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あまめいのら
7 years ago
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1 ミトコンドリア病研究患者公開フォーラム日時 : 2016 年 1 月 23 日 ( 土 ) 13:30-17:00 診療マニュアルの策定について自治医科大学小児科学小坂仁

2 マニュアル策定のねらい主治医適切に早期に診断をしたい適切な治療生活指導をしたい患者適切に早期に診断してほしい適切な治療生活指導をしてほしい

3 ミトコンドリア病診療マニュアル対象 ; 診療に携わる医療従事者解説文 + 文献で構成専門家の推奨方式冊子体 ; 診断と治療社売上はミトコンドリア学会に pdfにして学会のホームページに掲載

4 ひとのからだ; 細胞からできている細胞膜ゴルジ体ペルオキシゾーム小胞体ライソジーム核ミトコンドリア

5 ミトコンドリア内代謝核 DNA/mtDNA; 36/7 4/0 10/1 10/3 14/2 外膜膜間スペース内膜 2H + 4H + 2H + 3H + I 2e - 2e - e CoQ - III CytC II e - NADH 2 NAD + 2 コハク酸フマル酸 e - O 2 IV e - H 2 O V ピルビン酸脱水素酵素複合体アセチル-CoA ピルビン酸 TCA cycle b 酸化脂肪酸 34ADP+34Pi 34ATP ピルビン酸乳酸 2ADP+2Pi 2ATP 遊離脂肪酸

酸フマル酸 e - O 2 IV e - H 2 O V ピルビン酸脱水素酵素複合体アセチル-CoA ピルビン酸

6 ミトコンドリア; エネルギー工場核染色体 ( 遺伝子 ) 24 種類 31 億文字 ( 塩基 ) 2~3 万個ミトコンドリア遺伝子 1 種類 1.6 万文字 34 個エネルギー工場 ; 電子伝達系

7 ミトコントリア病 ; 全身性疾患けいれんミオクローヌス失調脳卒中様症状知能低下偏頭痛精神症状視神経萎縮外眼筋麻痺網膜色素変性感音性難聴筋力低下易疲労性伝導障害 WPW 症候群心筋症肝機能障害肝不全下痢便秘ファンコニー症候群尿細管機能障害糸球体病変ミオグロビン尿貧血汎血球減少症

8 診療マニュアル担当者項目小児委員長 ; 小坂成人委員長 ; 米田総論概論小坂, 古賀, 大竹, 山崎, 三牧梶武田伊藤八ッ賀須藤小川志村長友和田, 秋山米田, 飯塚, 高嶋 MELAS 和田, 須藤, 八ッ賀, 池田飯塚, 北村 MERRF 金田, 米田井川 CPEO/KSS 高嶋, 岡本中川 Leigh 脳症三牧, 小坂, 内野, 小川, 宮内肝症梶, 村山, 志村, 熊谷, 伏見田鹿心筋症武田, 池田, 山澤, 南小垣阿部今井新生児伊藤, 長友, 中島, 矢田大曽根佐古三重野

MERRF 金田, 米田井川 CPEO/KSS 高嶋, 岡本中川 Leigh 脳症三牧, 小坂, 内野, 小川, 宮内肝症梶, 村山, 志

10 診療マニュアル総論村山圭古賀靖敏大竹明米田誠髙嶋博飯塚高浩金田大太小坂仁長友太郎三牧正和武田充人梶俊策伊藤哲哉後藤雄一須藤章和田敬仁秋山奈々千葉県こども病院代謝科千葉県がんセンター研究所久留米大学大学院医学研究科小児科埼玉医科大学小児科福井県立大学看護福祉学部鹿児島大学大学大学院医歯学総合研究科神経内科北里大学医学部神経内科学大阪赤十字病院神経内科自治医科大学小児科愛媛県立中央病院新生児内科帝京大学医学部附属病院小児科北海道大学大学院医学研究科津山中央病院小児科藤田保健衛生大学医学部小児科国立精神神経医療研究センター神経研究部疾病研究第二部社会福祉法人楡の会こどもクリニック京都大学医学部医療倫理学遺伝医療学分野千葉県こども病院

部神経内科学大阪赤十字病院神経内科自治医科大学小児科愛媛県立中央病院新生児内科帝京大学医学部附属病院小児科北海道大学大学院医学研究科津山中央病院小児科藤

11 ミトコンドリア病の疾患概念ミトコンドリア病でみられる臨床症状小坂大竹字村山小坂字ミトコンドリア病の診断方法大竹伊藤字 ( 高乳酸血症鑑別疾患バイオマーカー) ミトコンドリア病の全般的な治療法古賀梶字 ( 治療薬について注意すべき薬剤栄養法について) * 栄養法の部分梶古賀 1000 字程度ミトコンドリア病の日常生活須藤三牧字 (シックデイの対応リハビリテーションについて) その他何かあれば取りあげてください ex. 外出等で留意すること

2000-3000 字 ( 治療薬について注意すべき薬剤栄養法について) * 栄養法の部分梶古賀 1000 字程度ミトコンドリア病の日

12 遺伝カウンセリング家族スクリーニング和田秋山 > 後藤大竹字その他全身麻酔や鎮静の際に注意することトランジッション( 成人科移行 ) 問題の現状武田長友字三牧米田字ミトコンドリア病の患者会役立つホームページ梶 > 村山古賀 1000 字

13 ミトコンドリア病の日常生活須藤三牧 (シックデイの対応リハビリテーションについて) ミトコンドリア機能の低下と疲労に関連あることが多くの報告で確かめられている1) またミトコンドリア病の代表的な病型であるMELAS では脳卒中様発作が神経細胞のエネルギー不全を反映していると考えられている2) それゆえミトコンドリア病患者ではミトコンドリアに負担をかけないように規則正しい生活を行い過労をさけ十分な休養と睡眠を取る事が日常生活上重要である食事は栄養のバランスを考えて糖質に偏らずかつ過食を避けるのがよいミトコンドリア機能を高める酵素として働くビタミンB やC を初めとしたビタミン類の豊富な食事を摂取することを心がけるとよい

ではミトコンドリアに負担をかけないように規則正しい生活を行い過労をさけ十分な休養と睡眠を取る事が日常生活上重要である食事は栄養のバランスを考

14 MELAS;ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中様発作症候群和田敬仁京都大学医学部医療倫理学遺伝医療学須藤章社会福祉法人楡の会こどもクリニック八ツ賀秀一久留米大学大学院医学研究科小児科飯塚高浩北里大学医学部神経内科学池田尚広自治医科大学小児科須藤章社会福祉法人楡の会こどもクリニック

15 クリニカルクエスチョン; 質問 MELASとはどのような疾患か?( 和田 ) MELASの症状は?( 和田 ) MELASの診断の進め方は? ( 須藤 ) MELASに特異的な治療は? ( 八ッ賀 ) 脳卒中様発作の病態はどのように考えられているか? ( 飯塚 ) MELASではどのような遺伝子変異が知られているか? ( 北村飯塚 ) MELAS 患者に生活指導や学校指導は必要か? ( 池田 ) MELASの長期予後はどのくらいと考えられているか ( 須藤 )

16 生活指導や学校指導は必要か A: 必要である学校へは運動負荷に対する指導管理区分を決め過度の運動を避ける就業している場合も過度の筋力を使う作業を避けるよう指導する疾患のために運動耐用性が低いことの理解を得るまた脳卒中発作などへの対応を事前に指示するただ適度な有酸素運動は安全に運動耐用性を向上させるためすべての運動を制限すべきではない患者毎に運動負荷に対する許容範囲が異なることが予想されるまた患者や家族の疾患に対する考え方も尊重されるべきであるそのため特に学校行事 ( 持久走, 運動会, 修学旅行 )などについては, その都度患者の状態 ( 心不全, 筋力運動耐用性 )を考慮し, 主治医と患者や家族との検討が必要である職場においても同様で, 過度の筋力を使う作業はできるだけ避ける

すべきではない患者毎に運動負荷に対する許容範囲が異なることが予想されるまた患者や家族の疾患に対する考え方も尊重されるべきであるそのため特に学校行事 ( 持久走, 運動会, 修学

17 診療マニュアルMERRF 金田大太東京都健康長寿医療センター神経内科井川正道福井大学医学部附属病院神経内科米田誠福井県立大学看護福祉学部

18 MERRFとはどういう病気かミトコンドリア病の中で進行性ミオクローヌスてんかんの臨床像を呈する疾患をいうミトコンドリア遺伝子 (mtdna)のリジン転移 RNA 領域における点突然変異 (A8344G)が80%に認められる母系遺伝形式をとり血液中髄液中の乳酸ピルビン酸の増加頭部 MRIやCTで小脳脳幹や大脳皮質の萎縮生検骨格筋で RRFやシトクロームC (CCO) 活性低下線維を認める

認められる母系遺伝形式をとり血液中髄液中の乳酸ピルビン酸の増加頭部 MRIやCTで小脳

19 診療マニュアルCPEO/KSS 中川正法京都府立医科大学附属北部医療センター京都府立医科大学大学院医学研究科髙嶋博岡本裕嗣平松有鹿児島大学医歯学総合研究科神経内科老年病学

20 1.CPEO/KSSとはどういう病気か? ミトコンドリア病の中で外眼筋の麻痺による眼球運動制限を伴う疾患を慢性進行性外眼筋麻痺 (chronic progressive external ophthalmoplegia:cpeo)もしくは進行性外眼筋麻痺 (progressive external ophthalmoplegia:peo)というそのうち網膜色素変性症心伝導障害などを伴うものを Kearns-Sayre 症候群 (Kearns-Sayre syndrome:kss)と呼ぶ KSSの診断としては 20 歳以下の発症で進行性外眼筋麻痺網膜色素変性を有し 1) 心伝導障害 2) 失調 3) 髄液蛋白の上昇 (>100mg/dl) のいずれか一つを伴うものとするものが広く用いられている

ophthalmoplegia:cpeo)もしくは進行性外眼筋麻痺 (progressive external ophthalmoplegia:peo)というそのうち網膜色素変性症心伝導障

21 Leigh 脳症三牧正和帝京大学医学部附属病院小児科内野俊平都立神経病院神経小児科小川えりか日本大学病院 / 千葉県こども病院小坂仁 / 宮内彰彦自治医科大学小児科

22 総論担当 Leigh 脳症とはどのような疾患か? 三牧 ( 内野 ) Leigh 脳症の症状は? 小坂 ( 宮内 ) Leigh 脳症と鑑別すべき疾患はなにか小坂 ( 小川 ) Leigh 脳症の診断の進め方は? 宮内 ( 小坂 ) 遺伝子診断の意義は何か内野 ( 三牧 ) 各論担当高乳酸血症がなければ否定できますか宮内 ( 小坂 ) 診断のために呼吸鎖酵素活性測定は有用ですか小川 ( 三牧 ) 診断のために筋生検は必要ですか三牧 ( 小川 ) 特異的な治療はありますか小坂 ( 宮内 )

23 小児肝症小児栄養消化器肝臓学会 (JSPGHAN)から下記の8 名をミトコンドリア肝症のガイドライン作成委員として推薦日本小児栄養消化器肝臓学会から以下の8 名を推薦させて頂きます大竹明埼玉医科大学小児科教授笠原群生国立成育医療研究センター臓器移植センター長須磨崎亮筑波大学大学院人間総合科学研究科小児内科教授村山圭千葉県こども病院代謝科部長梶俊策津山中央病院小児科部長志村優千葉県こども病院代謝科伏見拓矢千葉県こども病院代謝科熊谷秀規自治医科大学小児科准教授田鹿牧子千葉県こども病院代謝科

24 肝症の各論 CQ1. ミトコンドリア病肝症とはどのような疾患か? ( 解説 ) 梶村山 CQ1-1 概念と分類 CQ1-2 疫学 CQ1-3 予後 CQ2. ミトコンドリア肝症の症状は? 伏見田鹿志村 CQ2-1どんな患者さんでミトコンドリア肝症を疑ったらよいですか? CQ3. 鑑別すべき疾患は? CQ4-1ミトコンドリア肝症の診断の進め方は? CQ4-2:ミトコンドリア肝症の診断に肝生検は必要ですか? 皮膚や筋生検で代用できますか? CQ5. ミトコンドリア肝症に特異的な治療は? CQ6: 肝移植は有効な治療法か? 志村梶志村村山熊谷村山熊谷梶

25 ミトコンドリア肝症腸症関連文献の検索 (1) 医学中央雑誌 : 検索式は会議録を除くこととして 1 ミトコンドリア病 ( 病異常症呼吸鎖異常症呼吸鎖欠損症 ) 2 肝症 ( 肝障害肝不全肝硬変肝機能異常症 ) 3 腸症 ( 吸収不全難治性下痢絨毛萎縮症候群 MNGIE) 4 遺伝子異常 (POLG1 DGUOK MPV17 SCO1 BCS1 C10orf2 Twinkle) 5 特殊な症候群 ( 新生児肝不全 Navajo Pearson Alpers MTDPS ETF 及びETF 脱水素酵素欠損症 ) を検索し(1 and 2) or (1 and 3) or 4 or 5 としています (((((MPV17/AL) and (PT= 会議録除く)) or ((POLG/AL) and (PT= 会議録除く)) or ((DGUOK/AL) and (PT= 会議録除く)) or ((SCO1/AL) and (PT= 会議録除く)) or ((BCS1/AL) and (PT= 会議録除く))) or (((ミトコンドリアDNA 枯渇 /AL) and (PT= 会議録除く)) or (((MNGIE/TH or MNGIE/AL)) and (PT= 会議録除く)) or ((Alpers/AL and Huttenlocher/AL) and (PT= 会議録除く)) or ((( 脳硬化症 -びまん性 /TH or alpers 症候群 /AL)) and (PT= 会議録除く)) or (((Pearson 症候群 /TH or pearson 症候群 /AL)) and (PT= 会議録除く)) or ((( 電子 /TH or electron/al) and ( 学習転移 /TH or transfer/al) and (Flavoproteins/TH or flavoprotein/al)) and (PT= 会議録除く)) or ((Navajo/AL) and (PT= 会議録除く)) or (( 新生児肝不全 /AL) and (PT= 会議録除く))) or (((((((ミトコンドリア病 /TH or ミトコンドリア病 /AL)) or ((ミトコンドリア病 /TH or ミトコンドリア異常症 /AL)) or (ミトコンドリア呼吸鎖異常症 /AL) or (ミトコンドリア呼吸鎖欠損症 /AL)))) and (PT= 会議録除く)) and ((( 肝症 /AL) and (PT= 会議録除く)) or ((( 肝臓疾患 /TH or 肝障害 /AL)) and (PT= 会議録除く)) or ((( 肝機能障害 /TH or 肝機能障害 /AL)) and (PT= 会議録除く)) or ((( 肝不全 /TH or 肝不全 /AL)) and (PT= 会議録除く)) or ((( 肝硬変 /TH or 肝硬変 /AL)) and (PT= 会議録除く)) or ((ミトコンドリア肝症 /AL) and (PT= 会議録除く)))) or (((((((ミトコンドリア病 /TH or ミトコンドリア病 /AL)) or ((ミトコンドリア病 /TH or ミトコンドリア異常症 /AL)) or (ミトコンドリア呼吸鎖異常症 /AL) or (ミトコンドリア呼吸鎖欠損症 /AL)))) and (PT= 会議録除く)) and (((ミトコンドリア腸症 /AL) and (PT= 会議録除く)) or (( 吸収障害 /AL) and (PT= 会議録除く)) or (( 難治性下痢 /AL) and (PT= 会議録除く)) or (( 絨毛萎縮症候群 /AL) and (PT= 会議録除く)) or (( 慢性下痢 /AL) and (PT= 会議録除く))))) or ((Twinkle/AL) and (PT= 会議録除く))) 結果 : 上記検索式で 371 件 * 前方視的研究論文なし(RCT 含め) * 後方視的研究論文は4 件ミトコンドリア肝症に関連するものは3 件 * 症例報告は23 件 ( 内肝症腸症と思われるものは14 件 ) 研究論文は以下の3つ 1Molecular diagnosis of mitochondrial respiratory chain disorders in Japan: Focusing on mitochondrial DNA depletion syndrome Yamazaki Taro, et.al 埼玉医科大学国際医療センター Pediatrics International ミトコンドリア呼吸鎖複合体異常症における消化器症状についての検討川内恵美, 他佐賀大学医学部附属病院小児科日小栄養消化器肝臓誌ミトコンドリア呼吸鎖複合体異常症における肝疾患の現状藤浪綾子, 他千葉県こども病院代謝科日小児栄養消化器肝臓誌志村先生が取り寄せてくれたPDFをGoogle drive にupし共有

26 ミトコンドリア心筋症武田充人北海道大学小児科山澤弘州北海道大学小児科南孝臣自治医科大学小児科池田善彦国立循環器病研究センター臨床病理科阿部二郎北海道大学小児科今井敦子大阪大学循環器内科小垣滋豊大阪大学小児科アドバイザー村山圭大竹明岡崎康司

27 クリニカルクエスチョン 1. ミトコンドリア心筋症とはどのような疾患か? 2. ミトコンドリア心筋症の症状は? 3. ミトコンドリア心筋症の診断の進め方は? 必要な臨床検査は何か( 画像診断生理学的検査 ) ミトコンドリア心筋症の確定診断はどのように行うか? ( 酵素診断病理診断遺伝子 ) 4. 鑑別すべき疾患は? 5.ミトコンドリア心筋症の治療は? ( 薬物治療不整脈治療心臓移植 ) 6.ミトコンドリア心筋症に心筋生検は必要か

28 ミトコンドリア心筋症班のこれまでの活動月心筋症レジストリシート作成提出マニュアル作成委員会大阪武田池田南山澤村山岡崎今井確定診断のための3つの柱 : 遺伝子病理組織生化学 Mesh Termsを用いたPubmed 検索心筋ミトコンドリア電顕像の検討東京武田池田南村山志村田鹿大竹岡崎今井阿部診断フローチャートミトコンドリア心筋症症例検討ミトコンドリア創薬研究 MDS 研究フラックスアナライザー

29 ミトコンドリア心筋症班のこれまでの学術活動国際学会 th Annual Meeting of the Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC) (Prague, Czech Republic) Cardiac mitochondrial ultrastructure and respiratory chain enzymatic activities in patients with pediatric hypertrophic cardiomyopathy 国内シンポジウム日本心筋症研究会 ( 東京 ) 心筋症の診断イメージングとバイオマーカーでどこまで迫れるのかミトコンドリア機能はイメージングとバイオマーカーで把握できるか日本小児循環器学会 ( 東京 ) 心筋症の分子メカニズムと治療法小児心筋症におけるミトコンドリア形態異常と機能障害 J-mit 2015 Clinical manifestations of infantile cardiomyopathy in a Japanese patient with mitochondrial m.8528 T>C mutation 心筋生検におけるミトコントリア心筋症疑診例の超微形態像に関する検討

30 common mutation MELAS MERRF LHON MIDD NARP CPEO MNGIE 心筋症があり臨床的にミトコンドリア病が疑われる場合検査結果が陰性でさらなる検査が必要原因不明の心筋症で侵襲的な検査 / 処置 / 治療を計画されている場合心筋生検 / 筋生検体外式補助循環装置心臓移植心筋生検骨格筋生検新生児乳児の肥大型心筋症左室心筋緻密化障害皮膚生検鑑別疾患 Pompe 病 Noonan 症候群 Barth 症候群脂肪酸代謝異常症有機酸代謝異常症サルコメア遺伝子異常遺伝子検査ミトコンドリア病候補遺伝子パネル mtdna sequencing Whole exome seqencing 心筋骨格筋病理検査電子顕微鏡異常ミトコンドリアの増殖異常クリスタ形態筋病理 Ragged-red fiber チトクロームC 酸化酵素欠損線維異常あり組織生化学検査呼吸鎖酵素活性 ( 心筋骨格筋線維芽細胞 ) 皮膚線維芽細胞酸素消費速度

31 新生児ミトコンドリア病伊藤哲哉藤田保健衛生大学医学部小児科長友太郎愛媛県立中央病院新生児内科中島葉子藤田保健衛生大学小児科矢田ゆかり自治医科大学小児科大曽根義輝君津中央病院新生児科

32 新生児ミトコンドリア病 CQ1 ミトコンドリア病を疑う産科歴にはどのようなものがありますか? CQ2どのような家族歴があるときにミトコンドリア病を疑いますか? CQ3 新生児期に実施できる検査で診断に有用なものはありますか? CQ4 新生児ミトコンドリア病は致死率が高いですか? CQ5 死亡時に診断のためにできることは何ですか? CQ6 ミトコンドリア病はSIDSの原因のひとつと考えられますか?

33 ミトコンドリア病を疑う産科歴にはどのようなものがありますか? ミトコンドリア病に典型的な産科合併症はありませんが後方視的研究ではミトコンドリア病の出生前兆候として早産と胎児発育遅滞がそれぞれ約 2~3 割程度に認められています1)2)3) さらに胎児発育遅滞に羊水過多過少胎動減少胎児不整脈などの兆候や肥大型心筋症胎児水腫など胎児の先天異常を合併する場合はミトコンドリア病に注意すべきとされています1)4) いっぽうで約半数以では妊娠経過に異常を伴わないため妊娠分娩歴が正常であるからと言って新生児ミトコンドリア病の可能性を否定することはできません

34 現在進行中の臨床治験希少難治性疾患に対する新たな医薬品等医療技術の実用化に関する研究 (ステップ2) ミトコンドリア病に合併する高乳酸血症に対するピルビン酸ナトリウム治療法の開発研究試薬からの希少疾病治療薬開発の試み古賀靖敏久留米大学医学部小児科タウリンによるMELAS 脳卒中様発作再発抑制療法の実用化砂田芳秀川崎医科大学公益社団法人日本医師会治験促進センター 5-アミノレブリンン酸 (5-ALA) 大竹明埼玉医科大学小児科大日本住友製薬 EPI-743

35 診療マニュアル共通言語医療関係者教育関係者患者家族研究者製薬企業厚労省文科省適切な診断治療教育研究開発

診療行為コード

診療行為コード別添 5 オンライン又は光ディスク等による請求に係る診療行為コード ( 医科用 DPC 用 ) 平成 20 年 4 月版凡例 1 診療行為コードは次により設定している (1) コードの設定対象範囲コードの設定対象範囲は診療報酬の算定方法 ( 平成 20 年 3 月 5 日厚生労働