算 で 合 計 したとき の 薬 物 動 態 パラメータに 対 する PAR 又 は FLV 併 用 の 影 響 は 未 変 化 体 に 対 する 影 響 と 類 似 していた ( ) 遺 伝 子 型 未 変 化 体 EM 型 IM 型 投 与 期 Ⅰ 期 Ⅱ 期 Ⅰ 期 Ⅱ 期 表 3 PAR 併 用 群 における 本 薬 未 変 化 体 及 び OPC の 薬 物 動 態 パラメータ C max AUC 0-336h AUC 0- t (ng/ml) (ng h/ml) (ng h/ml) max (h) a) t 1/2, z (h) CL/F (L/h) ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± (1, 6) 2.0 (1, 2) 3.0 (2, 6) 2.0 (1, 4) OPC b) ± ± ± (24, 72) Ⅰ 期 EM 型 ± ± ± (48, 144) Ⅱ 期 (5) ± ± ± (72, 145) Ⅰ 期 (4) IM 型 ± ± (72, 144) Ⅱ 期 (1) 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ( 評 価 例 数 ) a) 中 央 値 ( 最 小 値, 最 大 値 )( 評 価 例 数 ) b) 定 量 下 限 (0.100 ng/ml) 未 満 の 値 は 0 ng/ml として 算 出 されている ± ± ± ± ± ± (5) ± (4) (1) ± ± ± ± ) 本 剤 併 用 投 与 時 以 外 は 食 後 投 与 本 剤 併 用 投 与 時 は 本 剤 と 同 時 に 空 腹 下 投 与 6

8 遺 伝 子 型 未 変 化 体 EM 型 IM 型 投 与 期 Ⅰ 期 Ⅱ 期 Ⅰ 期 Ⅱ 期 表 4 FLV 併 用 群 における 本 薬 未 変 化 体 及 び OPC の 薬 物 動 態 パラメータ C max AUC 0-336h AUC 0- t (ng/ml) (ng h/ml) (ng h/ml) max (h) a) t 1/2, z (h) CL/F (L/h) ± 2.90 (6) ± 3.96 (6) ± ± ± (6) 1366 ± (6) 1374 ± ± ± (6) 1528 ± (6) 1538 ± ± (1, 5) (6) 1.5 (1, 5) (6) 2.0 (1, 6) 3.0 (1, 6) OPC b) ± ± ± (48, 72) Ⅰ 期 (6) (6) (6) (6) EM 型 ± ± ± (72, 72) Ⅱ 期 (6) (6) (6) (6) ± ± (48, 144) Ⅰ 期 (2) IM 型 ± ± (144, 240) Ⅱ 期 (0) 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ( 評 価 例 数 ) -: 算 出 不 可 a) 中 央 値 ( 最 小 値, 最 大 値 )( 評 価 例 数 ) b) 定 量 下 限 (0.100 ng/ml) 未 満 の 値 は 0 ng/ml として 算 出 されている ± (6) ± (6) ± ± ± (6) ± (6) (2) - (0) ± (6) ± (6) ± ± )ベンラファキシン(VEN) 外 国 人 健 康 成 人 ( 薬 物 動 態 評 価 例 数 27 例 )を 対 象 に VEN 徐 放 性 製 剤 75 mg/ 日 を 空 腹 下 で 1 日 1 回 18 日 間 反 復 経 口 投 与 し 投 与 5 日 目 から 本 剤 (5~7 日 目 : 10 mg/ 日 8~11 日 目 : 15 mg/ 日 12~18 日 目 : 20 mg/ 日 )を 空 腹 下 で 1 日 1 回 反 復 経 口 投 与 した(ただし 本 剤 の 忍 容 性 に 問 題 が 認 められた 場 合 は 本 剤 の 減 量 可 ) 血 漿 中 VEN 及 び O-デスメチルベンラファキシンの C max 及 び AUC τ の VEN 単 独 投 与 時 (4 日 目 )に 対 する 本 剤 併 用 時 (18 日 目 )の 幾 何 平 均 値 の 比 とその 90 % 信 頼 区 間 は VEN では 1.148[1.083, 1.217] 及 び 1.183[1.130, 1.238] O-デスメチルベンラファキシンでは 1.017[0.964, 1.073] 及 び [0.973, 1.077]であり 本 剤 の 併 用 は VEN 及 び O-デスメチルベンラファキシンの 薬 物 動 態 に 大 きな 影 響 を 与 えないと 考 えられた( 参 考 ) 3)エスシタロプラム(ECP) 外 国 人 健 康 成 人 ( 薬 物 動 態 評 価 例 数 17 例 )を 対 象 に ECP 10 mg/ 日 を 空 腹 下 で 1 日 1 回 21 日 間 反 復 経 口 投 与 し 投 与 8 日 目 から 21 日 目 まで 本 剤 10 mg/ 日 を 空 腹 下 で 1 日 1 回 反 復 経 口 投 与 したとき 血 漿 中 シタロプラム 5) の C max 及 び AUC τ の ECP 単 独 投 与 時 (7 日 目 )に 対 する 本 剤 併 用 時 (21 日 目 )の 幾 何 平 均 値 の 比 とその 90 % 信 頼 区 間 は 1.04[0.99, 1.09] 及 び 1.07[1.04, 1.11]であり 本 剤 の 併 用 は ECP の 薬 物 動 態 に 大 きな 影 響 を 与 えないと 考 えられた( 参 考 ) < 審 査 の 概 略 > 機 構 は 薬 物 相 互 作 用 試 験 ( ) 成 績 からは PAR FLV デュロキセチン 等 の CYP2D6 及 び/ 又 は CYP3A4 阻 害 作 用 を 有 する 薬 剤 と 本 剤 の 薬 物 相 互 作 用 が 考 えられるが MDD 患 者 を 対 象 とする 国 内 臨 床 試 験 ( )において 本 剤 の 血 漿 中 濃 度 及 び 安 全 性 が 併 用 SSRI 又 は SNRI の 種 類 別 で 大 きく 異 なる 傾 向 は 認 められていないこと( 安 全 性 については (ⅱ)< 審 査 の 概 略 >(5) 併 用 する 抗 うつ 薬 (SSRI 又 は SNRI)の 種 類 が 本 剤 の 有 効 性 及 び 安 全 性 に 及 ぼす 影 響 について の 項 参 照 )を 踏 まえると 本 剤 を 3 mg/ 日 から 併 用 投 与 し 患 者 の 状 態 を 確 認 しながら 徐 々に 増 量 する 場 合 に 5) 用 いられた 測 定 法 はエナンチオ 選 択 的 ではないため 血 漿 中 薬 物 濃 度 はシタロプラムとして 測 定 された ただし ヒト 体 内 でエスシ タロプラムは R 体 に 変 換 されない 7

9 併 用 SSRI 又 は SNRI の 種 類 を 考 慮 して 本 剤 の 用 量 を 調 節 する 必 要 性 は 低 いと 考 える なお 機 構 は 実 臨 床 においては 既 に 本 剤 と 抗 うつ 薬 による 併 用 投 与 が 行 われている 患 者 に 対 し PAR FLV デュロキ セチン 等 が 切 り 替 えて 使 用 される 等 の 可 能 性 は 否 定 できないことから CYP2D6 及 び/ 又 は CYP3A4 阻 害 作 用 を 有 する 薬 剤 との 併 用 に 関 して 引 き 続 き 現 行 の 注 意 喚 起 を 継 続 するとともに 製 造 販 売 後 調 査 に おいては 併 用 抗 うつ 薬 の 変 更 時 の 安 全 性 について 薬 物 相 互 作 用 の 観 点 から 引 き 続 き 検 討 する 必 要 が あると 考 える (ⅱ) 有 効 性 及 び 安 全 性 試 験 成 績 の 概 要 有 効 性 及 び 安 全 性 に 関 する 評 価 資 料 として 日 本 人 大 うつ 病 性 障 害 (MDD) 患 者 を 対 象 とした 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 ) 及 び 長 期 投 与 試 験 ( : )の 成 績 が 提 出 され 安 全 性 に 関 する 評 価 資 料 として 日 本 人 健 康 成 人 を 対 象 とした 薬 物 相 互 作 用 試 験 ( : 試 験 )の 成 績 が 提 出 された また 参 考 資 料 として 外 国 人 MDD 患 者 を 対 象 とした 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 ( 参 考 : CN 参 考 : CN 参 考 : CN 試 験 ) 等 の 試 験 成 績 が 提 出 された < 提 出 された 資 料 の 概 略 > (1) 薬 物 相 互 作 用 試 験 ( : 試 験 <20 年 月 ~20 年 月 >) 日 本 人 健 康 成 人 ( 目 標 症 例 数 28 例 各 群 14 例 (CYP2D6 遺 伝 子 型 : IM(Intermediate Metabolizer) 型 各 群 7 例 EM(Extensive Metabolizer) 型 各 群 7 例 ))を 対 象 に 単 独 又 はパロキセチン(PAR) 若 しく はフルボキサミン(FLV) 併 用 下 での 本 剤 の 単 回 投 与 における 安 全 性 及 び 薬 物 動 態 を 検 討 するために 非 盲 検 非 対 照 試 験 が 実 施 された ( 薬 物 動 態 については (ⅰ) 臨 床 薬 理 試 験 成 績 の 概 要 の 項 参 照 ) 用 法 用 量 は 本 剤 3 mg を 空 腹 下 で 単 回 経 口 投 与 し 35 日 間 の 休 薬 期 の 後 PAR 併 用 群 では PAR 20 mg/ 日 を 1 日 1 回 21 日 間 反 復 経 口 投 与 し 4) 投 与 8 日 目 に 本 剤 3 mg を 空 腹 下 で 単 回 経 口 投 与 すると 設 定 された また FLV 併 用 群 では 休 薬 期 の 後 に フルボキサミンマレイン 酸 塩 を 1 日 2 回 20 日 間 (1 ~3 日 目 : 50 mg/ 日 4~20 日 目 : 100 mg/ 日 ) 反 復 経 口 投 与 し 4) 投 与 7 日 目 に 本 剤 3 mg を 空 腹 下 で 単 回 経 口 投 与 すると 設 定 された なお 本 剤 単 独 投 与 1 日 目 から 15 日 目 までがⅠ 期 本 剤 併 用 投 与 1 日 目 から 22 日 目 までがⅡ 期 とされた 総 投 与 症 例 28 例 ( 各 群 14 例 (IM 型 及 び EM 型 各 7 例 )) 全 例 が 安 全 性 解 析 対 象 集 団 であった 投 与 例 のうち 中 止 例 は 1 例 (Ⅱ 期 での FLV 併 用 群 )であり 中 止 理 由 はその 他 ( 医 師 による 決 定 )であった 有 害 事 象 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)は PAR 併 用 群 で %(14/14 例 )(Ⅰ 期 85.7 %(12/14 例 ) Ⅱ 期 92.9 %(13/14 例 )) FLV 併 用 群 で 85.7 %(12/14 例 )(Ⅰ 期 64.3 %(9/14 例 ) Ⅱ 期 64.3 %(9/14 例 ))に 認 められたが 死 亡 及 びその 他 の 重 篤 な 有 害 事 象 は 認 められなかった 治 験 薬 との 因 果 関 係 が 否 定 されなかった 有 害 事 象 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)は PAR 併 用 群 で 92.9 % (13/14 例 )(Ⅰ 期 78.6 %(11/14 例 ) Ⅱ 期 78.6 %(11/14 例 )) FLV 併 用 群 で 85.7 %(12/14 例 )(Ⅰ 期 64.3 %(9/14 例 ) Ⅱ 期 64.3 %(9/14 例 ))に 認 められた 主 な 事 象 は 傾 眠 (PAR 併 用 群 11 例 (Ⅰ 期 8 例 Ⅱ 期 10 例 ) FLV 併 用 群 8 例 (Ⅰ 期 7 例 Ⅱ 期 2 例 )) 悪 心 (PAR 併 用 群 7 例 (Ⅰ 期 2 例 Ⅱ 期 7 例 ) FLV 併 用 群 6 例 (Ⅰ 期 5 例 Ⅱ 期 6 例 )) 浮 動 性 めまい(PAR 併 用 群 4 例 (Ⅰ 期 0 例 Ⅱ 期 4 例 ) FLV 併 用 群 3 例 (Ⅰ 期 1 例 Ⅱ 期 2 例 )) 倦 怠 感 (PAR 併 用 群 2 例 (Ⅰ 期 1 例 Ⅱ 期 1 例 ) FLV 併 用 群 3 例 (Ⅰ 期 2 例 Ⅱ 期 1 例 )) 冷 汗 (PAR 併 用 群 2 例 (Ⅰ 期 0 例 Ⅱ 期 2 例 ) FLV 併 用 群 8

10 0 例 ) 蒼 白 (PAR 併 用 群 1 例 (Ⅰ 期 1 例 Ⅱ 期 1 例 ) FLV 併 用 群 2 例 (Ⅰ 期 0 例 Ⅱ 期 2 例 )) 等 で あった バイタルサイン( 血 圧 脈 拍 数 及 び 体 温 ) 及 び 心 電 図 検 査 では 臨 床 的 に 問 題 となる 変 動 は 認 められ なかった 以 上 より 申 請 者 は 日 本 人 健 康 成 人 に 対 して PAR 20 mg/ 日 又 は FLV 100 mg/ 日 投 与 下 で 本 剤 3 mg を 単 回 投 与 したときの 安 全 性 に 大 きな 問 題 はないと 考 えることを 説 明 した (2) 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 <20 年 月 ~20 年 月 >) DSM-IV-TR(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision)により MDD と 診 断 され 抗 うつ 薬 治 療 に 対 し 反 応 不 十 分 の 患 者 ( 表 9 参 照 )( 目 標 症 例 数 540 例 各 群 180 例 ) を 対 象 に 本 剤 を 選 択 的 セロトニン 再 取 り 込 み 阻 害 剤 (SSRI) 又 はセロトニン ノルアドレナリン 再 取 り 込 み 阻 害 剤 (SNRI)と 併 用 した 際 の 有 効 性 及 び 安 全 性 を 検 討 するために プラセボ 対 照 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 試 験 が 実 施 された 6) 用 法 用 量 は SSRI/SNRI 治 療 期 として SSRI 又 は SNRI のうち 1 剤 及 びプラセボ(1 日 1 回 )を 単 盲 検 下 で 経 口 投 与 すると 設 定 され 投 与 期 間 は 8 週 間 と 設 定 された SSRI/SNRI 治 療 期 に 続 く 二 重 盲 検 期 では SSRI/SNRI 治 療 期 で 使 用 した SSRI 又 は SNRI を 最 終 用 法 用 量 で 継 続 投 与 し 本 剤 (3 mg/ 日 又 は 3~15 mg/ 日 ) 又 はプラセボを 1 日 1 回 経 口 投 与 すると 設 定 され 投 与 期 間 は 6 週 間 と 設 定 され た 3 mg/ 日 群 では 3 mg/ 日 から 開 始 し 以 後 同 量 を 継 続 すると 設 定 され 3~15 mg/ 日 群 では 3 mg/ 日 から 開 始 投 与 2 週 目 から 増 量 基 準 7) に 従 い 増 量 ( 増 量 間 隔 1 週 間 増 量 幅 3 mg/ 日 最 高 用 量 15 mg/ 日 ) 投 与 5 週 目 以 降 は 同 量 を 継 続 安 全 性 に 問 題 ある 場 合 は 減 量 幅 3 mg/ 日 で 減 量 可 能 と 設 定 された 8) 二 重 盲 検 期 における 総 投 与 症 例 586 例 (プラセボ 群 195 例 3 mg/ 日 群 197 例 3~15 mg/ 日 群 194 例 ) 全 例 が 安 全 性 解 析 対 象 集 団 及 び 有 効 性 解 析 対 象 集 団 の FAS(Full Analysis Set)であった 二 重 盲 検 期 に おいて 投 与 症 例 のうち 中 止 例 は 46 例 (プラセボ 群 12 例 3 mg/ 日 群 及 び 3~15 mg/ 日 群 各 17 例 )であ り 主 な 中 止 理 由 は 有 害 事 象 (プラセボ 群 2 例 3 mg/ 日 群 8 例 3~15 mg/ 日 群 7 例 ) 被 験 者 による 申 し 出 (プラセボ 群 3 例 3 mg/ 日 群 及 び 3~15 mg/ 日 群 各 4 例 ) 等 であった 主 要 評 価 項 目 である FAS における 最 終 評 価 時 での MADRS(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) 合 計 スコアの SSRI/SNRI 治 療 期 終 了 時 からの 変 化 量 は 表 5 のとおりであり 3 mg/ 日 群 及 び 3~15 mg/ 日 群 いずれもプラセボ 群 と 比 較 して 統 計 学 的 に 有 意 に 低 下 した(それぞれ p < 及 び p = 投 与 群 を 要 因 SSRI/SNRI 治 療 期 終 了 時 の MADRS 合 計 スコアを 共 変 量 とした 共 分 散 分 析 (プラセボ 群 との 比 較 は 3~15 mg/ 日 群 3 mg/ 日 群 の 順 による 閉 検 定 手 順 )) 6) PAR FLV セルトラリン ミルナシプラン 又 はデュロキセチンのうち 前 治 療 薬 ( 適 切 な 抗 うつ 薬 治 療 の 定 義 を 満 たし 同 意 取 得 時 に 投 与 中 の 抗 うつ 薬 )と 異 なる 1 剤 を 承 認 用 法 用 量 で 投 与 した なお 投 与 7 週 目 及 び 8 週 目 は 用 法 用 量 を 固 定 した 7) Clinical Global Impression-Global Improvement(CGI-I)スコアが 3~7 であり 忍 容 性 に 問 題 ないと 治 験 責 任 分 担 医 師 が 判 断 した 場 合 8) プラセボ 群 及 び 3 mg/ 日 群 においても 増 量 基 準 に 従 い 増 量 が 必 要 と 判 断 された 場 合 は プラセボ 錠 を 増 量 した 9

11 表 5 最 終 評 価 時 における MADRS 合 計 スコアの 変 化 量 (FAS LOCF) 変 化 量 評 価 SSRI/SNRI プラセボとの 群 間 差 例 数 治 療 期 終 了 時 最 終 評 価 時 [95 % 信 頼 区 間 ] a) p 値 プラセボ 群 ± ± mg/ 日 群 ± ± [-4.6, -1.5] p < ~15 mg/ 日 群 ± ± [-3.7, -0.6] p = 主 要 解 析 モデルによる 調 整 済 み 平 均 値 ± 標 準 誤 差 a) 投 与 群 を 要 因 SSRI/SNRI 治 療 期 終 了 時 の MADRS 合 計 スコアを 共 変 量 とした 共 分 散 分 析 (3 ~15 mg/ 日 群 3 mg/ 日 群 の 順 による 閉 検 定 手 順 ) 二 重 盲 検 期 における 有 害 事 象 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)は プラセボ 群 60.0 %(117/195 例 ) 3 mg/ 日 群 71.6 %(141/197 例 ) 及 び 3~15 mg/ 日 群 77.8 %(151/194 例 )に 認 められた 死 亡 例 は 認 められな かった 二 重 盲 検 期 におけるその 他 の 重 篤 な 有 害 事 象 は プラセボ 群 3 例 ( 自 殺 企 図 外 傷 後 頚 部 症 候 群 交 通 事 故 頭 部 損 傷 挫 傷 皮 下 出 血 靱 帯 捻 挫 各 1 例 ) 3 mg/ 日 群 2 例 ( 背 部 痛 自 殺 企 図 幻 覚 妄 想 各 1 例 ) 3~15 mg/ 日 群 3 例 ( 大 うつ 病 悪 性 黒 色 腫 自 殺 企 図 各 1 例 )に 認 められ 自 殺 企 図 幻 覚 妄 想 (3 mg/ 日 群 ) 及 び 大 うつ 病 (3~15 mg/ 日 群 )については 治 験 薬 との 因 果 関 係 が 否 定 さ れていない 二 重 盲 検 期 における 治 験 薬 との 因 果 関 係 が 否 定 されなかった 有 害 事 象 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)は プラセボ 群 35.9 %(70/195 例 ) 3 mg/ 日 群 56.3 %(111/197 例 ) 及 び 3~15 mg/ 日 群 68.0 %(132/194 例 ) に 認 められた 主 な 事 象 は アカシジア(プラセボ 群 8 例 3 mg/ 日 群 28 例 3~15 mg/ 日 群 71 例 ) 振 戦 (プラセボ 群 4 例 3 mg/ 日 群 12 例 3~15 mg/ 日 群 20 例 ) 傾 眠 (プラセボ 群 12 例 3 mg/ 日 群 15 例 3~15 mg/ 日 群 13 例 ) アラニン アミノトランスフェラーゼ(ALT) 増 加 (プラセボ 群 1 例 3 mg/ 日 群 14 例 3~15 mg/ 日 群 13 例 ) 便 秘 (プラセボ 群 2 例 3 mg/ 日 群 6 例 3~15 mg/ 日 群 13 例 ) 口 渇 (プラセボ 群 3 例 3 mg/ 日 群 8 例 3~15 mg/ 日 群 11 例 ) 体 重 増 加 (プラセボ 群 1 例 3 mg/ 日 群 7 例 3~15 mg/ 日 群 11 例 ) 倦 怠 感 (プラセボ 群 7 例 3 mg/ 日 群 2 例 3~15 mg/ 日 群 10 例 ) アスパラ ギン 酸 アミノトランスフェラーゼ(AST) 増 加 (プラセボ 群 0 例 3 mg/ 日 群 10 例 3~15 mg/ 日 群 8 例 ) 等 であった バイタルサイン( 血 圧 及 び 脈 拍 数 ) 及 び 心 電 図 検 査 では 臨 床 的 に 問 題 となる 変 動 は 認 められなかっ た また 投 与 6 週 後 における 体 重 及 び BMI の SSRI/SNRI 治 療 期 終 了 時 からの 変 化 量 は 表 6 のとおり であり 3 mg/ 日 群 及 び 3~15 mg/ 日 群 において 体 重 及 び BMI の 増 加 が 認 められた 表 6 本 剤 投 与 6 週 後 における 体 重 及 び BMI の 変 化 量 ( 安 全 性 解 析 対 象 集 団 OC) SSRI/SNRI 治 療 期 終 了 時 本 剤 投 与 6 週 後 変 化 量 プラセボ 群 ± (195) ± (183) 0.44 ± 1.72 体 重 (kg) 3 mg/ 日 群 ± (197) ± (180) 1.76 ± ~15 mg/ 日 群 ± (194) ± (178) 1.68 ± 2.00 プラセボ 群 ± 3.99 (195) ± 4.11(183) 0.16 ± 0.62 BMI(kg/m 2 ) 3 mg/ 日 群 ± 4.36 (197) ± 4.35 (180) 0.63 ± ~15 mg/ 日 群 ± 4.15 (194) ± 4.02 (178) 0.61 ± 0.71 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ( 評 価 例 数 ) 以 上 より 申 請 者 は SSRI 又 は SNRI に 反 応 不 十 分 な MDD 患 者 に 対 して SSRI 又 は SNRI 併 用 下 にお ける 本 剤 3 mg/ 日 及 び 3~15 mg/ 日 のプラセボに 対 する 優 越 性 が 検 証 され 安 全 性 においても 大 きな 問 題 はないと 考 えることを 説 明 した 10

12 (3) 国 内 長 期 投 与 試 験 ( : 試 験 <20 年 月 ~20 年 月 >) 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )からの 継 続 例 9) ( 目 標 症 例 数 70 例 ) 及 び 新 規 例 10) ( 目 標 症 例 数 30 例 )を 対 象 に 本 剤 と SSRI 又 は SNRI を 長 期 併 用 した 際 の 安 全 性 及 び 有 効 性 を 検 討 するた めに 非 盲 検 非 対 照 試 験 が 実 施 された 用 法 用 量 は 本 剤 3 mg/ 日 から 開 始 し 投 与 2 週 目 より 来 院 ごとに 増 量 基 準 11) に 従 い 増 量 ( 増 量 幅 3 mg/ 日 最 高 用 量 15 mg/ 日 )し 1 日 1 回 経 口 投 与 すると 設 定 され 投 与 期 間 は 52 週 間 と 設 定 された なお 安 全 性 に 問 題 ある 場 合 は 減 量 幅 3 mg/ 日 で 減 量 可 能 と 設 定 された 併 用 SSRI 又 は SNRI は 継 続 例 では 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )で 使 用 した 薬 剤 を 新 規 例 では 試 験 開 始 前 から 使 用 していた 薬 剤 1 剤 を 継 続 投 与 する( 承 認 用 量 の 範 囲 内 での 用 量 変 更 は 可 )と 設 定 された 総 投 与 症 例 155 例 ( 継 続 例 122 例 新 規 例 33 例 ) 全 例 が 安 全 性 解 析 対 象 集 団 及 び 有 効 性 解 析 対 象 集 団 の FAS であった 投 与 症 例 のうち 中 止 例 は 72 例 ( 継 続 例 49 例 新 規 例 23 例 )であり 主 な 中 止 理 由 は 被 験 者 による 中 止 申 出 23 例 ( 継 続 例 13 例 新 規 例 10 例 ) 有 害 事 象 23 例 ( 継 続 例 13 例 新 規 例 10 例 ) 等 であった 有 効 性 評 価 項 目 である FAS における MADRS 合 計 スコアの 本 剤 投 与 開 始 前 からの 変 化 量 の 推 移 は 表 7 のとおりであった 表 7 MADRS 合 計 スコアの 変 化 量 の 推 移 (FAS LOCF) 評 価 変 化 量 投 与 開 始 前 例 数 6 週 後 12 週 後 24 週 後 52 週 後 全 集 団 ± ± ± ± ± 9.9 継 続 例 ± ± ± ± ± 9.1 新 規 例 ± ± ± ± ± 11.2 平 均 値 ± 標 準 偏 差 有 害 事 象 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)は 90.3 %(140/155 例 )( 継 続 例 91.0 %(111/122 例 ) 新 規 例 87.9 % (29/33 例 ))に 認 められた 死 亡 が 新 規 例 1 例 ( 間 質 性 肺 疾 患 気 胸 胃 腸 出 血 )に 認 められたが 治 験 薬 との 因 果 関 係 は 否 定 されている その 他 の 重 篤 な 有 害 事 象 は 継 続 例 に 2 例 ( 硬 膜 下 血 腫 及 び 稽 留 流 産 各 1 例 ) 新 規 例 に 4 例 ( 基 底 細 胞 癌 パーキンソニズム 尿 路 感 染 大 腿 骨 骨 折 及 び 肺 炎 各 1 例 ) で 認 められ 稽 留 流 産 及 びパーキンソニズムについては 治 験 薬 との 因 果 関 係 が 否 定 されていない 治 験 薬 との 因 果 関 係 が 否 定 されなかった 有 害 事 象 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)は 74.2 %(115/155 例 )( 継 続 例 73.8 %(90/122 例 ) 新 規 例 75.8 %(25/33 例 ))に 認 められた 主 な 事 象 は アカシジア 42 例 ( 継 続 例 34 例 新 規 例 8 例 ) 体 重 増 加 29 例 ( 継 続 例 27 例 新 規 例 2 例 ) 傾 眠 15 例 ( 継 続 例 11 例 新 規 例 4 例 ) 振 戦 14 例 ( 継 続 例 12 例 新 規 例 2 例 ) 血 中 トリグリセリド 増 加 11 例 ( 継 続 例 10 例 新 規 例 1 例 ) ジスキネジー9 例 ( 継 続 例 7 例 新 規 例 2 例 ) 倦 怠 感 8 例 ( 継 続 例 6 例 新 規 例 2 例 ) 不 眠 症 7 例 ( 継 続 例 3 例 新 規 例 4 例 ) 血 中 クレアチニンホスホキナーゼ(CPK) 増 加 5 例 ( 継 続 例 3 例 新 規 例 2 例 ) 流 涎 過 多 4 例 ( 継 続 例 2 例 新 規 例 2 例 ) 体 位 性 めまい 4 例 ( 継 続 例 2 例 新 規 例 2 例 ) 転 倒 2 例 ( 継 続 例 0 例 新 規 例 2 例 ) 等 であった 9) 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )の 二 重 盲 検 期 において 治 験 薬 を 4 週 間 以 上 投 与 された 被 験 者 10) SSRI 又 は SNRI で 治 療 中 であるが 表 9 の1の 基 準 を 満 たす 65 歳 以 上 の MDD 患 者 11) CGI-I スコアが 3~7 であり 忍 容 性 に 問 題 ないと 治 験 責 任 分 担 医 師 が 判 断 した 場 合 ただし 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )で 既 に CGI-I スコア 3~1 が 認 められた 継 続 例 で 長 期 投 与 試 験 の 治 験 薬 投 与 開 始 前 の 状 態 と 比 較 すると CGI-I スコアが 3 又 は 4 であっても 今 回 のエピソードにおいて 十 分 な 改 善 が 認 められていると 治 験 責 任 分 担 医 師 が 判 断 した 場 合 は 増 量 基 準 に 従 った 増 量 は 不 要 とした 11

13 バイタルサイン( 血 圧 及 び 脈 拍 数 ) 及 び 心 電 図 検 査 では 臨 床 的 に 問 題 となる 変 動 は 認 められなかっ た また 投 与 52 週 後 における 体 重 及 び BMI の 長 期 投 与 試 験 の 本 剤 投 与 開 始 前 からの 変 化 量 は 表 8 の とおりであり いずれの 集 団 においても 本 剤 投 与 開 始 前 と 比 較 して 体 重 及 び BMI の 増 加 が 認 められた 表 8 投 与 52 週 後 における 体 重 及 び BMI の 変 化 量 ( 安 全 性 解 析 対 象 集 団 OC) 投 与 開 始 前 投 与 52 週 後 変 化 量 全 集 団 ± (155) ± (84) 3.66 ± 5.01 体 重 (kg) 継 続 例 ± (122) ± (74) 3.80 ± 5.01 新 規 例 ± 9.61 (33) ± 7.43 (10) 2.63 ± 5.22 全 集 団 ± 4.34 (155) ± 3.58 (84) 1.36 ± 1.90 BMI(kg/m 2 ) 継 続 例 ± 4.38 (122) ± 3.69 (74) 1.41 ± 1.88 新 規 例 ± 3.98 (33) ± 2.46 (10) 1.03 ± 2.08 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ( 評 価 例 数 ) 以 上 より 申 請 者 は SSRI 又 は SNRI で 反 応 不 十 分 な MDD 患 者 に 対 して 本 剤 3~15 mg/ 日 を SSRI 又 は SNRI と 長 期 併 用 した 際 の 安 全 性 に 大 きな 問 題 はなく 有 効 性 も 示 唆 されたと 考 えることを 説 明 した < 審 査 の 概 略 > (1) 本 剤 のうつ 病 治 療 における 臨 床 的 位 置 付 けについて 機 構 は 本 剤 のうつ 病 治 療 における 臨 床 的 位 置 付 けについて 説 明 するよう 申 請 者 に 求 めた 申 請 者 は 本 邦 の 薬 物 治 療 アルゴリズム( 精 神 科 薬 物 療 法 研 究 会 編, 気 分 障 害 の 薬 物 治 療 アルゴリズ ム, じほう, 19-46, 2003)において MDD の 治 療 の 第 一 選 択 薬 として 軽 症 から 中 等 症 の 場 合 は SSRI 又 は SNRI が 重 症 の 場 合 は SSRI 及 び SNRI の 他 に 三 環 系 及 び 四 環 系 抗 うつ 薬 が 推 奨 されていること 海 外 診 療 ガイドライン 12) や 本 邦 の 治 療 ガイドライン( 日 本 うつ 病 学 会. 気 分 障 害 の 治 療 ガイドライン 作 成 委 員 会, 日 本 うつ 病 学 会 治 療 ガイドライン Ⅱ. 大 うつ 病 性 障 害, 2012)では 上 記 の 薬 剤 以 外 にミル タザピン 等 も 第 一 選 択 薬 として 推 奨 されていることを 説 明 した さらに 申 請 者 は 日 常 診 療 において SSRI 又 は SNRI に 対 して 反 応 が 認 められる 患 者 の 割 合 は 50~60 %に 留 まると 考 えられ 13) 第 一 選 択 薬 を 十 分 量 かつ 十 分 期 間 適 切 に 使 用 しても 効 果 不 十 分 な 場 合 には 本 邦 の 薬 物 治 療 アルゴリズム( 精 神 科 薬 物 療 法 研 究 会 編, 気 分 障 害 の 薬 物 治 療 アルゴリズム, じほう, 19-46, 2003)では 他 の 抗 うつ 薬 への 変 更 又 はリチウムの 併 用 が 推 奨 そして 海 外 診 療 ガイドライン 14) や 本 邦 の 治 療 ガイドライン( 日 本 うつ 病 学 会. 気 分 障 害 の 治 療 ガイドライン 作 成 委 員 会, 日 本 うつ 病 学 会 治 療 ガイドライン Ⅱ. 大 うつ 病 性 障 害, 2012)では それらの 選 択 肢 に 加 えて 本 剤 を 含 む 非 定 型 抗 精 神 病 薬 の 併 用 も 推 奨 されていること を 説 明 した また 申 請 者 は これらのガイドラインにおいて 第 一 選 択 薬 で 効 果 不 十 分 であった 場 合 の 治 療 選 択 肢 ( 他 の 抗 うつ 薬 への 変 更 リチウムの 併 用 非 定 型 抗 精 神 病 薬 や 他 の 抗 うつ 薬 の 併 用 )のう ち 優 先 されるべき 治 療 法 は 一 定 していないことを 説 明 した そして 申 請 者 は 他 の 抗 うつ 薬 への 変 更 については 有 効 性 が 検 証 されているものが 少 なく リチウムの 併 用 については 催 奇 形 性 やリチウム 中 12) Gelenberg AJ et al, Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder, Third edition, 2010 Suehs B et al, Texas medication algorithm project procedural manual. Major depressive disorder algorithms, 2008 Bauer M et al, World J Biol Psychiatry, 8: , ) Bloom FE et al editors, Psychopharmacology: the Fourth Generation of Progress, Raven Press LTD, , 1995 Ruhe HG et al, J Clin Psychiatry, 67: , 2006 青 山 洋 ら, 臨 床 精 神 薬 理, 9: , 2006 Rush AJ et al, Am J Psychiatry, 163: , 2006 Cipriani A et al, Lancet, 373: , ) Gelenberg AJ et al, Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder, Third edition, 2010 National Institute for Health and Clinical Excellence, The treatment and management of depression in adults, 2009 Suehs B et al, Texas medication algorithm project procedural manual. Major depressive disorder algorithms, 2008 Bauer M et al, World J Biol Psychiatry, 8: ,

14 毒 等 の 安 全 性 上 の 問 題 があることを 説 明 した その 上 で 申 請 者 は SSRI 又 は SNRI で 反 応 不 十 分 ( 表 9 参 照 )な MDD 患 者 を 対 象 とした 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )において SSRI 又 は SNRI 併 用 下 で 本 剤 のプラセボに 対 する 優 越 性 が 検 証 されたことから 本 剤 は 本 邦 でのうつ 病 治 療 に 新 たな 選 択 肢 を 提 供 するものと 考 えることを 説 明 した 機 構 は 本 剤 の 単 独 投 与 によっても MDD 患 者 に 対 して 有 効 性 が 期 待 できるか 説 明 するよう 申 請 者 に 求 めた 申 請 者 は SSRI 及 び SNRI はうつ 病 のモノアミン 仮 説 の 一 つであるドパミン 神 経 伝 達 の 低 下 を 改 善 す る 作 用 をほとんど 有 さないことが それらによる 治 療 に 対 し 十 分 に 反 応 しない MDD 患 者 が 残 存 する 一 つの 要 因 である 可 能 性 が 指 摘 されており(Porcelli S et al, Progress in Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiatry, 35: , 2011) SSRI 又 は SNRI とドパミン D 2 及 び D 3 受 容 体 部 分 アゴニストである 本 剤 を 併 用 することにより 薬 理 作 用 を 互 いに 補 完 すると 考 えられることから 本 剤 と SSRI 又 は SNRI との 併 用 により 有 効 性 が 期 待 できることを 説 明 した 一 方 で 申 請 者 は MDD に 対 して 本 剤 単 剤 での 治 療 が 検 討 された 実 績 はなく 本 剤 単 独 投 与 では セロトニン 再 取 り 込 み 阻 害 作 用 及 びノルアドレナリン 再 取 り 込 み 阻 害 作 用 が 弱 く 十 分 な 治 療 効 果 が 得 られない 可 能 性 が 高 いと 考 えられることを 説 明 した 機 構 は 以 上 について 了 承 し 国 内 臨 床 試 験 成 績 等 を 踏 まえると SSRI 又 は SNRI 等 の 第 一 選 択 薬 で は 十 分 な 効 果 が 認 められない 場 合 の 本 剤 の 併 用 は うつ 病 治 療 における 新 たな 選 択 肢 の 一 つになり 得 る と 考 える (2) 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )の 試 験 デザインについて 1) 対 象 患 者 について 機 構 は 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )で 用 いた 抗 うつ 薬 治 療 に 対 する 反 応 不 十 分 に 関 する 選 択 基 準 ( 表 9)の 設 定 根 拠 を 説 明 するよう 申 請 者 に 求 めた 表 9 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )における 抗 うつ 薬 治 療 に 対 する 反 応 不 十 分 に 関 する 選 択 基 準 以 下 の 基 準 を 満 たす 20 歳 以 上 65 歳 未 満 の MDD 患 者 1 今 回 の 大 うつ 病 エピソードにおいて 適 切 な 抗 うつ 薬 治 療 を 1~3 回 行 い いずれの 治 療 においても 反 応 不 十 分 適 切 な 抗 うつ 薬 治 療 : 抗 うつ 薬 の 承 認 用 量 による 6 週 間 以 上 の 治 療 ( 併 用 療 法 の 場 合 は 3 週 間 以 上 ただし 1~3 回 の 適 切 な 抗 うつ 薬 治 療 のうち 少 なくとも 一 回 は 6 週 間 以 上 の 治 療 がなされていること) 反 応 不 十 分 : 抗 うつ 薬 による 改 善 が 患 者 による 自 己 評 価 (うつ 症 状 が 完 全 に 改 善 した 状 態 を 100 % 全 く 改 善 しなかった 状 態 を 0 %として 4 段 階 ( 25 % 未 満 の 改 善 25 %から 49 %の 改 善 50 %から 75 % 未 満 の 改 善 及 び 75 % 以 上 の 改 善 )で 評 価 )により 25 % 未 満 の 改 善 又 は 25 %から 49 %の 改 善 2 スクリーニング 期 終 了 時 に HAM-D17(Hamilton Rating Scale for Depression, item 17) 合 計 スコアが 18 点 以 上 3 SSRI/SNRI 治 療 期 終 了 時 に HAM-D17 合 計 スコアが 14 点 以 上 かつスクリーニング 期 終 了 時 から SSRI/SNRI 治 療 期 終 了 時 までの HAM-D17 合 計 スコア 減 少 率 が 50 % 未 満 4 SSRI/SNRI 治 療 期 終 了 時 に CGI-I(Clinical Global Impression-Global Improvement うつ 症 状 の 改 善 度 について 8 段 階 (0: 判 定 不 能 1: 著 明 改 善 2: 中 等 度 改 善 3: 軽 度 改 善 4: 不 変 5: 軽 度 悪 化 6: 中 等 度 悪 化 7: 重 度 悪 化 )で 評 価 )スコアが 3~7 まず 申 請 者 は 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )の 選 択 基 準 ( 表 9)は 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 ( 参 考 : CN 試 験 参 考 : CN 試 験 参 考 : CN 試 験 ) を 参 考 に 設 定 しており 抗 うつ 薬 治 療 に 対 する 反 応 について スクリーニング 時 には 後 方 視 的 に( 選 択 基 準 1) 二 重 盲 検 期 への 移 行 時 には 前 方 視 的 に( 選 択 基 準 3 及 び4)に 評 価 したことを 説 明 した その 上 で 申 請 者 は 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )の 選 択 基 準 1では 抗 うつ 薬 による 治 療 は 4~6 週 間 までに 改 善 が 認 められなければその 後 に 改 善 する 可 能 性 が 低 いと 報 告 されていること (Nierenberg AA et al, Am J Psychiatry, 157: , 2000 Quitkin FM et al, Arch Gen Psychiaty, Sep;53: 13

15 , 1996)から 適 切 な 抗 うつ 薬 治 療 の 効 果 判 定 期 間 を 6 週 間 以 上 と 設 定 したことを 説 明 した また 申 請 者 は 選 択 基 準 1の 反 応 不 十 分 について 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 ( 参 考 : CN 試 験 参 考 : CN 試 験 参 考 : CN 試 験 )では ATRQ(Antidepressant Treatment Response Quetionnaire) 15) を 用 いた 後 方 視 的 評 価 により 抑 うつ 症 状 の 改 善 が Less than 25 % improved 及 び Between 25 % and 49 % を 反 応 不 十 分 と 設 定 し スクリーニング 時 の 選 択 基 準 に 設 定 していたことから 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )においても 患 者 による 自 己 評 価 で 25 % 未 満 の 改 善 又 は 25 %から 49 %の 改 善 と 設 定 したことを 説 明 した さらに 申 請 者 は 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )の 二 重 盲 検 期 への 移 行 基 準 ( 選 択 基 準 3 及 び4)については 当 該 試 験 の 対 象 である SSRI 又 は SNRI 反 応 不 十 分 例 を 的 確 に 抽 出 するために 8 週 間 の SSRI/SNRI 治 療 期 を 設 定 した 上 で 前 方 視 的 に 評 価 したことを 説 明 した そして 申 請 者 は 当 該 移 行 基 準 では SSRI/SNRI 治 療 期 への 移 行 基 準 である HAM-D17 合 計 スコアが 18 点 以 上 ( 選 択 基 準 2)の 下 限 スコア 18 点 の 集 団 に 対 して SSRI 又 は SNRI による 治 療 の 反 応 性 が 無 効 16) に 該 当 する スコアが 14 点 以 上 であること HAM-D17 合 計 スコア 14 点 以 上 が 中 等 症 以 上 に 相 当 するとされて いること(Rush AJ Jr. et al editors, Handbook of Psychiatric Mesures, second edition, American Psychiatric Publishing, Inc, 2008)を 踏 まえ HAM-D17 合 計 スコアが 14 点 以 上 を 設 定 し さらに SSRI 又 は SNRI による 治 療 の 反 応 性 が 有 効 16) に 該 当 しない HAM-D17 合 計 スコアの 減 少 率 が 50 % 未 満 等 を 設 定 したことを 説 明 した 機 構 は 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )における 適 切 な 抗 うつ 薬 治 療 に 対 する 反 応 不 十 分 に 関 する 選 択 基 準 の 設 定 に 問 題 はないと 考 える なお 機 構 は 実 臨 床 における 本 剤 の 投 与 対 象 を HAM-D17 合 計 スコアや 過 去 の 抗 うつ 薬 反 応 に 関 する 質 問 票 を 用 いた 評 価 等 に 基 づき 厳 格 に 規 定 する 必 要 まではないと 考 えるものの 製 造 販 売 後 の 適 正 使 用 に 資 するよう 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 における 選 択 基 準 について 本 剤 を 使 用 する 医 師 に 対 し 資 材 等 を 使 用 して 十 分 に 情 報 提 供 を 行 う 必 要 があると 考 える また 機 構 は 本 剤 が 投 与 される 患 者 選 択 の 適 切 性 については 製 造 販 売 後 調 査 においても 確 認 する 必 要 があると 考 える 2) 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )の 用 法 用 量 及 び 投 与 群 の 設 定 について 機 構 は 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )における 維 持 用 量 の 範 囲 を 3~15 mg/ 日 と 設 定 した 根 拠 を 説 明 するよう 申 請 者 に 求 めた 申 請 者 は 任 意 漸 増 法 で 実 施 された 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 ( 参 考 : CN 試 験 参 考 : CN 試 験 参 考 : CN 試 験 )における 最 終 投 与 量 別 の 最 終 評 価 時 の MADRS 合 計 スコアの SSRI/SNRI 治 療 期 終 了 時 からの 変 化 量 は 表 10 のとおりであり 米 国 の 承 認 用 量 である 2~15 mg/ 日 までの 用 量 範 囲 において 本 剤 群 では 2 mg/ 日 を 除 き 特 定 の 用 量 に 症 例 数 の 偏 りは 認 められなかっ 15) マサチューセッツ 総 合 病 院 の 抗 うつ 薬 反 応 に 関 する 質 問 票 (Fava M, Biol Psychiatry, 53: , 2003) 前 治 療 薬 による 改 善 度 を Less than 25 % improved Between 25 % and 49 % Between 50 % and 75 % 及 び More than 75 % improved の 4 段 階 で 評 価 してお り 前 治 療 薬 に 対 する 反 応 の 程 度 は Less than 25 % improved が 非 反 応 Between 25 % and 49 % が 部 分 反 応 Between 50 % and 75 % 及 び More than 75% improved が 反 応 と 定 義 されている 16) 本 邦 の 薬 物 治 療 アルゴリズム( 精 神 科 薬 物 療 法 研 究 会 編, 気 分 障 害 の 薬 物 治 療 アルゴリズム, じほう, 19-46, 2003)において HAM-D17 項 目 合 計 スコアの 減 少 が 25 % 未 満 の 場 合 を 各 治 療 に 対 する 無 効 HAM-D17 項 目 合 計 スコアの 減 少 が 50 % 以 上 の 場 合 を 各 治 療 に 対 する 有 効 の 判 定 基 準 とされている 14

16 たこと 最 終 投 与 量 ごとの 本 剤 群 の MADRS 合 計 スコア 変 化 量 には 大 きな 差 異 は 認 められなかったこと から 患 者 ごとに 至 適 用 量 にバラツキがあり また 至 適 用 量 にかかわらず 本 剤 の 有 効 性 は 同 様 と 考 え られたことを 説 明 した その 上 で 申 請 者 は 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 ( 参 考 : CN 試 験 参 考 : CN 試 験 参 考 : CN 試 験 )の 本 剤 群 の MADRS 反 応 例 17) における 最 終 用 量 は 82.0~96.7 %が 15 mg/ 日 以 下 であったこと 米 国 では 最 終 的 に 開 始 用 量 2~5 mg/ 日 維 持 用 量 5~15 mg/ 日 として 承 認 されたことを 踏 まえ 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )における 維 持 用 量 の 範 囲 を 米 国 での 承 認 用 量 範 囲 内 である 3~15 mg/ 日 と 設 定 したことを 説 明 した 機 構 は 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )における 開 始 用 量 を 3 mg/ 日 と 設 定 した 根 拠 を 説 明 するよう 申 請 者 に 求 めた 申 請 者 は 米 国 承 認 用 量 では 2 mg/ 日 も 開 始 用 量 に 含 まれているが 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 ( 参 考 : CN 試 験 参 考 : CN 試 験 参 考 : CN 試 験 )の 本 剤 群 において 投 与 開 始 後 2 週 間 において 開 始 用 量 (5 mg/ 日 )から 2 mg/ 日 への 減 量 が 必 要 になった 被 験 者 の 割 合 は それぞれ 2.7 %(5/182 例 ) 2.6 %(5/189 例 ) 及 び 2.3 %(4/176 例 )と 少 数 であったことを 説 明 した その 上 で 申 請 者 は 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )では 開 始 用 量 を 3 mg/ 日 と 設 定 する ことにより 投 与 初 期 に 減 量 が 必 要 になる 被 験 者 はさらに 少 数 になると 考 えられたことから 開 始 用 量 を 3 mg/ 日 と 設 定 したことを 説 明 した 表 10 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 における 最 終 投 与 量 別 の MADRS 合 計 スコア 変 化 量 (FAS LOCF) 2 mg/ 日 5 mg/ 日 10 mg/ 日 15 mg/ 日 20 mg/ 日 a) CN 試 験 b) プラセボ 群 ± 5.5 (2) -9.7 ± 2.1 (14) -5.2 ± 1.8 (24) -6.6 ± 1.0 (53) -4.8 ± 0.9 (77) ( 参 考 ) 本 剤 群 -9.7 ± 2.1 (12) -8.0 ± 1.1 (50) ± 1.5 (32) -9.3 ± 1.1 (49) -7.6 ± 1.3 (37) c) 群 間 差 7.3 [-6.0, 20.6] 1.7 [-3.0, 6.4] -5.3 [-10.0, -0.6] -2.7 [-5.6, 0.3] -2.8 [-5.8, 0.3] a) CN 試 験 b) プラセボ 群 2.5 ± 4.0 (4) -8.4 ± 2.3 (19) -7.4 ± 1.5 (31) -5.8 ± 1.0 (60) -4.5 ± 0.8 (66) ( 参 考 ) 本 剤 群 -7.9 ± 3.3 (6) -9.4 ± 1.4 (49) -9.4 ± 1.1 (60) -7.9 ± 1.2 (41) -5.2 ± 1.4 (24) c) 群 間 差 [-22.7, 1.9] -1.1 [-6.5, 4.4] -2.0 [-5.6, 1.6] -2.1 [-5.2, 1.0] -0.7 [-3.8, 2.5] a) CN 試 験 b) プラセボ 群 -9.8 ± 3.0 (4) -5.7 ± 1.8 (22) -9.2 ± 1.5 (34) -7.0 ± 1.1 (49) -6.8 ± 1.1 (59) ( 参 考 ) 本 剤 群 ± 1.8 (10) ± 1.2 (50) -9.3 ± 1.4 (41) ± 1.1 (52) ± 2.0 (19) c) 群 間 差 -2.8 [-10.8, 5.1] -5.6 [-9.9, -1.3] -0.1 [-4.3, 4.1] -4.3 [-7.4, -1.1] -3.7 [-8.3, 0.8] 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 における 主 要 解 析 と 同 様 の 共 分 散 分 析 モデルによる 調 整 済 み 平 均 値 ± 標 準 誤 差 ( 評 価 例 数 ) a) 本 剤 の 開 始 用 量 5 mg/ 日 維 持 用 量 は 以 下 のとおり エスシタロプラム セルトラリン ベンラファキシン 徐 放 性 製 剤 併 用 : 2~20 mg/ 日 フルオキセチン PAR 速 放 性 製 剤 PAR 徐 放 性 製 剤 併 用 : 2~15 mg/ 日 b) プラセボ 錠 (2 及 び 5 mg 錠 )をそれぞれ 2 及 び 5 mg に 換 算 (プラセボ 群 においても 増 減 量 が 必 要 と 判 断 された 場 合 はプラ セボ 錠 (2 又 は 5 mg 錠 )により 増 減 量 を 行 った) c) 群 間 差 ( 本 剤 群 -プラセボ 群 )[95 % 信 頼 区 間 ] 機 構 は 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )を 複 数 の 固 定 用 量 を 比 較 する 試 験 として 実 施 せず 本 剤 群 として 固 定 用 量 の 3 mg/ 日 群 及 び 任 意 漸 増 の 3~15 mg/ 日 群 の 二 つの 本 剤 投 与 群 を 設 定 した 理 由 を 説 明 するよう 申 請 者 に 求 めた 申 請 者 は 一 般 に 固 定 用 量 並 行 群 間 比 較 法 により 試 験 を 実 施 することで 各 用 量 の 有 効 性 及 び 安 全 性 が 明 確 となり 用 量 反 応 性 の 確 認 も 可 能 となるが 本 試 験 においては 以 下 の 理 由 から 任 意 漸 増 法 に よる 3~15 mg/ 日 により 維 持 用 量 を 検 討 したことを 説 明 した 1 固 定 用 量 で 実 施 した 場 合 でも 1 つの 用 量 群 に 併 用 SSRI 又 は SNRI の 種 類 及 び 用 量 が 異 なる 患 者 が 組 み 入 れられるため 本 剤 そのものの 用 量 反 応 性 に 関 する 情 報 を 得 ることは 困 難 と 考 えられた こと 17) SSRI/SNRI 治 療 期 終 了 時 の MADRS 合 計 スコアから 50 % 以 上 減 少 した 被 験 者 15

17 2 固 定 用 量 で 実 施 した 場 合 には 任 意 漸 増 法 で 実 施 した 場 合 と 比 較 して 必 要 症 例 数 が 多 くなり 症 例 数 確 保 の 点 で 実 施 可 能 性 が 低 いと 考 えられたこと その 上 で 申 請 者 は 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 ) 及 び 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 ( 参 考 : CN 試 験 参 考 : CN 試 験 参 考 : CN 試 験 )における 開 始 用 量 及 び 増 量 幅 が 異 なることを 踏 まえ 日 本 人 における 最 小 有 効 用 量 を 明 確 にするために 固 定 用 量 の 3 mg/ 日 群 を 設 定 したことを 説 明 した 機 構 は 用 量 反 応 関 係 の 適 切 な 評 価 の 観 点 からは 固 定 用 量 での 比 較 試 験 の 実 施 が 望 ましいと 考 えるも のの 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )では 3 mg/ 日 群 の 設 定 により 最 小 有 効 用 量 につい て 一 定 の 情 報 が 取 得 可 能 であること 15 mg/ 日 までの 用 量 は 本 邦 で 既 に 統 合 失 調 症 及 び 双 極 性 障 害 躁 症 状 に 対 して 使 用 されている 用 量 の 範 囲 内 であること 試 験 の 実 施 可 能 性 を 考 慮 すると このような 投 与 群 の 設 定 はやむを 得 ないものと 考 える (3) 本 剤 の 有 効 性 に 影 響 を 及 ぼす 因 子 について 機 構 は 本 剤 の 有 効 性 に 影 響 を 及 ぼす 因 子 について 説 明 するよう 申 請 者 に 求 めた 申 請 者 は 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )における 最 終 評 価 時 の MADRS 合 計 スコア の SSRI/SNRI 治 療 期 終 了 時 からの 変 化 量 について 背 景 因 子 ( 年 齢 性 別 体 重 BMI 初 発 年 齢 罹 病 期 間 DSM-IV-TR 診 断 名 抗 うつ 薬 治 療 歴 SSRI/SNRI 治 療 期 終 了 時 の MADRS 合 計 スコア) 別 の 部 分 集 団 解 析 結 果 は 表 11 のとおりであり いずれの 部 分 集 団 においても 本 剤 各 群 の MADRS 合 計 スコア 変 化 量 はプラセボ 群 よりも 低 下 していたことを 説 明 した また 申 請 者 は 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 ( 参 考 : CN 試 験 参 考 : CN 試 験 参 考 : CN 試 験 ) 成 績 に 対 しても 同 様 の 解 析 を 実 施 したが 本 剤 の 有 効 性 への 影 響 を 示 唆 する 因 子 は 特 定 されなかったことを 説 明 した 以 上 より 申 請 者 は 検 討 したこれらの 背 景 因 子 が 本 剤 の 有 効 性 に 影 響 を 及 ぼす 可 能 性 は 低 いと 考 えることを 説 明 した 16

18 表 11 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )における 背 景 因 子 別 の MADRS 合 計 スコア 変 化 量 (FAS LOCF) 本 剤 群 プラセボ 群 3 mg/ 日 群 3~15 mg/ 日 群 変 化 量 d) 群 間 差 変 化 量 d) 群 間 差 a) 38.0 歳 未 満 -7.6 ± 0.8 (85) ± 0.9 (82) -3.6 [-6.0, -1.3] -9.4 ± 0.8 (101) -1.8 [-4.1, 0.5] 年 齢 38.0 歳 以 上 -7.2 ± 0.7 (110) -9.9 ± 0.7 (115) -2.7 [-4.7, -0.7] -9.7 ± 0.8 (93) -2.4 [-4.6, -0.3] 性 別 男 性 -7.5 ± 0.7 (115) ± 0.7 (124) -3.3 [-5.3, -1.3] -9.0 ± 0.8 (101) -1.4 [-3.6, 0.7] 女 性 -7.2 ± 0.9 (80) -9.8 ± 0.9 (73) -2.6 [-5.1, -0.2] ± 0.8 (93) -2.9 [-5.2, -0.6] b) kg 未 満 -6.1 ± 0.8 (96) ± 0.8 (92) -4.3 [-6.5, -2.1] -9.4 ± 0.8 (102) -3.3 [-5.4, -1.1] 体 重 kg 以 上 -8.6 ± 0.8 (99) ± 0.8 (105) -1.9 [-4.1, 0.2] -9.7 ± 0.8 (92) -1.1 [-3.4, 1.1] BMI b) kg/m 2 未 満 -6.9 ± 0.8 (91) ± 0.8 (96) -3.9 [-6.3, -1.6] -9.7 ± 0.8 (102) -2.8 [-5.1, -0.5] kg/m 2 以 上 -7.8 ± 0.7 (104) ± 0.7 (101) -2.3 [-4.4, -0.2] -9.4 ± 0.8 (92) -1.6 [-3.7, 0.5] 初 発 年 齢 34 歳 未 満 -7.9 ± 0.8 (88) ± 0.9 (81) -3.0 [-5.4, -0.6] -9.5 ± 0.8 (107) -1.6 [-3.9, 0.6] 34 歳 以 上 -7.0 ± 0.7 (107) ± 0.7 (116) -3.2 [-5.3, -1.2] -9.6 ± 0.8 (87) -2.6 [-4.8, -0.4] a) 27.0 ヶ 月 未 満 -7.9 ± 0.8 (94) ± 0.7 (110) -2.3 [-4.5, -0.2] ± 0.8 (88) -2.3 [-4.6, 0.0] 罹 病 期 間 27.0 ヶ 月 以 上 -7.0 ± 0.8 (101) ± 0.8 (87) -3.7 [-6.0, -1.4] -9.1 ± 0.8 (106) -2.0 [-4.2, 0.1] DSM-IV-TR 単 一 エピソード -7.5 ± 0.7 (113) ± 0.7 (122) -3.1 [-5.1, -1.2] -9.8 ± 0.8 (102) -2.3 [-4.3, -0.2] 診 断 名 反 復 性 -7.1 ± 0.9 (82) ± 0.9 (75) -3.1 [-5.7, -0.6] -9.3 ± 0.8 (92) -2.2 [-4.6, 0.2] 1 回 -7.8 ± 0.7 (124) ± 0.7 (130) -2.6 [-4.6, -0.6] -9.7 ± 0.7 (119) -1.9 [-3.9, 0.1] 抗 うつ 薬 c) 2 回 -7.2 ± 1.0 (49) -9.7 ± 1.0 (53) -2.5 [-5.3, 0.3] -9.1 ± 1.0 (54) -1.9 [-4.7, 0.9] 治 療 歴 3 回 -5.4 ± 1.6 (22) ± 2.0 (14) -8.1 [-13.3, -2.9] ± 1.7 (21) -5.0 [-9.6, -0.4] MADRS 25.0 未 満 -5.7 ± 0.6 (87) -8.1 ± 0.6 (95) -2.4 [-4.2, -0.7] -8.2 ± 0.6 (92) -2.5 [-4.3, -0.7] 合 計 スコア b) 25.0 以 上 -8.9 ± 0.9 (108) ± 0.9 (102) -3.7 [-6.2, -1.3] ± 0.9 (102) -1.9 [-4.4, 0.5] 主 要 解 析 と 同 様 の 共 分 散 分 析 モデルによる 調 整 済 み 平 均 値 ± 標 準 誤 差 ( 評 価 例 数 ) a) 同 意 取 得 時 b) SSRI/SNRI 治 療 期 終 了 時 c) 同 意 取 得 時 における 適 切 な 抗 うつ 薬 治 療 ( 表 9 参 照 )の 回 数 d) 群 間 差 ( 本 剤 群 -プラセボ 群 )[95 % 信 頼 区 間 ] また 申 請 者 は 本 剤 は 抗 精 神 病 薬 に 分 類 されることから 鎮 静 関 連 の 有 害 事 象 18) の 発 現 の 有 無 が 本 剤 の 有 効 性 に 及 ぼす 影 響 についても 検 討 したが 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )における 最 終 評 価 時 の MADRS 合 計 スコアの SSRI/SNRI 治 療 期 終 了 時 からの 変 化 量 について 当 該 事 象 発 現 の 有 無 別 の 部 分 集 団 解 析 結 果 は 表 12 のとおりであり いずれの 部 分 集 団 においても 本 剤 各 群 の MADRS 合 計 スコア 変 化 量 はプラセボ 群 よりも 低 下 していたこと 本 剤 各 群 とプラセボ 群 との 群 間 差 において 3 mg/ 日 群 と 3~15 mg/ 日 群 とで 同 様 の 傾 向 は 認 められなかったことから 鎮 静 関 連 の 有 害 事 象 18) の 発 現 の 有 無 が 本 剤 の 有 効 性 に 影 響 を 及 ぼす 可 能 性 は 低 いと 考 えることを 説 明 した 表 12 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )における 鎮 静 関 連 の 有 害 事 象 の 発 現 の 有 無 別 の MADRS 合 計 スコア 変 化 量 (FAS LOCF) 本 剤 群 プラセボ 群 3 mg/ 日 群 3~15 mg/ 日 群 変 化 量 a) 群 間 差 変 化 量 a) 群 間 差 鎮 静 関 連 の 有 り -7.1 ± 1.7 (18) -8.7 ± 1.5 (22) -1.6 [-6.1, 2.9] ± 1.4 (26) -3.7 [-8.1, 0.6] 有 害 事 象 無 し -7.4 ± 0.6 (177) ± 0.6 (175) -3.3 [-5.0, -1.7] -9.4 ± 0.6 (168) -2.0 [-3.7, -0.3] 主 要 解 析 と 同 様 の 共 分 散 分 析 モデルによる 調 整 済 み 平 均 値 ± 標 準 誤 差 ( 評 価 例 数 ) a) 群 間 差 ( 本 剤 群 -プラセボ 群 )[95 % 信 頼 区 間 ] 機 構 は 以 上 について 了 承 し 検 討 された 各 背 景 因 子 及 び 鎮 静 関 連 の 有 害 事 象 の 発 現 の 有 無 について 本 剤 の 有 効 性 に 大 きな 影 響 を 及 ぼすものではないと 考 えるが 製 造 販 売 後 調 査 においても 引 き 続 き 検 討 していく 必 要 があると 考 える なお 併 用 SSRI 及 び SNRI の 種 類 及 び 投 与 量 が 本 剤 の 有 効 性 に 及 ぼす 影 響 については (5) 併 用 する 抗 うつ 薬 (SSRI 及 び SNRI)の 種 類 が 本 剤 の 有 効 性 及 び 安 全 性 に 及 ぼす 影 響 について の 項 で 議 論 することとする 18) MedDRA PT で 鎮 静 傾 眠 倦 怠 感 及 び 疲 労 に 該 当 する 事 象 17

19 (4) 安 全 性 について 1)MDD 双 極 性 障 害 躁 症 状 及 び 統 合 失 調 症 に 対 する 本 剤 の 安 全 性 プロファイルの 異 同 について 機 構 は MDD 双 極 性 障 害 躁 症 状 及 び 統 合 失 調 症 患 者 における 本 剤 の 安 全 性 プロファイルの 異 同 につ いて 説 明 するよう 申 請 者 に 求 めた 申 請 者 は MDD 双 極 性 障 害 躁 症 状 及 び 統 合 失 調 症 患 者 を 対 象 とした 短 期 投 与 試 験 19) における 主 な 有 害 事 象 の 発 現 割 合 は 表 13 のとおりであり 各 試 験 での 本 剤 の 投 与 量 投 与 期 間 等 が 異 なるため 比 較 結 果 の 解 釈 には 限 界 があるが 本 剤 各 群 での 全 有 害 事 象 の 発 現 割 合 に 疾 患 ごとの 大 きな 差 異 は 認 めら れなかったこと 重 症 度 が 高 度 の 事 象 の 割 合 は MDD では 低 かったこと(MDD 3 mg/ 日 群 : 1.0 %(2/197 例 ) MDD 3~15 mg/ 日 群 1.5 %(3/194 例 ) 双 極 性 障 害 躁 症 状 本 剤 群 : 7.3 %(9/123 例 ) 統 合 失 調 症 本 剤 群 : 22.1 %(53/240 例 ))を 説 明 した また 申 請 者 は 個 別 の 事 象 で 比 較 すると いずれの 疾 患 にお いても 主 な 有 害 事 象 はアカシジア 振 戦 等 であり 疾 患 により 大 きく 異 なるものではなかったことを 説 明 した 19) MDD: 試 験 ( ) 双 極 性 障 害 躁 症 状 : 試 験 統 合 失 調 症 : 試 験 及 び 試 験 18

20 表 13 MDD 双 極 性 障 害 躁 症 状 及 び 統 合 失 調 症 患 者 を 対 象 とした 国 内 短 期 投 与 試 験 における 主 な 有 害 事 象 の 発 現 割 合 ( 安 全 性 解 析 対 象 集 団 ) プラセボ 対 照 比 較 試 験 実 薬 対 照 比 較 試 験 MDD a) b) 双 極 性 障 害 躁 症 状 c) 統 合 失 調 症 d) プラセボ 群 3 mg/ 日 群 3~15 mg/ 日 群 d) プラセボ 群 本 剤 群 本 剤 群 開 始 用 量 3 mg/ 日 24 mg/ 日 6 mg/ 日 維 持 用 量 3~15 mg/ 日 3 mg/ 日 3~15 mg/ 日 12~24 mg/ 日 6~24 mg/ 日 投 与 期 間 6 週 間 3 週 間 8 週 間 評 価 例 数 全 有 害 事 象 60.0 (117) 71.6 (141) 77.8 (151) 65.6 (82) 83.7 (103) 85.8 (206) アカシジア 4.1 (8) 14.2 (28) 36.6 (71) (27) 18.8 (45) 鼻 咽 頭 炎 14.4 (28) 15.2 (30) 16.0 (31) 4.0 (5) 4.1 (5) 6.3 (15) 振 戦 2.6 (5) 7.1 (14) 10.3 (20) 3.2 (4) 12.2 (15) 19.6 (47) 傾 眠 6.7 (13) 9.6 (19) 7.7 (15) 3.2 (4) 4.9 (6) 5.0 (12) 便 秘 2.1 (4) (15) 6.4 (8) 8.1 (10) 8.3 (20) ALT 増 加 1.5 (3) 7.1 (14) 6.7 (13) 0.8 (1) 3.3 (4) 0.0 (0) 口 渇 1.5 (3) 5.1 (10) 6.7 (13) 0.8 (1) 0.8 (1) 5.4 (13) 体 重 増 加 0.5 (1) 4.1 (8) 6.2 (12) 0.0 (0) 0.0 (0) 3.8 (9) 不 眠 症 1.5 (3) 4.1 (8) 5.2 (10) 9.6 (12) 16.3 (20) 42.9 (103) 倦 怠 感 4.1 (8) 1.0 (2) 5.2 (10) 0.0 (0) 0.0 (0) 5.0 (12) AST 増 加 0.5 (1) 5.1 (10) 4.1 (8) 0.0 (0) 2.4 (3) 0.0 (0) 流 涎 過 多 0.0 (0) 1.0 (2) 4.1 (8) 2.4 (3) 7.3 (9) 8.3 (20) 血 中 CPK 増 加 0.0 (0) 5.1 (10) 3.1 (6) 0.8 (1) 6.5 (8) 0.0 (0) 悪 心 5.1 (10) 4.6 (9) 3.1 (6) 4.0 (5) 8.1 (10) 8.8 (21) 下 痢 5.1 (10) 3.0 (6) 2.6 (5) (9) 2.9 頭 痛 7.7 (15) 4.6 (9) 2.1 (4) 7.2 (9) 6.5 (8) 7.5 (18) 発 熱 0.0 (0) 0.5 (1) 2.1 (4) 0.8 (1) 0.8 (1) 7.9 (19) 筋 固 縮 2.1 (4) 2.5 (5) 1.0 (2) 1.6 (2) 4.9 (6) 11.7 (28) 浮 動 性 めまい 3.1 (6) 2.5 (5) 1.0 (2) 4.8 (6) 4.9 (6) 5.4 (13) 易 刺 激 性 0.5 (1) 0.0 (0) 1.0 (2) 0.0 (0) 0.0 (0) 12.1 (29) 多 汗 症 1.0 (2) 0.0 (0) 1.0 (2) 0.0 (0) 0.0 (0) 6.3 (15) 嘔 吐 1.5 (3) 2.5 (5) 0.5 (1) 4.8 (6) 12.2 (15) 8.8 (21) 腹 部 不 快 感 1.0 (2) 2.5 (5) 0.5 (1) 4.0 (5) 2.4 (3) 8.3 (20) 歩 行 障 害 0.0 (0) 0.0 (0) 0.5 (1) 0.0 (0) 1.6 (2) 6.3 (15) 食 欲 減 退 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 0.8 (1) 2.4 (3) 14.2 (34) 運 動 緩 慢 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 2.4 (3) 7.9 (19) 双 極 1 型 障 害 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 7.2 (9) 2.4 (3) 0.0 (0) 躁 病 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) (3) 0.0 (0) 不 安 1.0 (2) 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 1.6 (2) 18.3 (44) 体 重 減 少 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 1.6 (2) 0.8 (1) 18.8 (45) 激 越 0.0 (0) 0.5 (1) 0.0 (0) 0.8 (1) 0.8 (1) 16.7 (40) 頻 脈 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 0.8 (1) 0.8 (1) 5.0 (12) 発 現 割 合 (%)( 発 現 例 数 ) a) 試 験 ( ) b) 試 験 c) 試 験 及 び 試 験 併 合 d) プラセボ 群 は 各 投 与 量 に 相 当 するプラセボ 錠 を 投 与 また 申 請 者 は MDD 双 極 性 障 害 躁 症 状 及 び 統 合 失 調 症 患 者 を 対 象 とした 長 期 投 与 試 験 20) における 本 剤 の 有 害 事 象 の 発 現 割 合 はそれぞれ 90.3 %(115/140 例 ) 88.7 %(86/97 例 ) 及 び 80.9 %(309/382 例 )であり 短 期 試 験 と 同 様 各 試 験 での 本 剤 の 投 与 量 投 与 期 間 等 が 異 なるため 比 較 結 果 の 解 釈 に は 限 界 があるものの MDD 患 者 での 有 害 事 象 発 現 割 合 は 統 合 失 調 症 患 者 と 比 較 してやや 高 い 傾 向 で あったが 双 極 性 障 害 躁 症 状 患 者 での 有 害 事 象 発 現 割 合 と 大 きな 差 異 はなかったことを 説 明 した また 申 請 者 は 個 別 の 事 象 で 比 較 すると 発 現 割 合 が 15 % 以 上 であった 事 象 は MDD 患 者 で 鼻 咽 頭 炎 30.3 % (47/155 例 ) アカシジア 27.1 %(42/155 例 ) 及 び 体 重 増 加 26.5 %(41/155 例 ) 双 極 性 障 害 躁 症 状 患 者 でアカシジア 32.0 %(31/97 例 ) 体 重 増 加 23.7 %(23/97 例 ) 傾 眠 22.7 %(22/97 例 ) 及 び 振 戦 19.6 % 20) MDD: 試 験 ( ) 双 極 性 障 害 躁 症 状 : 試 験 及 び 試 験 統 合 失 調 症 : 試 験 試 験 試 験 試 験 及 び 試 験 19

21 (19/97 例 ) 並 びに 統 合 失 調 症 患 者 で 不 眠 症 28.8 %(110/382 例 ) 体 重 減 少 18.1 %(69/382 例 ) 及 び 激 越 15.7 %(60/382 例 )であり MDD 患 者 ではアカシジア 及 び 体 重 増 加 の 発 現 割 合 が 統 合 失 調 症 患 者 と 比 較 して 高 い 傾 向 であったが 双 極 性 障 害 躁 症 状 患 者 での 発 現 割 合 と 同 程 度 であり いずれも 既 知 の 事 象 であることを 説 明 した 以 上 より 申 請 者 は 統 合 失 調 症 及 び 双 極 性 障 害 躁 症 状 患 者 と 比 較 して MDD 患 者 で 新 たな 安 全 性 上 の 懸 念 はないと 考 えることを 説 明 した 機 構 は MDD 双 極 性 障 害 躁 症 状 及 び 統 合 失 調 症 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 では 本 剤 の 投 与 量 投 与 期 間 等 が 異 なることから 各 試 験 での 有 害 事 象 の 発 現 割 合 に 基 づき 適 応 疾 患 ごとの 安 全 性 プロファイ ルを 厳 密 に 比 較 することは 困 難 であるものの 得 られた 臨 床 試 験 成 績 からは MDD 双 極 性 障 害 躁 症 状 及 び 統 合 失 調 症 患 者 における 本 剤 の 安 全 性 プロファイルに 概 ね 大 きな 差 異 は 認 められていないものと 考 える その 上 で 機 構 は アカシジアを 含 む 錐 体 外 路 症 状 体 重 増 加 等 の 重 要 な 有 害 事 象 については 次 項 以 降 で 個 別 に 検 討 を 行 った 2) 錐 体 外 路 症 状 について 機 構 は 本 剤 による 錐 体 外 路 症 状 の 発 現 状 況 について 説 明 するよう 申 請 者 に 求 めた 申 請 者 は 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 ) 及 び 国 内 長 期 投 与 試 験 ( : 試 験 )における 錐 体 外 路 症 状 関 連 の 有 害 事 象 21) の 発 現 割 合 は 表 14 のとおりであったことを 説 明 した その 上 で 申 請 者 は 重 症 度 が 高 度 の 事 象 は 認 められず 多 くが 軽 度 の 事 象 であったこと 投 与 中 止 に 至 った 錐 体 外 路 症 状 関 連 の 有 害 事 象 21) の 発 現 割 合 は 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 の 本 剤 群 で 0.5 %(2/391 例 ) 国 内 長 期 投 与 試 験 で 3.9 %(6/155 例 )であったことを 説 明 した また 申 請 者 は 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )の 本 剤 各 群 では 錐 体 外 路 症 状 関 連 の 有 害 事 象 21) の 半 数 以 上 が 投 与 21 日 目 までに 発 現 したことを 説 明 した なお 申 請 者 は 国 内 長 期 投 与 試 験 ( : 試 験 )における 高 齢 者 ( 新 規 例 ) 及 び 非 高 齢 者 ( 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 )のプラセボ 群 からの 継 続 例 ) の 錐 体 外 路 症 状 関 連 の 有 害 事 象 21) の 発 現 割 合 は それぞれ 33.3 %(11/33 例 ) 及 び 44.2(19/43 例 )で あり 発 現 割 合 の 高 かった 個 別 事 象 は 各 集 団 でほぼ 同 様 であったことから 高 齢 者 における 本 剤 による 錐 体 外 路 症 状 発 現 のリスクは 非 高 齢 者 を 上 回 るものではないと 考 えることを 説 明 した 21) MedDRA PT で 以 下 に 該 当 する 事 象 落 ち 着 きのなさ 歯 ぎしり ディスフェミア アカシジア 振 戦 運 動 緩 慢 ジストニー ジスキネジー 構 語 障 害 運 動 低 下 仮 面 状 顔 貌 パーキンソン 歩 行 パーキンソニズム 構 音 障 害 筋 緊 張 亢 進 反 射 減 弱 不 随 意 性 筋 収 縮 遅 発 性 ジスキネジー 舌 の 麻 痺 頭 部 動 揺 眼 球 回 転 発 作 眼 運 動 障 害 顔 面 痙 攣 流 涎 過 多 嚥 下 障 害 筋 固 縮 筋 骨 格 硬 直 筋 緊 張 歩 行 障 害 四 肢 不 快 感 易 刺 激 性 握 力 低 下 20

22 表 14 国 内 臨 床 試 験 における 錐 体 外 路 症 状 関 連 の 有 害 事 象 の 発 現 割 合 ( 安 全 性 解 析 対 象 集 団 ) 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : 試 験 ) 国 内 長 期 投 与 試 験 プラセボ 群 3 mg/ 日 群 3~15 mg/ 日 群 ( : 試 験 ) 評 価 例 数 錐 体 外 路 症 状 に 関 連 する 有 害 事 象 9.7 (19) 25.4 (50) 44.8 (87) 41.3 (64) アカシジア 4.1 (8) 14.2 (28) 36.6 (71) 27.1 (42) 振 戦 2.6 (5) 7.1 (14) 10.3 (20) 9.0 (14) 流 涎 過 多 0.0 (0) 1.0 (2) 4.1 (8) 2.6 (4) ジストニー 0.0 (0) 2.0 (4) 3.1 (6) 4.5 パーキンソニズム 0.0 (0) 0.0 (0) 2.1 (4) 1.9 (3) 筋 骨 格 硬 直 0.5 (1) 0.5 (1) 1.5 (3) 3.9 (6) ジスキネジー 0.5 (1) 2.5 (5) 1.0 (2) 5.8 (9) 筋 固 縮 2.1 (4) 2.5 (5) 1.0 (2) 1.9 (3) 易 刺 激 性 0.5 (1) 0.0 (0) 1.0 (2) 0.6 (1) 構 語 障 害 0.0 (0) 0.5 (1) 0.5 (1) 0.6 (1) 構 音 障 害 0.0 (0) 0.5 (1) 0.5 (1) 0.6 (1) 嚥 下 障 害 0.0 (0) 0.0 (0) 0.5 (1) 2.6 (4) 歩 行 障 害 0.0 (0) 0.0 (0) 0.5 (1) 0.6 (1) パーキンソン 歩 行 0.0 (0) 0.0 (0) 0.5 (1) 0.0 (0) 落 ち 着 きのなさ 0.5 (1) 0.5 (1) 0.0 (0) 1.9 (3) 四 肢 不 快 感 0.0 (0) 0.5 (1) 0.0 (0) 0.6 (1) 筋 緊 張 0.0 (0) 0.5 (1) 0.0 (0) 0.0 (0) 握 力 低 下 0.0 (0) 0.5 (1) 0.0 (0) 0.0 (0) 運 動 緩 慢 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 0.6 (1) 顔 面 痙 攣 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 0.6 (1) 発 現 割 合 (%)( 発 現 例 数 ) なお 申 請 者 は 双 極 性 障 害 躁 症 状 患 者 を 対 象 とした 国 内 臨 床 試 験 における 錐 体 外 路 症 状 関 連 の 有 害 事 象 21) の 発 現 割 合 は 短 期 投 与 試 験 19) 20) の 本 剤 群 で 39.0 %(48/123 例 ) 長 期 投 与 試 験 併 合 成 績 で 49.5 % (48/97 例 )であったこと 統 合 失 調 症 患 者 を 対 象 とした 国 内 臨 床 試 験 における 錐 体 外 路 症 状 関 連 の 有 害 事 象 21) 19) の 発 現 割 合 は 短 期 投 与 試 験 併 合 成 績 の 本 剤 群 で 46.3 %(111/240 例 ) 長 期 投 与 試 験 併 合 成 績 で 28.0 %(107/382 例 )であったことを 説 明 した また 申 請 者 は 個 別 の 事 象 で 比 較 すると 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( : ) -001 試 験 )の 3~15 mg/ 日 群 において 双 極 性 障 害 躁 症 状 及 び 統 合 失 調 症 患 者 と 比 較 してアカシジアの 発 現 割 合 が 高 い 傾 向 が 認 められたが( 表 13) 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 で 発 現 したアカシジアはいずれも 軽 度 又 は 中 等 度 で 投 与 中 止 に 至 った 事 象 は 3~15 mg/ 日 群 で 発 現 した 1 例 のみであり 投 与 継 続 に 影 響 を 及 ぼすほどのものではなか ったことを 説 明 した 以 上 より 申 請 者 は 統 合 失 調 症 及 び 双 極 性 障 害 躁 症 状 患 者 と 比 較 し MDD 患 者 でのアカシジアを 含 む 錐 体 外 路 症 状 の 発 現 が 臨 床 上 大 きな 問 題 となる 可 能 性 は 低 く 新 たに 注 意 喚 起 する 必 要 はないと 考 え ることを 説 明 した 機 構 は 国 内 臨 床 試 験 ( : 試 験 : 試 験 )において 錐 体 外 路 症 状 の 発 現 が 認 められているものの 多 くの 症 例 では 投 与 継 続 が 可 能 であったことを 踏 まえると アカシ ジアを 含 む 錐 体 外 路 症 状 は 忍 容 可 能 なリスクと 考 えられ 添 付 文 書 においては 当 該 リスクは 既 に 注 意 喚 起 されていることから 新 たな 対 応 の 必 要 はないと 考 える しかしながら 機 構 は 現 時 点 で 本 邦 のうつ 病 うつ 状 態 の 患 者 に 対 して 抗 精 神 病 薬 の 投 与 経 験 がないことを 踏 まえると 錐 体 外 路 症 状 等 の 非 定 型 抗 精 神 病 薬 で 発 現 割 合 の 高 い 有 害 事 象 副 作 用 については 十 分 な 注 意 喚 起 が 必 要 であり 医 師 等 の 医 療 従 事 者 向 けの 資 材 等 において 臨 床 試 験 での 副 作 用 の 発 現 状 況 等 を 適 切 に 情 報 提 供 し 本 剤 はうつ 病 うつ 状 態 に 対 する 用 量 においても 他 の 適 応 疾 患 と 同 等 のリスクを 有 することを 周 知 徹 底 する 必 要 があ 21

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