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1 206 年 9 月 改 訂 ( 第 8 版 ) 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 :8739 医 薬 品 インタビューフォーム 日 本 病 院 薬 剤 師 会 の IF 記 載 要 領 203 に 準 拠 して 作 成 剤 形 無 菌 水 性 点 眼 剤 製 剤 の 規 制 区 分 処 方 箋 医 薬 品 注 意 - 医 師 等 の 処 方 箋 により 使 用 すること 規 格 含 量 ml 中 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 4.896mg(リパスジルとして 4.0mg) 一 般 名 和 名 :リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 (JAN) 洋 名 :Ripasudil Hydrochloride Hydrate(JAN) 製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 製 造 販 売 承 認 年 月 日 :204 年 9 月 26 日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 :204 年 月 25 日 発 売 年 月 日 :204 年 2 月 2 日 開 発 製 造 販 売 ( 輸 入 ) 提 携 販 売 会 社 名 製 造 販 売 元 : 販 売 元 : 医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先 電 話 番 号 FAX 番 号 TEL.: FAX.: 問 い 合 わ せ 窓 口 興 和 株 式 会 社 医 薬 事 業 部 くすり 相 談 センター 電 話 受 付 時 間 9:00~7:00( 土 日 祝 日 を 除 く) 医 療 関 係 者 向 けホームページ 本 IF は 206 年 9 月 改 訂 の 添 付 文 書 の 記 載 に 基 づき 改 訂 した 最 新 の 添 付 文 書 情 報 は 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 ホームページ にてご 確 認 ください

2 IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 日 本 病 院 薬 剤 師 会. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 添 付 文 書 と 略 す)がある 医 療 現 場 で 医 師 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 が 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 適 正 使 用 情 報 を 活 用 する 際 には 添 付 文 書 に 記 載 された 情 報 を 裏 付 ける 更 に 詳 細 な 情 報 が 必 要 な 場 合 がある 医 療 現 場 では 当 該 医 薬 品 について 製 薬 企 業 の 医 薬 情 報 担 当 者 等 に 情 報 の 追 加 請 求 や 質 疑 をして 情 報 を 補 完 して 対 処 してきている この 際 に 必 要 な 情 報 を 網 羅 的 に 入 手 するための 情 報 リストとしてインタビューフ ォームが 誕 生 した 昭 和 63 年 に 日 本 病 院 薬 剤 師 会 ( 以 下 日 病 薬 と 略 す) 学 術 第 2 小 委 員 会 が 医 薬 品 インタビューフォーム ( 以 下 IF と 略 す)の 位 置 付 け 並 びに IF 記 載 様 式 を 策 定 した その 後 医 療 従 事 者 向 け 並 びに 患 者 向 け 医 薬 品 情 報 ニーズの 変 化 を 受 けて 平 成 0 年 9 月 に 日 病 薬 学 術 第 3 小 委 員 会 において IF 記 載 要 領 の 改 訂 が 行 われた 更 に 0 年 が 経 過 し 医 薬 品 情 報 の 創 り 手 である 製 薬 企 業 使 い 手 である 医 療 現 場 の 薬 剤 師 双 方 にとって 薬 事 医 療 環 境 は 大 きく 変 化 したことを 受 けて 平 成 20 年 9 月 に 日 病 薬 医 薬 情 報 委 員 会 において IF 記 載 要 領 2008 が 策 定 された IF 記 載 要 領 2008 では IF を 紙 媒 体 の 冊 子 として 提 供 する 方 式 から PDF 等 の 電 磁 的 データとして 提 供 す ること(e-IF)が 原 則 となった この 変 更 にあわせて 添 付 文 書 において 効 能 効 果 の 追 加 警 告 禁 忌 重 要 な 基 本 的 注 意 の 改 訂 などの 改 訂 があった 場 合 に 改 訂 の 根 拠 データを 追 加 した 最 新 版 の e-if が 提 供 されることとなった 最 新 版 の e-if は ( 独 ) 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 情 報 提 供 ホームページ( から 一 括 して 入 手 可 能 となっている 日 本 病 院 薬 剤 師 会 では e-if を 掲 載 する 医 薬 品 情 報 提 供 ホームページ が 公 的 サイトであることに 配 慮 して 薬 価 基 準 収 載 にあわせて e-if の 情 報 を 検 討 する 組 織 を 設 置 して 個 々 の IF が 添 付 文 書 を 補 完 する 適 正 使 用 情 報 として 適 切 か 審 査 検 討 することとした 2008 年 より 年 4 回 のインタビューフォーム 検 討 会 を 開 催 した 中 で 指 摘 してきた 事 項 を 再 評 価 し 製 薬 企 業 にとっても 医 師 薬 剤 師 等 にとっても 効 率 の 良 い 情 報 源 とすることを 考 えた そこで 今 般 IF 記 載 要 領 の 一 部 改 訂 を 行 い IF 記 載 要 領 203 として 公 表 する 運 びとなった 2.IF とは IF は 添 付 文 書 等 の 情 報 を 補 完 し 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 にとって 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 品 質 管 理 のための 情 報 処 方 設 計 のための 情 報 調 剤 のための 情 報 医 薬 品 の 適 正 使 用 のための 情 報 薬 学 的 な 患 者 ケアのための 情 報 等 が 集 約 された 総 合 的 な 個 別 の 医 薬 品 解 説 書 として 日 病 薬 が 記 載 要 領 を 策 定 し 薬 剤 師 等 のために 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 に 作 成 及 び 提 供 を 依 頼 している 学 術 資 料 と 位 置 付 けられる ただし 薬 事 法 製 薬 企 業 機 密 等 に 関 わるもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 等 は IF の 記 載 事 項 とはならない 言 い 換 えると 製 薬 企 業 から 提 供 された IF は 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 臨 床 適 応 するとともに 必 要 な 補 完 をするものという 認 識 を 持 つことを 前 提 としている [IF の 様 式 ] 規 格 は A4 版 横 書 きとし 原 則 として 9 ポイント 以 上 の 字 体 ( 図 表 は 除 く)で 記 載 し 一 色 刷 りとす る ただし 添 付 文 書 で 赤 枠 赤 字 を 用 いた 場 合 には 電 子 媒 体 ではこれに 従 うものとする 2IF 記 載 要 領 に 基 づき 作 成 し 各 項 目 名 はゴシック 体 で 記 載 する 3 表 紙 の 記 載 は 統 一 し 表 紙 に 続 けて 日 病 薬 作 成 の IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 の 全 文 を 記 載 するものとし 2 頁 にまとめる [IF の 作 成 ] IF は 原 則 として 製 剤 の 投 与 経 路 別 ( 内 用 剤 注 射 剤 外 用 剤 )に 作 成 される 2IF に 記 載 する 項 目 及 び 配 列 は 日 病 薬 が 策 定 した IF 記 載 要 領 に 準 拠 する

3 3 添 付 文 書 の 内 容 を 補 完 するとの IF の 主 旨 に 沿 って 必 要 な 情 報 が 記 載 される 4 製 薬 企 業 の 機 密 等 に 関 するもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 をはじめ 医 療 従 事 者 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 については 記 載 されない 5 医 薬 品 インタビューフォーム 記 載 要 領 203 ( 以 下 IF 記 載 要 領 203 と 略 す)により 作 成 された IF は 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 とし 必 要 に 応 じて 薬 剤 師 が 電 子 媒 体 (PDF)から 印 刷 して 使 用 する 企 業 での 製 本 は 必 須 ではない [IF の 発 行 ] IF 記 載 要 領 203 は 平 成 25 年 0 月 以 降 に 承 認 された 新 医 薬 品 から 適 用 となる 2 上 記 以 外 の 医 薬 品 については IF 記 載 要 領 203 による 作 成 提 供 は 強 制 されるものではない 3 使 用 上 の 注 意 の 改 訂 再 審 査 結 果 又 は 再 評 価 結 果 ( 臨 床 再 評 価 )が 公 表 された 時 点 並 びに 適 応 症 の 拡 大 等 がなされ 記 載 すべき 内 容 が 大 きく 変 わった 場 合 には IF が 改 訂 される 3.IF の 利 用 にあたって IF 記 載 要 領 203 においては PDF ファイルによる 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 としている 情 報 を 利 用 す る 薬 剤 師 は 電 子 媒 体 から 印 刷 して 利 用 することが 原 則 である 電 子 媒 体 の IF については 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページに 掲 載 場 所 が 設 定 されている 製 薬 企 業 は 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 手 引 き に 従 って 作 成 提 供 するが IF の 原 点 を 踏 まえ 医 療 現 場 に 不 足 している 情 報 や IF 作 成 時 に 記 載 し 難 い 情 報 等 については 製 薬 企 業 の MR 等 へのインタビュー により 薬 剤 師 等 自 らが 内 容 を 充 実 させ IF の 利 用 性 を 高 める 必 要 がある また 随 時 改 訂 される 使 用 上 の 注 意 等 に 関 する 事 項 に 関 しては IF が 改 訂 されるまでの 間 は 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 提 供 する 添 付 文 書 やお 知 らせ 文 書 等 あるいは 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 配 信 サービス 等 により 薬 剤 師 等 自 らが 整 備 するとともに IF の 使 用 にあたっては 最 新 の 添 付 文 書 を 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページで 確 認 する なお 適 正 使 用 や 安 全 性 の 確 保 の 点 から 記 載 されている 臨 床 成 績 や 主 な 外 国 での 発 売 状 況 に 関 す る 項 目 等 は 承 認 事 項 に 関 わることがあり その 取 扱 いには 十 分 留 意 すべきである 4. 利 用 に 際 しての 留 意 点 IF を 薬 剤 師 等 の 日 常 業 務 において 欠 かすことができない 医 薬 品 情 報 源 として 活 用 して 頂 きたい しかし 薬 事 法 や 医 療 用 医 薬 品 プロモーションコード 等 による 規 制 により 製 薬 企 業 が 医 薬 品 情 報 として 提 供 できる 範 囲 には 自 ずと 限 界 がある IF は 日 病 薬 の 記 載 要 領 を 受 けて 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 作 成 提 供 するもの であることから 記 載 表 現 には 制 約 を 受 けざるを 得 ないことを 認 識 しておかなければならない また 製 薬 企 業 は IF があくまでも 添 付 文 書 を 補 完 する 情 報 資 材 であり インターネットでの 公 開 等 も 踏 ま え 薬 事 法 上 の 広 告 規 制 に 抵 触 しないよう 留 意 し 作 成 されていることを 理 解 して 情 報 を 活 用 する 必 要 がある (203 年 4 月 改 訂 )

4 目 次 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目. 開 発 の 経 緯 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 2. 販 売 名 2 2. 一 般 名 2 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 2 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 2 5. 化 学 名 ( 命 名 法 ) 2 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 2 7.CAS 登 録 番 号 2 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 3. 物 理 化 学 的 性 質 3 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 4 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 4 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 4 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 5. 剤 形 5 2. 製 剤 の 組 成 5 3. 用 時 溶 解 して 使 用 する 製 剤 の 調 製 法 5 4. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 5 5. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 6 6. 溶 解 後 の 安 定 性 6 7. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 6 8. 溶 出 性 6 9. 生 物 学 的 試 験 法 6 0. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 6. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 6 2. 力 価 6 3. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 6 4. 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 6 5. 刺 激 性 6 6.その 他 7 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 8. 効 能 又 は 効 果 8 2. 用 法 及 び 用 量 8 3. 臨 床 成 績 8 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 25. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 薬 理 作 用 25 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 32. 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 薬 物 速 度 論 的 パラメータ 吸 収 分 布 代 謝 排 泄 4 7.トランスポーターに 関 する 情 報 透 析 等 による 除 去 率 42 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 43. 警 告 内 容 とその 理 由 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 相 互 作 用 副 作 用 高 齢 者 への 投 与 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 46. 小 児 等 への 投 与 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 過 量 投 与 適 用 上 の 注 意 47 5.その 他 の 注 意 47 6.その 他 48 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 49. 薬 理 試 験 毒 性 試 験 50 Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 55. 規 制 区 分 55

5 2. 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 貯 法 保 存 条 件 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 承 認 条 件 等 包 装 容 器 の 材 質 同 一 成 分 同 効 薬 国 際 誕 生 年 月 日 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 56. 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 効 能 又 は 効 果 追 加 用 法 及 び 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 期 間 投 薬 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報 各 種 コード 保 険 給 付 上 の 注 意 56 ⅩⅠ. 文 献 57. 引 用 文 献 57 2.その 他 の 参 考 文 献 57 ⅩⅡ. 参 考 資 料 58. 主 な 外 国 での 発 売 状 況 海 外 における 臨 床 支 援 情 報 58 ⅩⅢ. 備 考 59 その 他 の 関 連 資 料 59

6 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目. 開 発 の 経 緯 緑 内 障 は 視 神 経 と 視 野 に 特 徴 的 変 化 を 有 し 通 常 眼 圧 を 十 分 に 下 降 させることにより 視 神 経 障 害 を 改 善 若 しくは 抑 制 し 得 る 眼 の 機 能 的 構 造 的 異 常 を 特 徴 とする 疾 患 である 参 ) 緑 内 障 は 適 切 に 治 療 されずに 高 い 眼 圧 を 放 置 すると 視 野 狭 窄 から 失 明 に 至 る 疾 患 であり わが 国 の 中 途 失 明 原 因 の 第 位 となっている 参 2 ) 緑 内 障 治 療 の 目 的 は 患 者 の 視 機 能 を 維 持 することであり 現 状 緑 内 障 のエビデンスに 基 づい た 唯 一 確 実 な 治 療 法 は 眼 圧 を 下 降 すること とされている 参 ) 現 在 緑 内 障 治 療 薬 は プロ スタグランジン(PG) 関 連 薬 β 遮 断 薬 αβ 遮 断 薬 α 遮 断 薬 炭 酸 脱 水 酵 素 阻 害 薬 交 感 神 経 刺 激 薬 α 2 作 動 薬 及 びそれらの 配 合 剤 などが 市 販 されている その 中 で PG 関 連 薬 と β 遮 断 薬 は 第 一 選 択 薬 として 位 置 付 けられており 参 ) 他 の 薬 剤 も 含 めて 患 者 ごとの 目 標 眼 圧 に 応 じて 単 剤 治 療 併 用 治 療 の 使 い 分 けがされている 治 療 は 第 一 選 択 薬 による 単 剤 治 療 から 開 始 する ことが 基 本 になるが 剤 のみでは 眼 圧 を 目 標 値 以 下 にコントロールすることが 困 難 なために 複 数 薬 剤 を 併 用 する 患 者 も 多 い また 副 作 用 や 禁 忌 慎 重 投 与 等 の 制 約 により 選 択 肢 が 限 ら れることもある 以 上 から 新 たな 作 用 機 序 を 有 する 薬 剤 が 求 められた グラナテック 点 眼 液 0.4%は 興 和 株 式 会 社 で 開 発 した 緑 内 障 治 療 薬 であり 既 存 の 緑 内 障 治 療 薬 とは 異 なり Rho キナーゼ 阻 害 作 用 に 基 づき 線 維 柱 帯 -シュレム 管 を 介 する 主 流 出 路 か らの 房 水 流 出 を 促 進 することにより 眼 圧 を 下 降 させる 機 序 を 有 している グラナテック 点 眼 液 0.4%は 薬 理 試 験 及 び 毒 性 試 験 などの 非 臨 床 試 験 単 独 療 法 PG 関 連 薬 (ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%)との 併 用 療 法 及 び β 遮 断 薬 (チモロール 点 眼 液 0.5%)との 併 用 療 法 下 での 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 患 者 を 対 象 にした 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 試 験 及 び 4 つの 療 法 ( 単 独 PG 関 連 薬 との 併 用 β 遮 断 薬 との 併 用 配 合 剤 との 併 用 )のオ ープン 試 験 ( 長 期 投 与 試 験 ) 等 の 結 果 に 基 づき 他 の 緑 内 障 治 療 薬 が 効 果 不 十 分 又 は 使 用 できな い 緑 内 障 及 び 高 眼 圧 症 患 者 に 対 する 治 療 薬 として 204 年 9 月 に 製 造 販 売 承 認 が 取 得 された 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 ()Rho キナーゼ 阻 害 作 用 により 線 維 柱 帯 -シュレム 管 を 介 する 主 流 出 路 からの 房 水 流 出 を 促 進 する 新 しい 作 用 機 序 の 緑 内 障 高 眼 圧 症 治 療 剤 である(in vitro ウサギ) (25 30 頁 ) (2) 緑 内 障 高 眼 圧 症 で 他 の 緑 内 障 治 療 薬 が 効 果 不 十 分 又 は 使 用 できない 場 合 に 適 応 を 有 する (8 頁 ) (3) 回 滴 日 2 回 点 眼 による 単 独 療 法 において 日 を 通 じた 眼 圧 下 降 効 果 を 示 した 第 III 相 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 (6 頁 ) (4) 他 の 緑 内 障 治 療 薬 との 併 用 療 法 において 眼 圧 下 降 が 認 められた 第 III 相 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 試 験 第 III 相 チモロール 点 眼 液 併 用 試 験 (7 20 頁 ) (5)52 週 長 期 投 与 試 験 ( 単 独 療 法 併 用 療 法 )において 安 定 した 眼 圧 下 降 効 果 を 示 した 第 III 相 長 期 投 与 試 験 ( 単 独 療 法 プロスタグランジン 関 連 薬 併 用 療 法 β 遮 断 薬 併 用 療 法 又 はそれらの 配 合 剤 併 用 療 法 ) (22 頁 ) (6) 承 認 時 までに 実 施 された 臨 床 試 験 において 662 例 中 500 例 (75.5%)に 副 作 用 が 認 められ た 主 な 副 作 用 は 結 膜 充 血 457 例 (69.0%) 結 膜 炎 (アレルギー 性 結 膜 炎 を 含 む)7 例 (0.7%) 眼 瞼 炎 (アレルギー 性 眼 瞼 炎 を 含 む)68 例 (0.3%) 等 であった ( 承 認 時 ) (43 頁 )

7 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目. 販 売 名 () 和 名 グラナテック 点 眼 液 0.4% (2) 洋 名 GLANATEC ophthalmic solution 0.4% (3) 名 称 の 由 来 緑 内 障 患 者 (GLAucoma)の 房 水 動 態 を 元 の 自 然 な 状 態 (NAture)に 近 づける 新 しい 技 術 (TEChnology) より 命 名 2. 一 般 名 () 和 名 ( 命 名 法 ) リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 (JAN) (2) 洋 名 ( 命 名 法 ) Ripasudil Hydrochloride Hydrate(JAN) (3)ステム 血 管 拡 張 薬 (vasodilators):-dil 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 分 子 式 :C 5 H 8 FN 3 O 2 S HCl 2H 2 O 分 子 量 : 化 学 名 ( 命 名 法 ) 4-Fluoro-5-{[(2S)-2-methyl-,4-diazepan--yl]sulfonyl}isoquinoline monohydrochloride dihydrate (IUPAC) 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 治 験 成 分 記 号 :K-5 7.CAS 登 録 番 号 ( 一 塩 酸 塩 二 水 和 物 ) 2

8 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目. 物 理 化 学 的 性 質 () 外 観 性 状 白 色 ~ 黄 白 色 の 粉 末 である (2) 溶 解 性 ) 各 種 溶 媒 に 対 する 溶 解 度 (20± ) 溶 媒 溶 解 度 (mg/ml) ジメチルスルホキシド 49.6 水 メタノール 酢 酸 (00) エタノール(99.5) 2.93 アセトニトリル アセトン 0.23 酢 酸 エチル ) 各 種 ph 溶 液 に 対 する 溶 解 度 (20± ) ph a ) 溶 解 度 (mg/ml) ph2 6.7 ph ph ph8 7.5 ph ph a)britton-robinson 緩 衝 液 (3) 吸 湿 性 吸 湿 性 は 認 められない リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 をガラスシャーレに 広 げ 入 れ 遮 光 を 目 的 とした 紙 にてシャーレ 上 部 を 被 覆 し 25 /40%RH 25 /60%RH 及 び 25 /83%RH で 3 ヵ 月 間 保 存 した 結 果 水 分 量 に 経 時 的 な 変 化 を 認 めなかった (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点 融 点 : 約 255 C( 分 解 ) (5) 酸 塩 基 解 離 定 数 pka=8.0 3

9 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 (6) 分 配 係 数 各 種 ph における 分 配 係 数 (25± ) ph a ) 分 配 係 数 (logp) ph a ) 分 配 係 数 (logp) ph ph ph4-2.3 ph ph ph2.6 a)britton-robinson 緩 衝 液 (7)その 他 の 主 な 示 性 値 比 旋 光 度 [α] 20 D: 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 試 験 保 存 条 件 測 定 時 点 保 存 形 態 試 験 結 果 長 期 保 存 試 験 25 C/60%RH( 暗 所 ) 苛 酷 試 験 ヵ 月 加 速 試 験 40 C/75%RH( 暗 所 ) 3 6 ヵ 月 加 温 条 件 加 湿 条 件 曝 光 条 件 加 水 分 解 50 C( 暗 所 ) 60 C( 暗 所 ) 2 ヵ 月 0.5 ヵ 月 ポリエチレン 袋 +アルミ 袋 ポリエチレン 袋 +アルミ 袋 ポリエチレン 袋 +アルミ 袋 ポリエチレン 袋 +アルミ 袋 25 C/40%RH( 暗 所 ) 3 ヵ 月 シャーレ+ 紙 被 覆 25 C/60%RH( 暗 所 ) 3 ヵ 月 シャーレ+ 紙 被 覆 25 C/83%RH( 暗 所 ) 3 ヵ 月 シャーレ+ 紙 被 覆 D65 ランプ 4,000lx 25 / 成 り 行 き 湿 度 総 照 度 40 万 80 万 20 万 lx hr シャーレ( 開 放 ) 25 C 0.mol/L 塩 酸 試 液 7 日 褐 色 ガラス 容 器 25 C 水 7 日 褐 色 ガラス 容 器 25 C 0.mol/L 水 酸 化 ナトリウム 溶 液 7 日 褐 色 ガラス 容 器 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 測 定 項 目 長 期 保 存 加 速 苛 酷 ( 加 温 加 湿 曝 光 ): 性 状 純 度 試 験 ( 類 縁 物 質 対 掌 体 ) 水 分 含 量 a) 微 生 物 限 度 苛 酷 ( 加 水 分 解 ): 純 度 試 験 ( 類 縁 物 質 対 掌 体 ) 含 量 a) 長 期 保 存 試 験 の 最 終 保 存 時 点 を 含 む 年 毎 加 速 試 験 の 最 終 保 存 時 点 のみ 実 施 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 紫 外 可 視 吸 光 度 測 定 法 赤 外 吸 収 スペクトル 測 定 法 塩 化 物 の 定 性 反 応 (2) 液 体 クロマトグラフィー 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 液 体 クロマトグラフィー 4

10 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目. 剤 形 () 投 与 経 路 点 眼 (2) 剤 形 の 区 別 外 観 及 び 性 状 無 色 ~ 淡 黄 色 澄 明 無 菌 水 性 点 眼 剤 (3) 製 剤 の 物 性 該 当 資 料 なし (4) 識 別 コード なし (5)pH 浸 透 圧 比 粘 度 比 重 安 定 な ph 域 等 ph:5.0~7.0 浸 透 圧 比 : 約 ( 生 理 食 塩 液 に 対 する 比 ) 比 重 :.005 (6) 無 菌 の 有 無 無 菌 製 剤 である 2. 製 剤 の 組 成 () 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量 ml 中 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 4.896mg(リパスジルとして 4.0mg) 含 有 (2) 添 加 物 無 水 リン 酸 二 水 素 ナトリウム グリセリン 水 酸 化 ナトリウム 濃 ベンザルコニウム 塩 化 物 液 50 (3) 添 付 溶 解 液 の 組 成 及 び 容 量 該 当 しない 3. 用 時 溶 解 して 使 用 する 製 剤 の 調 製 法 該 当 しない 4. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 該 当 しない 5

11 5. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 試 験 保 存 条 件 測 定 時 点 保 存 形 態 長 期 保 存 試 験 加 速 試 験 苛 酷 試 験 加 温 条 件 曝 光 条 件 25 C/40%RH ( 暗 所 ) 40 C/25%RH 以 下 ( 暗 所 ) ヵ 月 a) PP 製 容 器 3 6 ヵ 月 紫 外 線 吸 収 剤 含 有 PP 製 容 器 50 C( 暗 所 ) 2 ヵ 月 紫 外 線 吸 収 剤 含 有 PP 製 容 器 60 C( 暗 所 ) 0.5 ヵ 月 紫 外 線 吸 収 剤 含 有 PP 製 容 器 D65 ランプ 4,000lx 25 C/ 成 り 行 き 湿 度 総 照 度 40 万 80 万 20 万 lx hr b) 測 定 項 目 性 状 浸 透 圧 比 ph 不 溶 性 異 物 不 溶 性 微 粒 子 含 量 a) 本 剤 の 容 器 には 紫 外 線 吸 収 剤 含 有 PP(ポリプロピレン) 製 容 器 を 使 用 b)pp 製 容 器 + 紙 箱 は 20 万 lx hr のみ 測 定 PP 製 容 器 PP 製 容 器 + 紙 箱 紫 外 線 吸 収 剤 含 有 PP 製 容 器 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 試 験 結 果 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 80 万 lx hr 以 上 で 含 量 低 下 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 使 用 期 限 貯 法 保 存 条 件 については X. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 参 照 6. 溶 解 後 の 安 定 性 該 当 しない 7. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) XIII. 備 考 その 他 の 関 連 資 料 配 合 変 化 試 験 の 項 参 照 8. 溶 出 性 該 当 しない 9. 生 物 学 的 試 験 法 該 当 しない 0. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 液 体 クロマトグラフィー. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 液 体 クロマトグラフィー 2. 力 価 該 当 しない 3. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 に 由 来 する 類 縁 物 質 (3-メチル 体 他 ) 4. 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 該 当 しない 5. 刺 激 性 IX.2.(4)2) 局 所 刺 激 性 試 験 (ウサギ) の 項 参 照 6

12 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 6.その 他 滴 量 及 び 総 滴 下 数 量 について 試 験 した 結 果 (n=3) いずれの 容 器 も 40 滴 以 上 の 滴 下 が 可 能 であった 結 果 を 以 下 の 表 に 示 す 繰 り 返 し 総 滴 下 数 ( 滴 ) 滴 量 (μl) 平 均 値 最 大 値 最 小 値 回 目 回 目 回 目

13 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目. 効 能 又 は 効 果 次 の 疾 患 で 他 の 緑 内 障 治 療 薬 が 効 果 不 十 分 又 は 使 用 できない 場 合 : 緑 内 障 高 眼 圧 症 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 プロスタグランジン 関 連 薬 や β 遮 断 薬 等 の 他 の 緑 内 障 治 療 薬 で 効 果 不 十 分 又 は 副 作 用 等 で 使 用 できない 場 合 に 本 剤 の 使 用 を 検 討 すること ( 解 説 ) 緑 内 障 治 療 薬 としての 本 剤 の 臨 床 的 位 置 付 けを 明 確 にし また 他 の 緑 内 障 治 療 薬 で 効 果 が 不 十 分 な 場 合 又 は 使 用 できない 場 合 を 具 体 的 にするために 設 定 した 2. 用 法 及 び 用 量 回 滴 日 2 回 点 眼 する 3. 臨 床 成 績 () 臨 床 データパッケージ 試 験 の 種 類 ( 試 験 番 号 ) PK 及 び 初 期 忍 容 性 試 験 第 I 相 (K-5-0) PK 及 び 初 期 忍 容 性 試 験 第 I 相 (K-5-02) 評 価 資 比 較 対 照 試 験 料 第 II 相 臨 床 薬 理 (K-5-04) 比 較 対 照 試 験 第 II 相 (K-5-03) 比 較 対 照 試 験 第 III 相 (K-5-05) 試 験 の 目 的 安 全 性 薬 物 動 態 有 効 性 安 全 性 薬 物 動 態 有 効 性 有 効 性 安 全 性 24 時 間 眼 圧 有 効 性 安 全 性 用 量 反 応 有 効 性 安 全 性 試 験 デザイン 及 び 対 照 の 種 類 無 作 為 化 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 臨 床 試 験 一 覧 被 験 薬 投 与 方 法 投 与 経 路 ( 投 与 期 間 ) 対 象 被 験 者 数 プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 健 康 成 人 男 性 和 物 点 眼 液 0.05% 0.% 50 名 0.2% 0.4% 及 び 0.8%を 両 眼 に (プラセボ 0 名 実 薬 各 8 名 ) 回 滴 点 眼 ( 単 回 ) 無 作 為 化 < 第 I 期 > 健 康 成 人 男 性 プラセボ 対 照 プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 < 第 I 期 > 二 重 盲 検 和 物 点 眼 液 0.8%を 両 眼 に 回 0 名 滴 日 2 回 点 眼 ( 日 間 ) < 第 II 期 > (プラセボ 2 名 実 薬 8 名 ) < 第 II 期 > プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 50 名 和 物 点 眼 液 0.05% 0.% (プラセボ 0 名 実 薬 各 8 名 ) 0.2% 0.4% 及 び 0.8%を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 点 眼 (7 日 間 ) 無 作 為 化 プラセボ 対 照 オープン クロスオーバー 無 作 為 化 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 無 作 為 化 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.2% 及 び 0.4%を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 点 眼 ( 各 用 量 につき 日 間 計 3 日 間 ) プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.% 0.2% 及 び 0.4% を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 点 眼 (8 週 間 ) プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 点 眼 (8 週 間 ) 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 患 者 28 名 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 患 者 20 名 (プラセボ54 名 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.% 53 名 0.2% 54 名 0.4% 49 名 ) 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 患 者 07 名 (プラセボ 54 名 実 薬 53 名 ) 8

14 試 験 の 種 類 ( 試 験 番 号 ) 比 較 対 照 試 験 第 III 相 (K-5-06) 評 価 資 料 比 較 対 照 試 験 第 III 相 (K-5-08) 比 較 対 照 試 験 参 第 III 相 考 資 臨 床 薬 理 料 (K-5-0) 非 対 照 試 験 第 III 相 (K-5-07) 評 価 資 料 その 他 の 臨 床 試 験 臨 床 薬 理 (K-5-09) 試 験 の 目 的 試 験 デザイン 及 び 対 照 の 種 類 被 験 薬 投 与 方 法 投 与 経 路 ( 投 与 期 間 ) Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 対 象 被 験 者 数 有 効 性 無 作 為 化 プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 安 全 性 プラセボ 対 照 和 物 点 眼 液 0.4%を 両 眼 に 回 高 眼 圧 症 患 者 (ラタノプロ 二 重 盲 検 滴 日 2 回 点 眼 (8 週 間 ) 205 名 スト 点 眼 液 並 行 群 間 比 較 併 用 ) 併 用 薬 (ラタノプロスト 点 眼 液 )(プラセボ 03 名 実 薬 02 名 ) は 両 眼 に 回 滴 日 回 点 眼 有 効 性 無 作 為 化 プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 安 全 性 プラセボ 対 照 和 物 点 眼 液 0.4%を 両 眼 に 回 高 眼 圧 症 患 者 (チモロール 二 重 盲 検 滴 日 2 回 点 眼 (8 週 間 ) 208 名 点 眼 液 併 用 ) 並 行 群 間 比 較 併 用 薬 (チモロール 点 眼 液 )は 両 (プラセボ 04 名 実 薬 04 名 ) 眼 に 回 滴 日 2 回 点 眼 有 効 性 無 作 為 化 プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 安 全 性 プラセボ 対 照 和 物 点 眼 液 0.4%を 両 眼 に 回 高 眼 圧 症 患 者 (ラタノプロ 単 盲 検 滴 日 2 回 ( 各 用 量 につき 4 週 33 名 スト 点 眼 液 ( 被 験 者 盲 検 ) 間 計 8 週 間 ) 併 用 ) クロスオーバー 併 用 薬 (ラタノプロスト 点 眼 液 ) は 両 眼 に 回 滴 日 回 点 眼 安 全 性 オープン 有 効 性 長 期 投 与 ( 単 独 併 用 ) 眼 血 流 動 態 無 作 為 化 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 落 屑 0.4%を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 緑 内 障 色 素 緑 内 障 ( 登 録 点 眼 (52 週 間 ) なし) 又 は 高 眼 圧 症 患 者 併 用 薬 (プロスタグランジン(PG) 354 名 関 連 薬 β 遮 断 薬 PG 関 連 薬 及 ( 単 独 73 名 PG 関 連 薬 併 用 62 び β 遮 断 薬 の 配 合 剤 )は 各 薬 剤 の 用 法 用 量 に 従 う 注 )リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 の 濃 度 :リパスジルとしての 濃 度 グラナテック 点 眼 液 0.4%:リパスジルとして 0.4% 名 β 遮 断 薬 併 用 60 名 PG 関 連 薬 及 びβ 遮 断 薬 の 配 合 剤 併 用 59 名 ) プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 和 健 康 成 人 男 性 物 点 眼 液 0.4%を 回 滴 日 2 30 名 回 点 眼 (7 日 間 ) (プラセボ 4 名 実 薬 6 名 ) 実 薬 ( 片 眼 :リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4% 片 眼 :プラセボ) プラセボ( 両 眼 :プラセボ) (2) 臨 床 効 果. 第 III 相 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 (K-5-05) ) 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 患 者 を 対 象 に プラセボ 又 はグラナテック 点 眼 液 0.4%( 以 下 本 剤 )を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 8 週 間 点 眼 した 眼 圧 の 推 移 及 び 変 化 量 は 次 の 図 表 の とおりであり プラセボ 群 に 対 して 本 剤 群 で 有 意 な 眼 圧 下 降 作 用 を 認 めた 9

15 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 図 単 独 投 与 時 の 眼 圧 推 移 表 単 独 投 与 時 の 眼 圧 変 化 量 (mmhg) 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 本 剤 群 (n=52) ±0.289 [-3.439, ] ±0.284 [-4.525, ] プラセボ 群 (n=54) -.843±0.284 [-2.405, -.280] -.679±0.279 [-2.232, -.26] 群 間 差 -.023±0.405 * [-.826, -0.29] ±0.398 ** [-3.072, -.493] 最 小 二 乗 平 均 値 ± 標 準 誤 差 [95% 信 頼 区 間 ] 主 要 評 価 項 目 :0 週 に 対 する 3 時 点 (4 週 6 週 8 週 )の 眼 圧 変 化 量 主 解 析 :3 時 点 の 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 時 点 間 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 )の 多 重 性 は 積 命 題 で 取 り 扱 うことで 調 整 *p 0.05, **p 0.0 ) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 (K-5-05) 2. 第 III 相 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-06) 2 ) ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%で 効 果 不 十 分 な 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 患 者 を 対 象 に プラセボ 又 は 本 剤 を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%に 追 加 して 8 週 間 点 眼 した 眼 圧 の 推 移 及 び 変 化 量 は 次 の 図 表 のとおりであった 図 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 時 の 眼 圧 推 移 0

16 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 表 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 時 の 眼 圧 変 化 量 (mmhg) 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 本 剤 群 (n=0) ±0.64 [-2.569, -.922] -3.9±0.78 [-3.543, ] プラセボ 群 (n=02) -.808±0.63 [-2.29, -.486] -.835±0.77 [-2.84, -.486] 群 間 差 ±0.23 [-0.894, 0.08] -.356±0.25 ** [-.852, -0.86] 最 小 二 乗 平 均 値 ± 標 準 誤 差 [95% 信 頼 区 間 ] 主 要 評 価 項 目 :0 週 に 対 する 3 時 点 (4 週 6 週 8 週 )の 眼 圧 変 化 量 主 解 析 :3 時 点 の 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 時 点 間 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 )の 多 重 性 は 積 命 題 で 取 り 扱 うことで 調 整 **p 0.0 2) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-06) 3. 第 III 相 チモロール 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-08) 3 ) チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 0.5%で 効 果 不 十 分 な 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 患 者 を 対 象 に プラセボ 又 は 本 剤 を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 0.5% に 追 加 して 8 週 間 点 眼 した 眼 圧 の 推 移 及 び 変 化 量 は 次 の 図 表 のとおりであり プラセボ 群 に 対 して 本 剤 群 で 有 意 な 眼 圧 下 降 作 用 を 認 めた 図 チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 併 用 時 の 眼 圧 推 移 表 チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 併 用 時 の 眼 圧 変 化 量 (mmhg) 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 本 剤 群 (n=02) ±0.6 [-2.700, ] -2.88±0.72 [-3.220, -2.54] プラセボ 群 (n=03) -.485±0.6 [-.802, -.69] -.30±0.7 [-.639, ] 群 間 差 ±0.228 ** [-.345, ] -.580±0.243 ** [-2.059, -.0] 最 小 二 乗 平 均 値 ± 標 準 誤 差 [95% 信 頼 区 間 ] 主 要 評 価 項 目 :0 週 に 対 する 3 時 点 (4 週 6 週 8 週 )の 眼 圧 変 化 量 主 解 析 :3 時 点 の 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 時 点 間 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 )の 多 重 性 は 積 命 題 で 取 り 扱 うことで 調 整 **p 0.0 3) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 チモロール 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-08)

17 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 4. 第 III 相 長 期 投 与 試 験 (K-5-07) 4 ) 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 落 屑 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 患 者 を 対 象 に 本 剤 を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 単 独 及 びプロスタグランジン(PG) 関 連 薬 β 遮 断 薬 又 はそれらの 配 合 剤 に 追 加 して 52 週 間 点 眼 した 眼 圧 の 推 移 は 次 の 図 のとおりであり 単 独 点 眼 併 用 点 眼 にかかわらず 長 期 投 与 で 安 定 した 眼 圧 下 降 を 認 め 投 与 期 間 の 延 長 による 眼 圧 下 降 効 果 の 減 弱 を 認 めなかっ た 図 長 期 投 与 時 の 眼 圧 推 移 4) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 長 期 投 与 試 験 (K-5-07) (3) 臨 床 薬 理 試 験 ) 第 I 相 単 回 投 与 試 験 (K-5-0) 5 ) 健 康 成 人 男 性 を 対 象 として リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.05% 0.% 0.2% 0.4% 及 び 0.8%)の 単 回 投 与 時 ( 各 群 n=8)における 安 全 性 を プラセボを 対 照 として 検 討 した また 探 索 的 に 眼 圧 下 降 効 果 の 検 討 を 行 った < 安 全 性 > 副 作 用 は プラセボ 投 与 時 は 発 現 しなかったが リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 投 与 時 は 40 名 中 24 名 (60.0%)25 件 [0.05% 群 :8 名 中 5 名 (62.5%)5 件 0.% 群 :8 名 中 4 名 (50.0%)4 件 0.2%:8 名 中 5 名 ( 62.5%)5 件 0.4%:8 名 中 3 名 ( 37.5%)4 件 0.8% 群 :8 名 中 7 名 ( 87.5%) 7 件 ] 発 現 した 副 作 用 の 内 訳 は 結 膜 充 血 (0.05% 群 :4 名 4 件 0.% 群 :4 名 4 件 0.2% 群 : 5 名 5 件 0.4% 群 :2 名 2 件 0.8% 群 :7 名 7 件 ) 結 膜 濾 胞 (0.05% 群 : 名 件 0.4% 群 :2 名 2 件 )であった 結 膜 充 血 は 30 分 から 時 間 後 に 発 現 し 30 分 から 5.5 時 間 程 度 持 続 した これらの 結 膜 充 血 及 び 結 膜 濾 胞 はすべて 一 過 性 であった 本 試 験 において 重 篤 な 副 作 用 は 認 め られなかった < 眼 圧 下 降 効 果 > すべての 製 剤 濃 度 (0.05%,0.% 0.2% 0.4% 及 び 0.8%)において 眼 圧 下 降 効 果 が 認 められ その 効 果 及 び 持 続 時 間 は 高 濃 度 になるにつれて 増 強 また 延 長 することが 確 認 された 注 )グラナテック 点 眼 液 0.4%:リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.4%) 承 認 された 用 法 用 量 : 回 滴 日 2 回 点 眼 する 5) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 I 相 単 回 投 与 試 験 (K-5-0) 2

18 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 2) 第 I 相 頻 回 反 復 投 与 試 験 (K-5-02) 6 ) 健 康 成 人 男 性 を 対 象 として リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.8%)の 日 2 回 の 頻 回 点 眼 投 与 時 (n=8) 及 びリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.05% 0.% 0.2% 0.4% 及 び 0.8%)の 日 2 回 7 日 間 の 反 復 点 眼 投 与 時 ( 各 群 n=8)における 安 全 性 を プ ラセボを 対 照 として 検 討 した また 眼 圧 下 降 効 果 について 検 討 した < 安 全 性 > 副 作 用 は プラセボ 投 与 時 は 発 現 しなかったが リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 投 与 時 は 40 名 中 25 名 (62.5%)28 件 [0.05% 群 :8 名 中 2 名 (25.0%)4 件 0.% 群 :8 名 中 名 (2.5%) 件 0.2%:8 名 中 7 名 ( 87.5%)7 件 0.4%:8 名 中 7 名 ( 87.5%)7 件 0.8% 群 :8 名 中 8 名 ( 00.0%) 9 件 ] 発 現 した 副 作 用 の 内 訳 は 結 膜 充 血 (0.05% 群 : 名 件 0.% 群 : 名 件 0.2% 群 : 7 名 7 件 0.4% 群 :7 名 7 件 0.8% 群 :8 名 9 件 ) 眼 脂 (0.05% 群 : 名 件 ) 霧 視 (0.05% 群 : 名 件 ) 眼 刺 激 (0.05% 群 : 名 件 )であった 結 膜 充 血 は 反 復 投 与 期 間 中 に 点 眼 により 繰 り 返 し 発 現 した その 多 くは 投 与 30 分 後 までに 発 現 し 投 与 2 時 間 後 には 消 失 する 一 過 性 の ものであった また 反 復 投 与 による 充 血 の 程 度 の 悪 化 頻 度 の 増 加 及 び 持 続 時 間 の 延 長 は 認 め られなかった 眼 脂 霧 視 眼 刺 激 は 同 一 被 験 者 に 発 現 した 眼 脂 及 び 霧 視 は 回 目 投 与 0 時 間 後 の 朝 のみに 発 現 し ~2 時 間 程 度 持 続 するものであり 自 覚 症 状 のみで 他 覚 所 見 は 認 められなかった 眼 刺 激 は 2 回 目 投 与 時 のみに 発 現 した 本 試 験 において 重 篤 な 副 作 用 及 び 投 与 中 止 に 至 った 副 作 用 は 認 められなかった < 眼 圧 下 降 効 果 > リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.8%) 日 2 回 日 間 の 頻 回 投 与 及 びリパス ジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.05% 0.% 0.2% 0.4% 及 び 0.8%) 日 2 回 7 日 間 の 反 復 投 与 により 眼 圧 が 下 降 することを 確 認 した 反 復 投 与 時 には 初 回 投 与 時 以 降 眼 圧 下 降 を 認 め 今 回 検 討 した 期 間 では 反 復 投 与 による 作 用 の 増 強 又 は 減 弱 の 傾 向 は 認 められなかった また 眼 圧 下 降 効 果 は 高 濃 度 になるほど 大 きくなる 傾 向 にあった 注 )グラナテック 点 眼 液 0.4%:リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.4%) 承 認 された 用 法 用 量 : 回 滴 日 2 回 点 眼 する 6) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 I 相 頻 回 反 復 投 与 試 験 (K-5-02) 3) 第 II 相 臨 床 薬 理 試 験 (K-5-04) 7 ) 試 験 の 目 的 試 験 デザイン 登 録 基 準 主 な 除 外 基 準 試 験 方 法 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 ( 以 下 POAG) 又 は 高 眼 圧 症 ( 以 下 OH) 患 者 28 名 にプラセボ 及 びリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.2% 又 は 0.4%)を 日 2 回 日 間 点 眼 した 際 の 眼 圧 を 入 院 管 理 下 で 測 定 し その 24 時 間 の 眼 圧 の 推 移 からリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 の 眼 圧 下 降 効 果 を 3 群 3 期 ラテン 方 格 型 クロスオーバー 法 を 用 い 検 討 する また 副 次 的 に POAG 又 は OH 患 者 における 安 全 性 を 検 討 する 多 施 設 共 同 オープン 3 群 3 期 ラテン 方 格 型 クロスオーバー 法 プラセボ 対 照 無 作 為 化 以 下 の 基 準 をすべて 満 たした 者 を 本 治 験 の 対 象 とした ()POAG 又 は OH 患 者 (2) 同 意 取 得 時 (POAG 又 は OH 患 者 が 本 治 験 参 加 に 同 意 した 時 点 )の 年 齢 が 20 歳 以 上 65 歳 未 満 の 者 (3) 選 定 前 の 検 査 時 において 片 眼 の 眼 圧 が 2mmHg 以 上 かつ 両 眼 の 眼 圧 が 共 に 30mmHg 未 満 の 者 ()POAG 又 は OH 以 外 の 眼 疾 患 を 有 し 選 定 日 からフォローアップまでの 間 点 眼 液 又 は 眼 軟 膏 の 使 用 が 考 えられる 者 (2) 選 定 日 (ウォッシュアウトが 必 要 な 場 合 ウォッシュアウト 開 始 日 )からフォローア ップまでの 間 緑 内 障 又 は OH 治 療 剤 の 使 用 を 中 止 できない 者 (3) 選 定 日 からフォローアップまでの 間 ステロイド 剤 の 使 用 が 考 えられる 者 ただし 外 用 剤 については 眼 内 及 び 眼 周 囲 を 除 く 皮 膚 への 局 所 塗 布 は 可 とする プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.2% 0.4%を 両 眼 に 回 滴 ずつ 日 2 回 点 眼 する( 用 量 / 日 間 計 3 日 間 ) 3

19 主 な 評 価 項 目 有 効 性 主 要 評 価 項 目 : 評 価 眼 の 投 与 前 値 からの 眼 圧 変 化 量 安 全 性 評 価 項 目 : 副 作 用 発 現 率 ほか 注 )グラナテック 点 眼 液 0.4%:リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.4%) 承 認 された 用 法 用 量 : 回 滴 日 2 回 点 眼 する 主 な 試 験 結 果 [ 有 効 性 ] Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 各 用 量 における 眼 圧 の 投 与 前 値 の 平 均 値 ( 評 価 眼 )は 20.34~20.89mmHg であった 治 験 薬 投 与 2 時 間 後 の 眼 圧 下 降 作 用 は 朝 投 与 では 0.2%で-5.27mmHg 0.4%で-6.4mmHg 夜 投 与 では 0.2%で-6.80mmHg 0.4%で-7.27mmHg であった 共 分 散 分 析 による 検 討 の 結 果 薬 剤 投 与 前 値 の 交 互 作 用 及 び 群 効 果 ( 持 ち 越 し 効 果 )は 認 めら れなかった 日 目 9 時 ( 投 与 前 )の 眼 圧 で 調 整 した 各 用 量 の 眼 圧 変 化 量 の 調 整 平 均 は プラセボの 夜 投 与 2 時 間 後 を 除 いたすべての 時 点 で 投 与 前 値 に 対 して 有 意 な 低 値 であった(p 0.0 投 与 前 値 を 共 変 量 とした 共 分 散 分 析 ) また 実 薬 の 各 用 量 とプラセボとの 眼 圧 変 化 量 の 調 整 平 均 の 差 は 0.2% 0.4% 共 に 朝 投 与 及 び 夜 投 与 7 時 間 後 まで 有 意 であった(p 0.0 Dunnett 検 定 ) 薬 効 が 最 大 となる 時 点 とその 最 大 値 を 検 討 した 結 果 実 薬 の 各 用 量 とプラセボとの 眼 圧 変 化 量 の 調 整 平 均 の 差 は 0.2%では 朝 夜 共 に 投 与 時 間 後 で 最 大 となり 朝 投 与 では-3.49mmHg 夜 投 与 では-2.874mmHg であった 0.4%の 朝 投 与 では 投 与 2 時 間 後 に 最 大 値 mmHg を 示 し 夜 投 与 では 投 与 4 時 間 後 に 最 大 値 mmHg を 示 した 眼 圧 変 化 量 の 調 整 平 均 の 推 移 図 ( 評 価 眼 ) 日 目 9 時 と 2 時 の 眼 圧 は 薬 剤 投 与 前 に 測 定 [ 安 全 性 ] 副 作 用 は プラセボ 投 与 時 に 28 名 中 3 名 (0.7%)3 件 0.2% 投 与 時 に 28 名 中 22 名 (78.6%) 24 件 0.4% 投 与 時 に 28 名 中 27 名 (96.4%)33 件 発 現 した 副 作 用 の 内 訳 は 結 膜 充 血 (プラ セボ 群 名 件 0.2% 群 22 名 22 件 0.4% 群 27 名 28 件 ) 点 状 角 膜 炎 (プラセボ 群 2 名 2 件 0.4% 群 2 名 2 件 ) 眼 の 異 常 感 (0.4% 群 名 件 ) 眼 精 疲 労 (0.4% 群 名 件 ) 結 膜 濾 胞 (0.4% 群 名 件 ) 角 膜 びらん(0.2% 群 名 件 ) 虹 彩 炎 (0.2% 群 名 件 )であった 結 膜 充 血 はすべてが 軽 度 であり 多 くは 投 与 時 間 以 内 に 発 現 し ~3 時 間 で 消 失 する 一 過 性 の ものであった 本 試 験 において 重 篤 な 副 作 用 及 び 投 与 中 止 に 至 った 副 作 用 は 認 められなかっ た 7) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 II 相 臨 床 薬 理 試 験 (K-5-04) 4

20 (4) 探 索 的 試 験 第 II 相 用 量 反 応 試 験 (K-5-03) 8 ) 試 験 の 目 的 試 験 デザイン Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 ( 以 下 POAG) 又 は 高 眼 圧 症 ( 以 下 OH) 患 者 を 対 象 に 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 法 を 用 い プラセボ 及 びリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパ スジルとして 0.% 0.2% 又 は 0.4%)を 回 滴 日 2 回 8 週 間 点 眼 したときの 眼 圧 下 降 効 果 の 用 量 反 応 性 及 び 安 全 性 を 検 討 する 多 施 設 共 同 無 作 為 化 二 重 盲 検 プラセボ 対 照 用 量 反 応 並 行 群 間 比 較 登 録 基 準 以 下 の 基 準 をすべて 満 たした 者 を 本 治 験 の 対 象 とした ()POAG 又 は OH 患 者 (2) 同 意 取 得 時 の 年 齢 が 20 歳 以 上 の 者 (3) 眼 圧 確 認 時 (-2 週 ~- 日 )と 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 9 時 の 眼 圧 が 以 下 の 条 件 を 満 たす 者 少 なくとも 片 眼 が 2 度 共 に 2mmHg 以 上 かつ 2 度 の 眼 圧 差 が 3mmHg 以 下 両 眼 共 に 35mmHg 未 満 主 な () 観 察 期 開 始 時 にいずれかの 眼 の 隅 角 の Shaffer 分 類 Grade が 0~2 の 者 除 外 基 準 (2) 観 察 期 開 始 時 及 び 治 療 期 開 始 時 にいずれかの 眼 の 視 力 ( 矯 正 が 必 要 な 場 合 は 矯 正 視 力 )が 0.3 未 満 の 者 (3)いずれかの 眼 で 高 度 の 視 野 障 害 を 有 し 治 験 責 任 医 師 又 は 治 験 分 担 医 師 により 本 治 験 の 参 加 に 適 切 でないと 判 断 された 者 試 験 方 法 プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.% 0.2% 又 は 0.4%) を 両 眼 に 回 滴 ずつ 日 2 回 8 週 間 点 眼 する 主 な 評 価 項 目 有 効 性 主 要 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 同 一 時 刻 に 対 する 8 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 点 眼 8 時 間 後 ) 安 全 性 主 要 評 価 項 目 : 有 害 事 象 発 現 率 及 び 副 作 用 発 現 率 注 )グラナテック 点 眼 液 0.4%:リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.4%) 承 認 された 用 法 用 量 : 回 滴 日 2 回 点 眼 する 主 な 試 験 結 果 [ 有 効 性 ] 各 群 の 0 週 の 眼 圧 平 均 値 は 9 時 時 7 時 でそれぞれ プラセボ 群 が 23.03mmHg 22.52mmHg 22.mmHg 0.% 群 が 23.4mmHg 22.67mmHg 22.07mmHg 0.2% 群 が 23.2mmHg 22.60mmHg 2.84mmHg 0.4% 群 が 23.22mmHg 22.65mmHg 22.0mmHg であり いずれの 群 も 9 時 の 眼 圧 が 高 く 7 時 の 眼 圧 が 最 も 低 かった 各 時 点 での 各 群 の 眼 圧 初 期 値 に 大 きな 偏 りはなかった 主 要 評 価 項 目 である 8 週 の 眼 圧 変 化 量 はいずれの 群 でもすべての 時 点 で 0 週 の 同 一 時 刻 からの 眼 圧 下 降 は 統 計 的 に 有 意 であった すべての 時 点 で 用 量 反 応 性 を 認 め 8 週 時 における 対 比 係 数 は 点 眼 直 前 と 点 眼 8 時 間 後 は (3,-,-,-) 点 眼 2 時 間 後 は(5,,-3,-3)であった 実 薬 群 とプラセボ 群 の 調 整 平 均 の 差 は 以 下 の 表 のとおりであった 0.% 群 と 0.4% 群 はすべての 時 点 で 0.2% 群 は 点 眼 2 時 間 後 にプラセボ に 対 して 有 意 な 眼 圧 下 降 を 認 めた(Dunnett 検 定 ) 眼 圧 変 化 量 の 調 整 平 均 のプラセボとの 差 (8 週 時 ) 群 測 定 時 点 眼 圧 変 化 量 標 準 誤 差 調 整 95% 信 頼 区 間 調 整 P 値 朝 点 眼 直 前 , * 0.% 群 点 眼 2 時 間 後 , * n=50 点 眼 8 時 間 後 , * 朝 点 眼 直 前 , % 群 点 眼 2 時 間 後 , ** n=52 点 眼 8 時 間 後 ,

21 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 群 測 定 時 点 眼 圧 変 化 量 標 準 誤 差 調 整 95% 信 頼 区 間 調 整 P 値 0.4% 群 n=49 朝 点 眼 直 前 , * 点 眼 2 時 間 後 , ** 点 眼 8 時 間 後 , * 眼 圧 変 化 量 :0 週 の 同 一 時 刻 に 対 する 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 の 調 整 平 均 のプラセボとの 差 (mmhg) 共 分 散 分 析 調 整 95% 信 頼 区 間 調 整 P 値 : 多 重 性 調 整 済 み(Dunnett) *: 0.05,**: 0.0 [ 安 全 性 ] 副 作 用 は プラセボ 群 で 54 名 中 3 名 (24.%)6 件 0.% 群 で 53 名 中 28 名 (52.8%)32 件 0.2% 群 で 54 名 中 32 名 (59.3%)36 件 0.4% 群 で 49 名 中 3 名 (63.3%)43 件 発 現 した 最 も 頻 度 が 高 かった 副 作 用 は 結 膜 充 血 であり プラセボ 群 が 6 名 (.%)6 件 0.% 群 が 23 名 ( 43.4%) 23 件 0.2% 群 が 3 名 (57.4%)3 件 0.4% 群 が 3 名 (63.3%)3 件 であった 発 現 した 結 膜 充 血 の 程 度 は 中 等 度 とされた 0.2% 群 の 名 を 除 きすべて 軽 度 であり ほとんどが 点 眼 ごとに 発 現 と 消 失 を 繰 り 返 すもので すべて 無 処 置 にて 回 復 した 本 試 験 において 重 篤 な 副 作 用 は 認 めら れなかった 副 作 用 により 投 与 中 止 に 至 った 症 例 は 3 名 であり その 内 訳 は 0.% 群 で 羞 明 眼 部 不 快 感 喘 息 各 件 0.2% 群 で 結 膜 充 血 件 であった 8) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 II 相 用 量 反 応 試 験 (K-5-03) (5) 検 証 的 試 験 ) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 該 当 資 料 なし 2) 比 較 試 験 第 III 相 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 (K-5-05) ) 試 験 の 目 的 試 験 デザイン 登 録 基 準 主 な 除 外 基 準 試 験 方 法 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 ( 以 下 POAG) 又 は 高 眼 圧 症 ( 以 下 OH) 患 者 を 対 象 に 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 法 を 用 い グラナテック 点 眼 液 0.4%( 以 下 本 剤 )を 回 滴 日 2 回 8 週 間 点 眼 したときの 眼 圧 下 降 効 果 及 び 安 全 性 を プラセボを 比 較 対 照 に 検 証 する 多 施 設 共 同 無 作 為 化 二 重 盲 検 プラセボ 対 照 並 行 群 間 比 較 以 下 の 基 準 をすべて 満 たした 者 を 本 治 験 の 対 象 とした ()POAG 又 は OH 患 者 (2) 同 意 取 得 時 の 年 齢 が 20 歳 以 上 の 者 (3) 眼 圧 確 認 時 (-2 週 ~- 日 )と 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 9 時 の 眼 圧 が 以 下 の 条 件 を 満 たす 者 少 なくとも 片 眼 の 眼 圧 が 2 度 共 に 2mmHg 以 上 かつ 2 度 の 眼 圧 差 が 3mmHg 以 下 両 眼 共 に 35mmHg 未 満 () 観 察 期 開 始 時 にいずれかの 眼 の 隅 角 の Shaffer 分 類 Grade が 0~2 の 者 (2) 観 察 期 開 始 時 及 び 治 療 期 開 始 時 (0 週 )にいずれかの 眼 の 最 良 矯 正 視 力 が 0.3 未 満 の 者 (3)いずれかの 眼 で 高 度 の 視 野 障 害 を 有 し 治 験 責 任 医 師 又 は 治 験 分 担 医 師 により 本 治 験 の 参 加 に 適 切 でないと 判 断 された 者 プラセボ 又 は 本 剤 を 両 眼 に 回 滴 ずつ 日 2 回 8 週 間 点 眼 する 6

22 主 な 評 価 項 目 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 有 効 性 主 要 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 ) 主 解 析 : 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 について 週 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 を 行 い プラセボ 群 と 本 剤 群 の 最 小 二 乗 平 均 値 を 比 較 時 点 間 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 )の 多 重 性 については 積 命 題 として 取 り 扱 うことにより 調 整 副 次 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 )ほか 安 全 性 主 要 評 価 項 目 : 副 作 用 発 現 率 ほか 主 な 試 験 結 果 [ 有 効 性 ] 各 群 の 0 週 の 眼 圧 平 均 値 は 9 時 時 2 時 点 の 平 均 値 でそれぞれ プラセボ 群 が 23.08mmHg 22.72mmHg 22.90mmHg 本 剤 群 が 22.65mmHg 22.25mmHg 22.45mmHg であり いずれの 群 も 9 時 の 眼 圧 の 方 が 時 の 眼 圧 よりも 高 かった 各 時 点 での 各 群 の 眼 圧 初 期 値 に 大 きな 偏 りは なかった 0 週 の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 及 び 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 )の 検 討 では 週 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 の 結 果 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 及 び 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 のいずれでもプラセボ 群 に 対 して 本 剤 群 で 有 意 な 眼 圧 下 降 を 認 め 本 剤 のプラセボに 対 する 優 越 性 が 検 証 された( V.3.(2) 臨 床 効 果 の 項 参 照 ) 単 独 投 与 時 の 眼 圧 変 化 量 (mmhg) 本 剤 群 (n=52) プラセボ 群 (n=54) 群 間 差 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 平 均 ±0.289 [-3.439, ] -.843±0.284 [-2.405, -.280] -.023±0.405 * [-.826, -0.29] ±0.284 [-4.525, ] -.679±0.279 [-2.232, -.26] ±0.398 ** [-3.072, -.493] -3.43±0.266 [-3.940, ] -.76±0.26 [-2.278, -.244] -.653±0.372 ** [-2.39, -0.94] 4 週 6 週 8 週 の 3 時 点 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 最 小 二 乗 平 均 値 ± 標 準 誤 差 [95% 信 頼 区 間 ] *p 0.05, **p 0.0 [ 安 全 性 ] 副 作 用 は プラセボ 群 で 54 名 中 2 名 (3.7%)2 件 本 剤 群 で 53 名 中 42 名 (79.2%)5 件 発 現 した 最 も 頻 度 の 高 かった 副 作 用 は 結 膜 充 血 であり プラセボ 群 が 名 (.9%) 件 本 剤 群 が 39 名 ( 73.6%)39 件 であった 発 現 した 結 膜 充 血 の 程 度 は 全 て 軽 度 であり ほとんどが 点 眼 ごと に 発 現 と 消 失 を 繰 り 返 すもので 全 て 無 処 置 にて 回 復 した 結 膜 充 血 以 外 で 2 件 以 上 発 現 した 副 作 用 は 眼 刺 激 (プラセボ 群 名 件 本 剤 群 3 名 3 件 ) 角 膜 びらん( 本 剤 群 2 名 2 件 ) 眼 の 異 物 感 ( 本 剤 群 2 名 2 件 )であった 本 試 験 において 重 篤 な 副 作 用 及 び 投 与 中 止 に 至 った 副 作 用 は 認 められなかった ) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 (K-5-05) 2 第 III 相 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-06) 2 ) 試 験 の 目 的 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%で 効 果 不 十 分 な 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 ( 以 下 POAG) 又 は 高 眼 圧 症 ( 以 下 OH) 患 者 に 対 し ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%とグラナテック 点 眼 液 0.4%( 以 下 本 剤 )を 8 週 間 併 用 点 眼 したときの 眼 圧 下 降 効 果 及 び 安 全 性 について ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%とプラセボの 併 用 点 眼 を 比 較 対 照 に 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 法 にて 検 証 する ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%の 単 独 療 法 を 4 週 間 以 上 継 続 した 後 の 朝 9 時 の 眼 圧 が 8mmHg 以 上 であった 場 合 を 効 果 不 十 分 と 定 義 した 7

23 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 試 験 デザイン 多 施 設 共 同 無 作 為 化 二 重 盲 検 プラセボ 対 照 並 行 群 間 比 較 登 録 基 準 主 な 除 外 基 準 試 験 方 法 以 下 の 基 準 をすべて 満 たした 者 を 本 治 験 の 対 象 とした ()POAG 又 は OH 患 者 (2) 同 意 取 得 時 の 年 齢 が 20 歳 以 上 の 者 (3)ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%の 単 独 療 法 を 4 週 間 以 上 継 続 した 後 眼 圧 確 認 時 (-2 週 ~- 日 )と 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 9 時 の 眼 圧 が 以 下 の 条 件 を 満 たす 者 少 なくとも 片 眼 の 眼 圧 が 2 度 共 に 8mmHg 以 上 かつ 2 度 の 眼 圧 差 が 3mmHg 以 下 両 眼 共 に 35mmHg 未 満 () 観 察 期 開 始 時 にいずれかの 眼 の 隅 角 の Shaffer 分 類 Grade が 0~2 の 者 (2) 観 察 期 開 始 時 及 び 治 療 期 開 始 時 (0 週 )にいずれかの 眼 の 最 良 矯 正 視 力 が 0.3 未 満 の 者 (3)いずれかの 眼 で 高 度 の 視 野 障 害 を 有 し 治 験 責 任 医 師 又 は 治 験 分 担 医 師 により 本 治 験 の 参 加 に 適 切 でないと 判 断 された 者 プラセボ 又 は 本 剤 を 両 眼 に 回 滴 ずつ 日 2 回 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%に 追 加 して 8 週 間 点 眼 する 主 な 評 価 項 目 有 効 性 主 要 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 ) 主 解 析 : 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 について 週 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 を 行 い プラセボ 群 と 本 剤 群 の 最 小 二 乗 平 均 値 を 比 較 時 点 間 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 )の 多 重 性 については 積 命 題 として 取 り 扱 うことにより 調 整 副 次 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 )ほか 安 全 性 主 要 評 価 項 目 : 副 作 用 発 現 率 ほか 主 な 試 験 結 果 [ 有 効 性 ] 各 群 の 0 週 の 眼 圧 平 均 値 は 9 時 時 2 時 点 の 平 均 値 でそれぞれ プラセボ 群 が 9.62mmHg 9.23mmHg 9.42mmHg 本 剤 群 が 20.05mmHg 9.43mmHg 9.74mmHg であり いずれの 群 も 9 時 の 眼 圧 の 方 が 時 の 眼 圧 よりも 高 かった 各 時 点 での 各 群 の 眼 圧 初 期 値 に 大 きな 偏 りは なかった 0 週 の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 及 び 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 )の 検 討 では 週 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 の 結 果 点 眼 2 時 間 後 及 び 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 でプラセボ 群 に 対 して 本 剤 群 で 有 意 な 眼 圧 下 降 を 認 めた( V.3.(2) 臨 床 効 果 の 項 参 照 ) ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 時 の 眼 圧 変 化 量 (mmhg) 本 剤 群 (n=0) プラセボ 群 (n=02) 群 間 差 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 平 均 ±0.64 [-2.569, -.922] -.808±0.63 [-2.29, -.486] ±0.23 [-0.894, 0.08] -3.9±0.78 [-3.543, ] -.835±0.77 [-2.84, -.486] -.356±0.25 ** [-.852, -0.86] -2.79±0.55 [-3.024, -2.43] -.89±0.54 [-2.22, -.56] ±0.28 ** [-.330, ] 4 週 6 週 8 週 の 3 時 点 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 最 小 二 乗 平 均 値 ± 標 準 誤 差 [95% 信 頼 区 間 ] **p 0.0 8

24 [ 安 全 性 ] Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 副 作 用 は プラセボ 群 で 03 名 中 6 名 (5.5%)24 件 本 剤 群 で 02 名 中 57 名 (55.9%)69 件 発 現 した 最 も 頻 度 の 高 かった 副 作 用 は 結 膜 充 血 であり プラセボ 群 が 7 名 (6.8%)7 件 本 剤 群 が 56 名 (54.9%)56 件 であった 発 現 した 結 膜 充 血 の 程 度 は 全 て 軽 度 であり 多 くが 点 眼 ご とに 発 現 と 消 失 を 繰 り 返 すもので 全 て 無 処 置 にて 回 復 した 結 膜 充 血 以 外 で 2 件 以 上 認 めた 副 作 用 は 眼 刺 激 (プラセボ 群 8 名 8 件 本 剤 群 6 名 6 件 ) 点 状 角 膜 炎 (プラセボ 群 2 名 3 件 本 剤 群 2 名 2 件 )であった 本 試 験 において 重 篤 な 副 作 用 及 び 投 与 中 止 に 至 った 副 作 用 は 認 められなかった 2) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-06) 3 参 考 : 第 III 相 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 臨 床 薬 理 試 験 (K-5-0) 9) 試 験 の 目 的 試 験 デザイン 登 録 基 準 主 な 除 外 基 準 試 験 方 法 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%で 効 果 不 十 分 な 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 ( 以 下 POAG) 又 は 高 眼 圧 症 ( 以 下 OH) 患 者 に 対 し ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%とグラナテック 点 眼 液 0.4%( 以 下 本 剤 )を 4 週 間 併 用 点 眼 したときの 眼 圧 下 降 効 果 の 経 時 変 化 について ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%とプラセボの 併 用 点 眼 を 比 較 対 照 に 無 作 為 化 単 盲 検 2 群 2 期 ラテン 方 格 型 クロスオーバー 法 にて 検 討 する ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%の 単 独 療 法 を 4 週 間 以 上 継 続 した 後 の 朝 9 時 の 眼 圧 が 8mmHg 以 上 であった 場 合 を 効 果 不 十 分 と 定 義 した 多 施 設 共 同 無 作 為 化 単 盲 検 ( 被 験 者 盲 検 ) プラセボ 対 照 2 群 2 期 ラテン 方 格 型 クロスオーバー 法 以 下 の 基 準 をすべて 満 たした 者 を 本 治 験 の 対 象 とした ()POAG 又 は OH 患 者 (2) 同 意 取 得 時 の 年 齢 が 20 歳 以 上 の 者 (3)ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%の 単 独 療 法 を 4 週 間 以 上 継 続 した 後 0 週 時 の 9 時 の 眼 圧 が 以 下 の 条 件 を 満 たす 者 少 なくとも 片 眼 の 眼 圧 が 8mmHg 以 上 両 眼 共 に 35mmHg 未 満 () 観 察 期 開 始 時 にいずれかの 眼 の 隅 角 の Shaffer 分 類 Grade が 0~2 の 者 (2) 観 察 期 開 始 時 にいずれかの 眼 の 視 機 能 が 低 下 しており 治 験 責 任 医 師 又 は 治 験 分 担 医 師 により 本 治 験 の 参 加 が 不 適 当 と 判 断 された 者 プラセボ 本 剤 を 両 眼 に 回 滴 ずつ 日 2 回 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%に 追 加 して 点 眼 する(A 群 :プラセボ 本 剤 B 群 : 本 剤 プラセボ 各 4 週 間 計 8 週 間 ) 主 な 評 価 項 目 有 効 性 主 要 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 9 時 に 対 する 4 週 8 週 / 中 止 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 点 眼 6 時 間 後 点 眼 9 時 間 後 ) 主 解 析 : 各 時 点 において 群 治 療 期 薬 剤 を 固 定 効 果 とし 群 被 験 者 を 変 量 効 果 と した 混 合 効 果 モデルに 基 づき 本 剤 の 眼 圧 下 降 効 果 を 推 測 した 安 全 性 有 害 事 象 及 び 副 作 用 等 主 な 試 験 結 果 [ 有 効 性 ] 各 群 の 0 週 9 時 の 眼 圧 平 均 値 は A 群 が 20.74mmHg B 群 が 20.06mmHg であり 各 群 の 眼 圧 初 期 値 に 大 きな 偏 りはなかった 0 週 時 の 9 時 に 対 する 4 週 8 週 / 中 止 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 点 眼 6 時 間 後 点 眼 9 時 間 後 )の 検 討 では 混 合 効 果 モデルに 基 づく 解 析 の 結 果 眼 圧 変 化 量 のプラセボとの 差 は 以 下 の 表 のとおりであり 眼 圧 変 化 量 は 全 ての 時 点 でプラセボに 比 べ て 本 剤 で 有 意 な 眼 圧 下 降 を 認 めた 9

25 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 眼 圧 変 化 量 のモデル 平 均 値 の 推 移 図 ( 混 合 効 果 モデル) 0= 朝 点 眼 直 前 2= 点 眼 2 時 間 後 6= 点 眼 6 時 間 後 9= 点 眼 9 時 間 後 各 時 点 における 眼 圧 変 化 量 のモデル 平 均 値 のプラセボとの 差 ( 混 合 効 果 モデル) 時 点 眼 圧 変 化 量 のプラセボとの 差 標 準 誤 差 95% 信 頼 区 間 p 朝 点 眼 直 前 , ** 点 眼 2 時 間 後 , ** 点 眼 6 時 間 後 , ** 点 眼 9 時 間 後 , ** 眼 圧 変 化 量 のプラセボとの 差 :4 週 8 週 / 中 止 時 における 0 週 9 時 に 対 する 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 の モデル 平 均 値 のプラセボとの 差 (mmhg) 検 定 法 : 混 合 効 果 モデル **: 0.0 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 点 眼 6 時 間 後 及 び 点 眼 9 時 間 後 において 群 治 療 期 薬 剤 を 固 定 効 果 とし 群 被 験 者 を 変 量 効 果 としたモデル すべての 時 点 で 有 意 な 群 効 果 を 認 めず 治 験 薬 の 持 ち 越 し 効 果 は 検 出 さ れなかった [ 安 全 性 ] 副 作 用 は プラセボ 投 与 時 で 33 名 中 名 (3.0%)2 件 本 剤 投 与 時 で 33 名 中 23 名 (69.7%)26 件 発 現 した 最 も 頻 度 の 高 かった 副 作 用 は 結 膜 充 血 であり プラセボ 投 与 時 は 発 現 しなかったが 本 剤 投 与 時 は 23 名 (69.7%)23 件 であった 発 現 した 結 膜 充 血 の 程 度 は 全 て 軽 度 であり ほと んどが 点 眼 ごとに 発 現 と 消 失 を 繰 り 返 すもので 全 て 無 処 置 にて 回 復 した 結 膜 充 血 以 外 で 2 件 以 上 発 現 した 副 作 用 はなかった 本 試 験 において 重 篤 な 副 作 用 及 び 投 与 中 止 に 至 った 副 作 用 は 認 められなかった 9) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 臨 床 薬 理 試 験 (K-5-0) 4 第 III 相 チモロール 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-08) 3) 試 験 の 目 的 チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 0.5%で 効 果 不 十 分 な 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 ( 以 下 POAG) 又 は 高 眼 圧 症 ( 以 下 OH) 患 者 に 対 し チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 0.5% とグラナテック 点 眼 液 0.4%( 以 下 本 剤 )を 8 週 間 併 用 点 眼 したときの 眼 圧 下 降 効 果 及 び 安 全 性 について チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 0.5%とプラセボの 併 用 点 眼 を 比 較 対 照 に 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 法 にて 検 証 する チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 0.5%の 単 独 療 法 を 4 週 間 以 上 継 続 した 後 の 朝 9 時 の 眼 圧 が 8mmHg 以 上 であった 場 合 を 効 果 不 十 分 と 定 義 した 20

26 試 験 デザイン 登 録 基 準 主 な 除 外 基 準 多 施 設 共 同 無 作 為 化 二 重 盲 検 プラセボ 対 照 並 行 群 間 比 較 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 以 下 の 基 準 をすべて 満 たした 者 を 本 治 験 の 対 象 とした ()POAG 又 は OH 患 者 (2) 同 意 取 得 時 の 年 齢 が 20 歳 以 上 の 者 (3)チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 0.5%の 単 独 療 法 を 4 週 間 以 上 継 続 した 後 眼 圧 確 認 時 (-2 週 ~- 日 )と 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 9 時 の 眼 圧 が 以 下 の 条 件 を 満 たす 者 少 なくとも 片 眼 の 眼 圧 が 2 度 共 に 8mmHg 以 上 かつ 2 度 の 眼 圧 差 が 3mmHg 以 下 両 眼 共 に 35mmHg 未 満 () 観 察 期 開 始 時 にいずれかの 眼 の 隅 角 の Shaffer 分 類 Grade が 0~2 の 者 (2) 観 察 期 開 始 時 及 び 治 療 期 開 始 時 (0 週 )にいずれかの 眼 の 最 良 矯 正 視 力 が 0.3 未 満 の 者 (3)いずれかの 眼 で 高 度 の 視 野 障 害 を 有 し 治 験 責 任 医 師 又 は 治 験 分 担 医 師 により 本 治 験 の 参 加 に 適 切 でないと 判 断 された 者 試 験 方 法 プラセボ 又 は 本 剤 を 両 眼 に 回 滴 ずつ 日 2 回 チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 0.5% 主 な 評 価 項 目 に 追 加 して 8 週 間 点 眼 する 有 効 性 主 要 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 ) 主 解 析 : 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 について 週 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 を 行 い プラセボ 群 と 本 剤 群 の 最 小 二 乗 平 均 値 を 比 較 時 点 間 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 )の 多 重 性 については 積 命 題 として 取 り 扱 うことにより 調 整 副 次 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 )ほか 安 全 性 主 要 評 価 項 目 : 副 作 用 発 現 率 ほか 主 な 試 験 結 果 [ 有 効 性 ] 各 群 の 0 週 の 眼 圧 平 均 値 は 9 時 時 2 時 点 の 平 均 値 でそれぞれ プラセボ 群 が 9.73mmHg 9.07mmHg 9.40mmHg 本 剤 群 が 9.9mmHg 9.23mmHg 9.57mmHg であり いずれの 群 も 9 時 の 眼 圧 の 方 が 時 の 眼 圧 よりも 高 かった 各 時 点 での 各 群 の 眼 圧 初 期 値 に 大 きな 偏 りは なかった 0 週 の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 及 び 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 )の 検 討 では 週 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 の 結 果 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 及 び 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 のいずれでもプラセボ 群 に 対 して 本 剤 群 で 有 意 な 眼 圧 下 降 を 認 め 本 剤 のプラセボに 対 する 優 越 性 が 検 証 された( V.3.(2) 臨 床 効 果 の 項 参 照 ) 本 剤 群 (n=02) プラセボ 群 (n=03) 群 間 差 チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 併 用 時 の 眼 圧 変 化 量 (mmhg) 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 平 均 ±0.6 [-2.700, ] -.485±0.6 [-.802, -.69] ±0.228 ** [-.345, ] -2.88±0.72 [-3.220, -2.54] -.30±0.7 [-.639, ] -.580±0.243 ** [-2.059, -.0] 4 週 6 週 8 週 の 3 時 点 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 最 小 二 乗 平 均 値 ± 標 準 誤 差 [95% 信 頼 区 間 ] **p ±0.53 [-2.932, -2.33] -.393±0.52 [-.693, -.094] -.238±0.25 ** [-.663, -0.83] 2

27 [ 安 全 性 ] Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 副 作 用 は プラセボ 群 で 04 名 中 3 名 (2.5%)3 件 本 剤 群 で 04 名 中 69 名 (66.3%)86 件 発 現 した 最 も 頻 度 の 高 かった 副 作 用 は 結 膜 充 血 であり プラセボ 群 が 6 名 (5.8%)6 件 本 剤 群 が 68 名 (65.4%)69 件 であった 発 現 した 結 膜 充 血 の 程 度 は 全 て 軽 度 であり 多 くが 点 眼 ご とに 発 現 と 消 失 を 繰 り 返 すもので 全 て 無 処 置 にて 回 復 した 結 膜 充 血 以 外 で 2 件 以 上 認 めた 副 作 用 は 眼 刺 激 (プラセボ 群 3 名 3 件 本 剤 群 0 名 0 件 ) 点 状 角 膜 炎 (プラセボ 群 名 件 本 剤 群 2 名 2 件 )であった 本 試 験 において 重 篤 な 副 作 用 は 認 められなかった 投 与 中 止 に 至 った 副 作 用 はプラセボ 群 で 喘 息 件 であった 3) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 チモロール 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-08) 3) 安 全 性 試 験 第 III 相 長 期 投 与 試 験 (K-5-07) 4 ) 試 験 の 目 的 試 験 デザイン 登 録 基 準 主 な 除 外 基 準 試 験 方 法 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 ( 以 下 POAG) 落 屑 緑 内 障 色 素 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 ( 以 下 OH) 患 者 を 対 象 に グラナテック 点 眼 液 0.4%( 以 下 本 剤 )を 回 滴 日 2 回 52 週 間 単 独 で 点 眼 投 与 したとき 及 びプロスタグランジン(PG) 関 連 薬 β 遮 断 薬 又 はそ れらの 配 合 剤 と 併 用 したときの 安 全 性 及 び 眼 圧 下 降 効 果 を 検 討 する 多 施 設 共 同 オープン 以 下 の 基 準 をすべて 満 たした 者 を 本 治 験 の 対 象 とした ()POAG 落 屑 緑 内 障 色 素 緑 内 障 又 は OH 患 者 (2) 同 意 取 得 時 の 年 齢 が 20 歳 以 上 の 者 (3) 眼 圧 確 認 時 (-2 週 ~- 日 )と 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 9 時 の 眼 圧 が 以 下 の 条 件 を 満 たす 者 少 なくとも 片 眼 の 眼 圧 が 2 度 共 に 5mmHg 以 上 かつ 2 度 の 眼 圧 差 が 3mmHg 以 下 両 眼 共 に 35mmHg 未 満 登 録 なし () 観 察 期 開 始 時 にいずれかの 眼 の 隅 角 の Shaffer 分 類 Grade が 0~2 の 者 (2) 観 察 期 開 始 時 及 び 治 療 期 開 始 時 (0 週 )にいずれかの 眼 の 最 良 矯 正 視 力 が 0.3 未 満 の 者 (3)いずれかの 眼 で 高 度 の 視 野 障 害 を 有 し, 治 験 責 任 医 師 又 は 治 験 分 担 医 師 により 本 治 験 の 参 加 に 適 切 でないと 判 断 された 者 本 剤 を 両 眼 に 回 滴 ずつ 日 2 回 単 独 及 び PG 関 連 薬 β 遮 断 薬 又 はそれらの 配 合 剤 に 追 加 して 52 週 間 点 眼 する 主 な 評 価 項 目 有 効 性 主 要 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 同 一 時 刻 に 対 する 各 眼 圧 測 定 時 点 (フォローア ップ 期 を 除 く)の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 ) 安 全 性 評 価 項 目 : 副 作 用 発 現 率 治 療 期 開 始 時 (0 週 )に 対 する 28 週 時 治 療 期 終 了 時 及 びフォローアップ 期 の 角 膜 内 皮 細 胞 密 度 角 膜 厚 の 変 化 量 ( 一 部 の 施 設 のみ)ほか 主 な 試 験 結 果 [ 有 効 性 ] 全 コホートの 0 週 の 眼 圧 平 均 値 は 9 時 時 でそれぞれ 8.55mmHg 8.26mmHg であった 各 コホート 及 び 併 用 コホートの 0 週 の 眼 圧 平 均 値 は 9 時 時 でそれぞれ 本 剤 単 独 コホート が 9.32mmHg 9.08mmHg PG 関 連 薬 併 用 コホートが 7.58mmHg 7.40mHg β 遮 断 薬 併 用 コホートが 8.24mmHg 7.83mmHg PG 関 連 薬 及 び β 遮 断 薬 配 合 剤 併 用 コホートが 7.64mmHg 7.23mmHg であった いずれの 集 団 も 9 時 の 眼 圧 が 時 の 眼 圧 よりも 高 く また 0 週 の 眼 圧 は 本 剤 単 独 コホートが 他 のコホートよりも 高 かった 本 剤 ( 回 滴 日 2 回 )を 52 週 間 単 独 点 眼 若 しくは PG 関 連 薬 β 遮 断 薬 又 はそれらの 配 合 剤 と 併 用 点 眼 した 結 果 安 定 した 眼 圧 下 降 効 果 を 認 め 投 与 期 間 の 延 長 による 眼 圧 下 降 効 果 の 減 弱 を 認 めなかった( V.3.(2) 臨 床 効 果 の 項 参 照 ) 22

28 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 本 剤 単 独 コホート PG 関 連 薬 併 用 コホート β 遮 断 薬 併 用 コホート PG 関 連 薬 及 び β 遮 断 薬 配 合 剤 併 用 コホート 長 期 投 与 時 の 眼 圧 変 化 量 (mmhg) 8 週 28 週 52 週 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 -2.25±2.37 ** [-2.6, -.89] (n=70) -.23±2.08 ** [-.76, -0.7] (n=62) -2.03±2.2 ** [-2.58, -.47] (n=58) -.00±2.64 ** [-.69, -0.3] (n=58) 平 均 値 ± 標 準 偏 差 [95% 信 頼 区 間 ] -3.8±2.42 ** [-3.55, -2.8] (n=70) -2.8±.87 ** [-2.65, -.70] (n=62) -2.62±2.2 ** [-3.20, -2.04] (n=58) -.42±2.54 ** [-2.09, -0.75] (n=58) **p 0.0(vs 0 週 の 同 一 時 刻 一 標 本 t 検 定 ) -2.30±2.48 ** [-2.70, -.89] (n=47) -.28±2.37 ** [-.93, -0.63] (n=54) -2.2±2.30 ** [-2.76, -.49] (n=53) -.26±2.33 ** [-.92, -0.6] (n=5) -3.54±2.60 ** [-3.96, -3.] (n=45) -2.54±2.47 ** [-3.22, -.86] (n=53) -2.93±2.36 ** [-3.58, -2.28] (n=53) -.72±2.48 ** [-2.4, -.02] (n=5) -2.63±2.4 ** [-3.08, -2.7] (n=2) -.38±2.67 ** [-2.7, -0.59] (n=46) -2.24±2.82 ** [-3.2, -.36] (n=42) -.72±2.35 ** [-2.4, -.02] (n=46) -3.67±2.45 ** [-4.3, -3.2] (n=) -2.42±3.09 ** [-3.34, -.5] (n=46) -2.98±2.59 ** [-3.78, -2.7] (n=42) -.68±2.57 ** [-2.45, -0.92] (n=46) [ 安 全 性 ] 副 作 用 は 単 独 コホートで 73 名 中 50 名 (86.7%)285 件 併 用 コホートで 8 名 中 5 名 (83.4%) 266 件 発 現 した 全 コホートで 2.0% 以 上 に 認 められた 副 作 用 は 結 膜 充 血 263 名 (74.3%)27 件 眼 瞼 炎 63 名 ( 7.8%)66 件 アレルギー 性 結 膜 炎 54 名 ( 5.3%)54 件 眼 刺 激 36 名 ( 0.2%) 36 件 結 膜 炎 6 名 (4.5%)6 件 眼 瞼 そう 痒 症 4 名 (4.0%)4 件 であった 本 試 験 において 全 コホートで 重 篤 な 副 作 用 は 認 められなかった 副 作 用 により 投 与 中 止 に 至 った 症 例 は 67 名 で あり その 内 訳 は 眼 瞼 炎 33 件 アレルギー 性 結 膜 炎 22 件 結 膜 充 血 5 件 結 膜 炎 7 件 眼 瞼 そう 痒 症 3 件 アレルギー 性 眼 瞼 炎 眼 圧 上 昇 眼 瞼 紅 斑 眼 瞼 湿 疹 眼 痛 巨 大 乳 頭 結 膜 炎 結 膜 濾 胞 接 触 性 皮 膚 炎 皮 膚 潰 瘍 流 涙 増 加 各 件 であった [ 角 膜 内 皮 細 胞 密 度 測 定 角 膜 厚 測 定 ] 非 臨 床 試 験 で 角 膜 内 皮 細 胞 の 形 態 学 的 変 化 が 認 められたことから 一 部 の 施 設 で 角 膜 内 皮 細 胞 密 度 測 定 角 膜 厚 測 定 を 実 施 し 本 剤 による 影 響 を 検 討 した 角 膜 内 皮 細 胞 密 度 の 変 化 量 は 治 療 期 開 始 後 に 有 意 に 低 下 した 時 点 が 認 められたが 治 療 期 を 通 じた 変 化 に 一 定 の 傾 向 はなかった 角 膜 内 皮 細 胞 密 度 の 変 化 量 ( 全 コホート) ベースライン 変 化 量 28 週 52 週 注 ) フォローアップ 例 数 右 眼 2,544.7± ± ± ±2.8 左 眼 2,575.2± ±2.6 * -35.8±92.4 * -2.0±9.6 単 位 :/mm 2 平 均 値 ± 標 準 偏 差 *:p<0.05(wilcoxon 符 号 付 き 順 位 検 定 ) 注 ) 投 与 終 了 後 ~4 週 角 膜 厚 は 治 療 期 を 通 じて 0 週 からの 有 意 な 低 下 が 認 められた また 28 週 及 び 52 週 に 実 施 した 本 剤 点 眼 前 の 測 定 では 点 眼 後 に 測 定 した 場 合 と 比 べて 角 膜 厚 の 回 復 傾 向 が 認 められた 治 療 期 を 通 じて 認 められた 角 膜 厚 の 変 化 はわずかなものであり フォローアップ 期 では 初 期 値 へと 回 復 した これら 角 膜 厚 の 変 化 を 有 害 事 象 と 判 断 された 事 例 はなかった 23

29 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 ベース ライン 28 週 (9 時 : 点 眼 直 前 ) 角 膜 厚 の 変 化 量 ( 全 コホート) 28 週 ( 時 : 点 眼 2 時 間 後 ) 変 化 量 52 週 (9 時 : 点 眼 直 前 ) 52 週 ( 時 : 点 眼 2 時 間 後 ) フォロー アップ 注 ) (9 時 ) フォロー アップ 注 ) ( 時 ) 例 数 右 眼 53.6± ±0.3 ** -.5±0.8 ** -9.3±.2 ** -3.5±.4 ** -4.6±0.7 * -3.8±0.9 左 眼 530.9± ±.6 ** -0.9±.8 ** -9.0±2.5 ** -4.3±3.2 ** -3.5± ±2.3 単 位 :μm 平 均 値 ± 標 準 偏 差 *:p<0.05 **:p<0.0(wilcoxon 符 号 付 き 順 位 検 定 ) 注 ) 投 与 終 了 後 ~4 週 4) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 長 期 投 与 試 験 (K-5-07) 4) 患 者 病 態 別 試 験 該 当 資 料 なし (6) 治 療 的 使 用 ) 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 ) 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) 本 剤 の 使 用 実 態 下 での 長 期 使 用 における 安 全 性 及 び 有 効 性 を 確 認 するため 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 長 期 使 用 ) を 実 施 中 である 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要 該 当 しない 24

30 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 Rho キナーゼ 阻 害 薬 :Y HA-077(ファスジル) 2. 薬 理 作 用 () 作 用 部 位 作 用 機 序 本 剤 の 有 効 成 分 であるリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 は Rho キナーゼに 対 して 選 択 的 な 阻 害 作 用 を 有 する 薬 物 である Rho キナーゼは 低 分 子 量 G タンパク 質 である Rho と 結 合 するセリン スレオニン 蛋 白 リン 酸 化 酵 素 であり 平 滑 筋 細 胞 の 収 縮 各 種 細 胞 の 形 態 制 御 など 様 々な 生 理 機 能 における 情 報 伝 達 系 として 機 能 する ヒトでは Rho キナーゼのアイソフォームである ROCK- と ROCK-2 の 2 つ が 存 在 し 多 くの 組 織 に 発 現 している 眼 組 織 では 毛 様 体 筋 線 維 柱 帯 虹 彩 網 膜 及 び 角 膜 上 皮 で ROCK- と ROCK-2 の 発 現 が 確 認 されている Rho キナーゼ 阻 害 薬 は 眼 局 所 で 線 維 柱 帯 -シュレム 管 を 介 する 主 流 出 路 からの 房 水 流 出 量 を 増 加 させ 眼 圧 を 下 降 させる 作 用 を 示 す 房 水 動 態 と 本 剤 の 作 用 機 序 Rho キナーゼ 阻 害 薬 の 眼 圧 下 降 作 用 は 主 経 路 にある 線 維 柱 帯 細 胞 細 胞 外 マトリクス(ECM) シュレム 管 内 皮 細 胞 に 作 用 することが 報 告 されており これらの 作 用 によって 主 流 出 路 の 流 出 抵 抗 を 減 少 させ 眼 圧 が 下 降 すると 考 えられる (2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績 0 ) ) 酵 素 阻 害 作 用 (in vitro) リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 のヒト ROCK- 及 び ROCK-2(Rho キナーゼのアイソフォーム)に 対 す る 阻 害 作 用 は 他 の Rho キナーゼ 阻 害 薬 と 比 較 して 強 力 であった リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 のセ リン スレオニン 蛋 白 リン 酸 化 酵 素 に 対 する 阻 害 作 用 は Rho キナーゼ 阻 害 作 用 と 比 べて CaMK2α で 7 倍 PKACα 及 び PKC で 40 倍 以 上 弱 く リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 は Rho キナーゼ に 対 して 選 択 的 な 酵 素 阻 害 作 用 を 示 した 25

31 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 及 びその 他 Rho キナーゼ 阻 害 薬 の セリン スレオニン 蛋 白 リン 酸 化 酵 素 に 対 する 阻 害 作 用 (IC 50 値 ) Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 ROCK- ROCK-2 PKACα PKC CaMK2α 0.05 [ ] Y a) 0. [ ] HA-077 a) 0.29 [ ] IC 50 値 [95% 信 頼 区 間 ](μmol/l) a) Rho キナーゼ 阻 害 薬 0.09 [ ] 0.7 [ ] 0.35 [ ] 2. [.9-2.4] 50 [38-70]. [ ] 27 [23-33] 32 [25-43] 7 [4-22] 0.37 [ ] 8. [3.9-9] 2.9 [.3-6.4] リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 の ROCK- 及 び ROCK-2 に 対 する 阻 害 作 用 (Ki 値 ) ROCK- ROCK-2 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 Ki 値 (μmol/l) 方 法 :Rho キナーゼのアイソフォームである ROCK- ROCK-2 及 びその 他 代 表 的 なセリン スレオニン 蛋 白 リ 注 ン 酸 化 酵 素 であるプロテインキナーゼ ACα(PKACα) ) 注 2) プロテインキナーゼ C(PKC) 及 びカル モジュリンキナーゼ(CaMK2α) 注 2) に 対 するリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 及 び Y HA-077 の 阻 害 作 用 (IC 50 値 )を 評 価 した リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 については ROCK- 及 び ROCK-2 に 対 する 阻 害 定 数 (Ki 値 )も 算 出 した 注 )camp シグナルに 関 与 注 2)カルシウムチャネルに 関 与 2) 眼 圧 下 降 作 用 単 回 点 眼 による 眼 圧 下 降 作 用 の 検 討 ( 正 常 眼 圧 白 色 ウサギ) リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 は %から 有 意 な 眼 圧 下 降 を 示 し 濃 度 に 依 存 した 眼 圧 下 降 の 増 強 及 び 持 続 時 間 の 延 長 を 示 した また 眼 圧 下 降 度 の 総 和 についても 有 意 な 濃 度 依 存 性 が 認 められた 26

32 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 正 常 眼 圧 白 色 ウサギにおけるリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 の 眼 圧 下 降 作 用 及 び 用 量 反 応 性 方 法 : 雄 性 白 色 ウサギの 片 眼 に リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして % 0.25% 0.25% 及 び 0.5%) 又 は 基 剤 を 50μL 単 回 点 眼 投 与 し 点 眼 5 時 間 後 までの 眼 圧 を 測 定 した また 各 濃 度 におけ る 眼 圧 下 降 度 の 総 和 を 用 いてリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 の 濃 度 と 眼 圧 下 降 作 用 の 関 係 を 最 大 対 比 法 によっ て 検 討 した 2 単 回 点 眼 による 眼 圧 下 降 作 用 の 検 討 ( 正 常 眼 圧 サル) リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 投 与 群 ( 及 び 0.4%)は 全 ての 濃 度 で 点 眼 2 時 間 後 ラタ ノプロスト 点 眼 液 0.005% 投 与 群 は 点 眼 4 時 間 後 をピークとする 眼 圧 下 降 作 用 を 示 した さらに リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 投 与 群 は 全 ての 濃 度 で 点 眼 時 間 及 び 2 時 間 後 にラタノプロスト 点 眼 液 投 与 群 と 比 較 して 有 意 な 眼 圧 下 降 を 示 した( 図 A) また 最 大 眼 圧 下 降 度 ( 点 眼 前 眼 圧 からの 最 大 眼 圧 変 化 )の 比 較 では リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.% 投 与 群 はラタノプロス ト 点 眼 液 0.005% 投 与 群 と 同 程 度 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4% 投 与 群 はラタノプロスト 点 眼 液 0.005% 投 与 群 と 比 べ 有 意 な 眼 圧 下 降 を 示 した( 図 B) 27

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EA_O_IF_1308_04.indb 2013 年 10 月 作 成 ( 改 訂 第 4 版 ) 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 872649 医 薬 品 インタビューフォーム IF 2013 外 用 ビタミンE A 剤 ビタミンE A 製 剤 剤 形 製 剤 の 規 制 区 分 規 格 含 量 一 般 名 製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 開 発 製 造 販 売 ( 輸 入 ) 提

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