物 标 志 物 是 其 能 定 量 表 征 每 种 药 物 对 减 少 个 人 免 疫 力 的 综 合 影 响 无 创 采 样 且 不 依 据 给 药 时 间 此 外 这 种 生 物 标 志 物 应 该 相 对 稳 定 容 易 检 测 和 定 量 $, 9%8 年 美 国 国 立 卫 生 研 究 院

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1 问 与 答 量 身 定 制 的 个 体 化 免 疫 抑 制 疗 法 生 物 标 志 物 是 否 扮 演 角 色!! ""! #!$! %! & 栏 目 主 持 人 (1 - '! 6 %&' $ $ %&' 专 家 & /- 1 62%&' 3!7 $ 8% 6 $, 9%8 6*% : $ &; 66 免 疫 抑 制 药 物 的 治 疗 药 物 监 测 + 在 过 去 几 十 年 中 已 经 有 了 一 些 进 步 例 如 使 用 液 相 色 谱 串 联 质 谱 为 现 今 的 临 床 实 验 室 提 供 了 强 大 的 和 高 度 特 异 的 定 量 检 测 方 法 然 而 免 疫 抑 制 药 物 浓 度 即 使 进 行 了 准 确 和 精 确 的 测 量 仍 不 能 充 分 反 映 应 用 药 物 对 免 疫 细 胞 上 的 影 响 因 为 药 物 在 抑 制 免 疫 功 能 的 敏 感 度 上 存 在 相 当 大 的 个 体 间 变 异 不 可 逆 转 的 慢 性 移 植 排 斥 反 应 和 免 疫 抑 制 治 疗 的 长 期 的 副 作 用 仍 然 是 移 植 医 学 的 主 要 限 制 因 素 在 这 种 情 况 下 药 代 动 力 学 * 生 物 标 志 物 成 为 潜 在 的 进 一 步 优 化 免 疫 抑 制 治 疗 的 关 键 随 着 不 同 生 物 标 志 物 的 不 断 增 加 免 疫 抑 制 药 物 的 * 效 果 能 够 得 以 评 估 为 实 现 量 身 定 制 的 免 疫 抑 制 治 疗 这 些 生 物 标 志 物 可 以 应 用 于 以 下 方 面 如 去 除 或 尽 量 减 少 免 疫 抑 制 治 疗 优 化 将 具 有 协 同 和 拮 抗 作 用 考 虑 在 内 的 免 疫 抑 制 药 物 多 药 治 疗 方 案 还 有 鉴 定 对 手 术 耐 受 的 实 体 器 官 移!"#$%%& $#' % % % %& $# (! %) (! %) ( *' &!$!) +!,%&!$!) -%! %& $ % )! %&#.! % $#$/%&!"- & $! - & $! % % - & $! 0 % # $,#!$1 % % % %!!"#$%%& $ *' &!$!) #%&% %#'%$.! % $ %& $# #%&% %.!"* % %& % %!"#%&% %#%&% %.!"#$%%& $#' % % %.! % $0 1& 0 1& - $)%1 &!! &! '% 1'!!"#$%%& $ #' % % % %& $# (! %) 2! 3!&'0 (! %) ( 4 %$)1 '! 5 1 % )! %) 植 后 患 者 以 下 问 与 答 主 要 采 访 了 位 在 免 疫 抑 制 药 物 * 监 测 领 域 的 领 先 专 家 他 们 将 就 个 体 化 生 物 标 志 物 在 分 析 和 临 床 要 求 及 效 用 方 面 的 想 法 与 大 家 一 起 分 享 一 从 你 的 角 度 看 理 想 的 用 于 免 疫 抑 制 剂 治 疗 的 个 体 化 生 物 标 志 物 的 要 求 是 什 么 如 实 体 器 官 移 植 后 & - 1 在 临 床 实 践 中 所 有 的 生 物 标 志 物 都 可 能 存 在 一 定 的 局 限 性 达 到 理 想 的 生 物 标 志 物 状 态 的 难 度 非 常 大 在 实 体 器 官 移 植 中 生 物 标 志 物 应 该 是 非 常 有 用 的 应 用 于 优 化 免 疫 抑 制 剂 治 疗 和 鉴 定 患 者 排 斥 反 应 风 险 的 方 法 生 物 标 志 物 的 监 测 与 药 效 学 相 结 合 是 实 现 个 性 化 治 疗 的 要 求 这 些 生 物 标 志 物 可 能 与 药 物 的 作 用 机 制 有 很 强 的 相 关 性 并 且 可 能 反 映 个 体 的 治 疗 效 果 而 其 他 生 物 标 志 物 与 移 植 损 伤 和 临 床 治 疗 结 果 相 关 总 之 这 些 生 物 标 志 物 检 测 方 法 应 是 诊 断 准 确 重 复 性 好 灵 敏 的 和 特 异 的 易 于 获 得 快 速 简 便 而 且 价 格 低 廉 及 得 到 合 理 验 证 2%&' 3!7 $ 8% 已 有 数 种 药 物 用 于 免 疫 功 能 正 常 的 个 体 使 之 产 生 免 疫 抑 制 状 态 一 个 理 想 的 生

2 物 标 志 物 是 其 能 定 量 表 征 每 种 药 物 对 减 少 个 人 免 疫 力 的 综 合 影 响 无 创 采 样 且 不 依 据 给 药 时 间 此 外 这 种 生 物 标 志 物 应 该 相 对 稳 定 容 易 检 测 和 定 量 $, 9%8 年 美 国 国 立 卫 生 研 究 院 工 作 组 对 生 物 标 志 物 定 义 为 具 有 一 种 特 性 可 以 作 为 一 个 正 常 的 生 理 过 程 致 病 过 程 或 一 个 干 预 治 疗 的 药 物 反 应 的 指 标 被 客 观 的 测 量 和 评 估 术 语 生 物 标 志 物 涵 盖 基 线 测 量 以 及 随 着 时 间 的 推 移 治 疗 前 治 疗 中 和 治 疗 后 重 复 测 量 的 特 点 临 床 数 据 实 验 室 数 据 影 像 数 据 基 因 表 达 和 蛋 白 质 组 数 据 都 可 以 认 为 是 潜 在 的 生 物 标 志 物 理 想 的 生 物 标 志 物 的 要 求 在 很 大 程 度 上 高 度 依 赖 于 研 究 者 研 究 的 疾 病 或 者 是 病 程 下 面 所 描 述 的 特 性 的 重 要 性 适 用 于 所 有 生 物 标 志 物 应 该 无 创 容 易 检 测 价 廉 在 实 验 室 能 够 标 准 化 和 重 复 操 作 并 且 能 够 快 速 得 到 结 果 研 究 标 本 应 该 是 比 较 容 易 得 到 的 材 料 如 血 液 或 者 是 尿 液 检 测 系 统 应 该 具 有 高 度 的 灵 敏 度 容 易 检 测 并 且 正 常 人 和 病 人 的 检 测 结 果 没 有 重 叠 具 有 很 好 的 特 异 性 应 具 有 较 高 的 诊 断 特 异 性 特 别 是 在 疾 病 样 本 和 具 有 合 并 症 的 未 患 病 样 本 中 能 够 通 过 特 异 的 上 调 或 下 调 结 果 进 行 区 分 治 疗 后 的 生 物 标 志 物 浓 度 应 迅 速 发 生 变 化 生 物 标 志 物 浓 度 在 风 险 分 级 和 预 后 评 估 的 实 质 结 果 判 定 上 应 具 有 帮 助 作 用 生 物 标 志 物 在 生 物 学 方 面 应 该 是 可 行 的 且 能 够 对 疾 病 的 潜 在 发 病 机 制 提 供 指 导 思 想 *% : $ &; 理 想 的 生 物 标 志 物 或 者 最 有 可 能 的 多 种 生 物 标 志 物 组 合 应 该 对 抗 宿 主 免 疫 反 应 进 行 预 测 这 种 免 疫 反 应 有 可 能 会 导 致 排 斥 或 者 是 耐 受 对 这 两 种 反 应 的 早 期 预 测 对 于 免 疫 抑 制 的 个 体 化 治 疗 具 有 非 常 重 要 的 作 用 用 于 预 测 免 疫 反 应 的 理 想 的 生 物 标 志 物 应 该 能 够 预 测 免 疫 抑 制 相 关 疾 病 肿 瘤 移 植 后 淋 巴 增 生 性 疾 病 和 感 染 等 其 他 副 作 用 如 肾 功 能 不 全 和 神 经 毒 性 应 该 由 其 他 生 物 标 志 物 进 行 监 测 二 若 要 获 得 量 身 定 制 的 免 疫 抑 制 效 果 您 会 推 荐 哪 些 生 物 标 志 物 作 为 候 选 标 志 物 & - 1 有 不 同 种 类 的 生 物 标 志 物 可 以 考 虑 药 效 学 关 注 测 量 免 疫 调 节 药 物 效 果 的 测 量 靶 抑 制 钙 调 神 经 磷 酸 酶 的 活 性 肌 苷 单 磷 酸 脱 氢 酶 *. 雷 帕 霉 素 的 哺 乳 动 物 靶 点 蛋 白 + 2 等 使 用 细 胞 功 能 分 析 标 志 物 如 淋 巴 细 胞 增 殖 增 殖 的 细 胞 核 抗 原 *# 的 测 量 表 达 的 特 异 性 + 和 - 细 胞 表 面 抗 原 和 细 胞 内 标 志 物 如 细 胞 因 子 的 表 达 细 胞 因 子 2 的 表 达 和 药 物 浓 度 测 量 可 溶 性 细 胞 因 子 测 量 干 扰 素 同 种 异 体 反 应 性 酶 联 免 疫 斑 点 试 验 4 0* + 平 衡 效 应 + 细 胞 + 调 节 性 + 细 胞 + ) 细 胞 同 种 异 体 反 应 90 耐 受 药 物 基 因 组 学 已 检 测 证 明 许 多 不 同 的 单 核 苷 酸 多 态 性 0 * 及 其 与 药 物 个 体 反 应 和 临 床 结 果 的 关 系 *. 肌 苷 磷 酸 脱 氢 酶 # * 细 胞 色 素 * 家 族 亚 科 多 肽 (+ * 葡 萄 糖 醛 酸 家 族 多 肽 -#- +* 结 合 盒 亚 科 * 成 员 前 体 为 2 白 细 胞 介 素 +( - 转 化 生 长 因 子 药 代 动 力 学 测 定 全 血 细 胞 内 和 组 织 中 的 药 物 2%&' 3!7 $ 8% 基 于 药 物 靶 标 例 如 钙 调 磷 酸 酶 + 2 和 *. 代 谢 活 性 的 算 法 规 则 是 个 非 常 好 的 候 选 这 些 化 合 物 的 副 作 用 可 能 主 要 是 影 响 免 疫 功 能 例 如 钙 调 磷 酸 酶 抑 制 剂 # 0 也 抑 制 参 与 蛋 白 质 折 叠 的 脯 氨 酸 异 构 酶 的 活 性 能 够 有 效 地 评 估 异 己 抗 原 淋 巴 细 胞 反 应 的 生 物 标 志 物 是 有 用 的 需 要 说 明 的 是 当 前 的 免 疫 抑 制 剂 对 同 种 抗 原 不 具 有 特 异 性 这 种 情 况 下 标 志 物 如 13!7 检 测 监 测 + 辅 助 细 胞 的 非 特 异 性 免 疫 反 应 酶 联 免 疫 斑 点 法 检 测 检 测 特 异 性 细 胞 因 子 的 产 生. 0 供 者 特 异 性. 抗 体 抗 体 测 定 和 预 测 排 斥 反 应 的 基 因 谱 心 脏 的 等 都 是 有 用 的 $, 9%8 从 临 床 药 理 学 的 角 度 来 看 最 佳 的 个 体 化 免 疫 抑 制 生 物 标 志 物 是 能 够 体 现 免 疫 抑 制 药 物 * 反 应 和 变 化 的 标 志 物 这 将 允 许 基 于 整 合 *3 和 * 方 法 的 剂 量 个 体 化 方 法 例 如 应 用 *3 * 模 型 作 为 - % 反 馈 规 则 的 一 部 分 第 一 层 的 生 物 标 志 物 包 括 代 谢 药 物 靶 标 酶 钙 调 磷 酸

3 酶 *. 和 + 2 环 孢 素 通 过 结 合 胞 溶 质 蛋 白 一 种 亲 免 疫 家 族 的 细 胞 内 蛋 白 质 发 挥 作 用 形 成 一 种 复 合 物 抑 制 钙 调 磷 酸 酶 他 克 莫 司 结 合 另 外 一 种 亲 免 疫 素 即 3 结 合 蛋 白 3-* 产 生 比 环 孢 素 更 强 的 抑 制 钙 调 磷 酸 酶 的 复 合 物 第 一 篇 关 于 钙 调 蛋 白 磷 酸 酶 检 测 的 报 道 出 现 在 上 世 纪 年 代 中 期 最 近 有 研 究 小 组 已 经 开 始 研 究 把 钙 调 蛋 白 抑 制 物 作 为 * 免 疫 抑 制 作 用 的 生 物 标 志 物 虽 然 这 个 领 域 仍 处 于 研 究 的 起 步 阶 段 但 已 有 一 些 令 人 鼓 舞 的 临 床 应 用 报 道 一 个 比 较 有 应 用 前 景 的 例 子 就 是 依 靠 丰 富 的 *3 * 生 物 标 志 物 的 数 据 建 模 的 一 种 化 学 修 饰 的 环 孢 素!&$!! % 0 生 物 标 志 物 麦 考 酚 酸 莫 酯 是 一 种 迅 速 转 换 成 酶 酚 酸 * 的 前 体 药 物 * 抑 制 *. 一 种 嘌 呤 合 成 的 关 键 酶 麦 考 酚 酸 莫 酯 在 很 大 程 度 上 已 经 取 代 硫 唑 嘌 呤 并 广 泛 与 其 他 免 疫 抑 制 联 合 应 用 *. 在 外 周 血 单 个 核 细 胞 或 # 细 胞 的 活 动 已 被 广 泛 研 究 以 评 估 * 的 * 一 个 重 要 的 临 床 发 现 *. 活 性 高 的 移 植 患 者 和 接 受 剂 量 减 少 的 患 者 发 生 急 性 移 植 排 斥 反 应 的 几 率 高 在 这 些 研 究 的 基 础 上 移 植 前 *. 水 平 检 测 对 帮 助 指 导 * 的 免 疫 抑 制 所 要 求 的 水 平 具 有 指 导 意 义 然 而 最 佳 的 * 目 标 范 围 还 没 有 得 到 充 分 定 性 西 罗 莫 司 雷 帕 霉 素 和 依 维 莫 司 与 3-* 结 合 形 成 复 合 物 结 合 和 抑 制 + 2 介 导 的 信 号 传 导 通 路 + 2 的 抑 制 作 用 最 终 导 致 抑 制 新 蛋 白 合 成 和 阻 碍 (0 期 细 胞 周 期 目 前 研 究 的 比 较 好 的 是 一 个 下 游 + 2 的 效 应 蛋 白 也 就 是 * 核 糖 体 蛋 白 0 激 酶 03 一 些 检 测 项 目 已 经 得 到 发 展 初 步 研 究 表 明 03 的 磷 酸 化 状 态 可 以 对 个 别 病 人 的 免 疫 抑 制 程 度 临 床 相 关 的 信 息 提 供 一 个 有 用 的 * 生 物 标 志 物 以 4 0 为 基 础 的 技 术 目 前 正 在 测 试 中 其 中 作 为 + 2 的 作 用 功 能 的 03 磷 酸 化 状 态 相 对 容 易 量 化 包 括 其 他 下 游 + 2 通 路 的 作 用 介 质 由 于 药 物 浓 度 和 磷 酸 化 状 态 之 间 的 关 系 通 常 呈 非 线 性 因 此 数 据 的 完 整 解 释 需 要 一 个 *3 * 的 建 模 方 法 有 趣 的 是 虽 然 没 有 很 好 的 监 控 策 略 皮 质 类 固 醇 正 用 于 几 乎 所 有 的 较 长 或 较 短 时 间 的 模 式 中 此 外 下 游 效 应 可 以 通 过 测 量 细 胞 因 子 水 平 的 变 化 淋 巴 细 胞 增 殖 或 活 化 的 标 志 及 免 疫 细 胞 反 应 的 标 志 物 反 映 出 来 从 临 床 角 度 看 监 测 免 疫 抑 制 药 物 的 毒 性 也 需 要 生 物 标 志 物 这 种 方 法 的 一 个 例 子 是 肾 功 能 损 伤 生 物 标 志 物 的 使 用 如 尿 中 性 粒 细 胞 明 胶 酶 相 关 脂 质 运 载 蛋 白 ( 可 用 于 环 孢 素 引 起 的 肾 毒 性 的 早 期 预 测 *% : $ &; 下 面 的 列 表 并 不 详 尽 只 是 从 目 前 的 文 献 中 建 议 一 些 潜 在 的 候 选 者 包 括 可 溶 性 和 细 胞 内 白 细 胞 介 素 和 抗 原 淋 巴 细 胞 增 殖 *# 流 式 细 胞 仪 + 细 胞 表 面 抗 原 的 表 达 # # # # # # # # # 干 扰 素 4 0* + 检 测 定 量 分 析 # < + 细 胞 的 细 胞 内 白 细 胞 介 素 这 似 乎 是 一 个 在 肝 移 植 中 预 测 器 官 排 斥 反 应 的 有 用 的 * 标 记 *= 优 于 钙 调 神 经 磷 酸 酶 的 活 性 从 刺 激 + 细 胞 中 对 +* 的 生 成 量 进 行 评 估 # $, 13!7 法 特 定 酶 的 活 性 *. 钙 调 磷 酸 酶 依 此 类 推 调 节 性 + 细 胞 # # '%)' >* 表 达 # # # 2 # 低 或 者 是 高 表 达 耐 受 原 细 胞 因 子 如 转 化 生 长 因 子 三 不 同 的 应 用 领 域 一 直 在 强 调 个 体 化 的 生 物 标 志 物 例 如 对 手 术 免 疫 耐 受 患 者 的 鉴 定 以 及 对 感 染 或 排 斥 的 危 险 分 级 生 物 标 志 物 对 这 些 领 域 的 哪 个 方 面 会 产 生 影 响 & - 1 关 于 对 手 术 耐 受 患 者 的 鉴 定 来 自 基 因 组 学 和 蛋 白 质 组 学 的 生 物 标 志 物 可 能 有 助 于 实 现 这 一 目 标 但 预 计 只 肝 移 植 患 者 的 肾 移 植 患 者 将 被 确 定 并 被 认 为 属 于 手 术 耐 受 患 者 因 此 作 为 去 除 或 尽 量 减 少 免 疫 抑 制 治 疗 的 候 选 者 用 于 预 测 排 斥 和 感 染 风 险 的 生 物 标 志 物 可 能 对 受 者 儿 童 或 者 成 人 患 者 在 移 植 后 的 早 期 和 免 疫 抑 制 治 疗 的 维 持 期 的 临 床 预 后 有 非 常 重 要 的 意 义 2%&' 3!7 $ 8% 在 手 术 耐 受 期 风 险 定 级 并 没 有 用 因 为 不 需 要 免 疫 抑 制 治 疗 风 险 定 义 为 把 不 具 有 耐 受 能 力 的 患 者 错 当 作 具 有 耐 受 力 的 患 者 仅 有 一 小 部 分 的 接 受 器 官 移 植 的 患 者 表 现 出 手 术 耐 受 希 望 大 部 分 接 受 移 植 患 者 具 有 长 时 间 的 免 疫 耐 受 能 力 生 物 标 志 物 将 会 帮 助 这 些 大 部 分 患 者 均 衡 免 疫 抑 制 反 应 以 避 免 感 染 或 排 斥 的 风 险 最 终 这 两 种 方 法 的 目 标 是 尽 量 减 少 所 需 的 免 疫 抑 制 剂 量 $, 9%8 一 些 研 究 试 图 分 析 手 术 移 植 耐 受 患 者 外 周 血 单 个 核 细 胞 的 生 物 性 状 以 定 义 一 个 耐 受 的 多 参 数 的 指 纹 一 篇 报 告 提 出 一 个 非

4 常 有 前 景 的 用 来 评 价 下 一 步 研 究 的 方 法 也 就 是 使 用 生 物 标 志 物 来 支 持 移 植 的 个 体 化 治 疗 应 用 这 些 研 究 者 全 面 描 述 了 一 种 方 面 的 使 用 生 物 标 志 物 和 免 疫 功 能 检 测 的 方 法 包 括 移 植 前 的 风 险 评 估 和 危 险 分 层 对 排 斥 反 应 和 长 期 移 植 结 果 的 预 测 识 别 手 术 耐 受 患 者 标 志 物 包 括 基 因 编 码 + 细 胞 和 自 然 杀 伤 细 胞 受 体 参 与 细 胞 增 殖 阻 滞 的 蛋 白 和 循 环 + ) 细 胞 亚 群 的 数 目 例 如 # < # < >* < 调 节 性 + 细 胞 这 些 实 验 的 综 合 评 价 为 免 疫 学 在 免 疫 反 应 风 险 率 和 异 种 移 植 的 构 成 提 供 了 新 颖 的 机 制 见 解 由 此 构 成 用 于 寻 找 无 创 诊 断 平 台 作 为 戒 除 药 物 用 以 指 导 治 疗 程 度 和 预 测 耐 受 的 第 一 步 另 外 更 广 义 的 细 胞 免 疫 监 测 功 能 疗 效 通 过 测 量 在 已 被 大 量 报 道 刺 激 # < + 细 胞 活 化 后 的 细 胞 内 +* 增 加 来 自 于 的 美 国 食 品 和 药 物 管 理 局 18!7# $, 提 出 的 惟 一 研 究 数 据 建 议 临 床 实 用 预 测 感 染 或 急 性 排 斥 反 应 的 相 对 风 险 *% : $ &; 目 前 在 任 何 领 域 都 尚 没 有 确 定 的 具 体 生 物 标 志 物 用 于 手 术 耐 受 生 物 的 标 志 物 的 正 确 鉴 定 将 有 助 于 移 植 排 斥 反 应 的 预 测 因 为 他 们 都 有 一 个 共 同 的 靶 向 供 者 的 抗 原 在 另 一 方 面 对 传 染 病 的 免 疫 反 应 可 能 存 在 不 同 的 靶 向 目 标 临 床 上 的 相 关 影 响 可 能 从 耐 受 预 测 中 得 到 更 好 进 展 四 在 这 个 领 域 内 是 否 存 在 一 种 使 免 疫 抑 制 治 疗 最 小 化 的 最 佳 策 略 & - 1 最 小 化 免 疫 抑 制 治 疗 应 该 建 立 在 监 控 特 异 性 生 物 标 志 物 的 基 础 上 若 通 过 经 验 减 少 免 疫 抑 制 治 疗 有 可 能 会 增 加 同 种 异 体 排 斥 反 应 和 或 移 植 损 伤 最 小 化 免 疫 抑 制 治 疗 的 方 法 应 该 建 立 在 下 面 的 基 础 上 基 因 表 达 标 签 芯 片 的 分 析 对 + 和 - 基 因 型 分 析 分 析 调 节 性 + 细 胞 耐 受 效 应 + 细 胞 检 测 4 0* + # < # < 表 达 排 斥 对 这 个 最 小 化 的 过 程 应 密 切 监 测 以 发 现 免 疫 系 统 反 应 2%&' 3!7 $ 8% 没 有 任 何 一 个 方 法 是 适 用 于 所 有 人 的 也 就 是 说 使 用 一 种 耐 受 检 测 对 需 要 免 疫 耐 受 和 不 需 要 的 患 者 进 行 分 类 接 着 进 行 风 险 评 估 这 或 许 就 是 最 小 化 免 疫 抑 制 治 疗 的 整 体 策 略 由 于 耐 受 检 测 的 特 异 性 两 组 患 者 都 将 从 日 常 风 险 检 测 中 获 益 以 免 过 高 或 过 低 的 免 疫 抑 制 反 应 所 带 来 的 不 良 反 应 $, 9%8 有 些 接 受 移 植 的 患 者 可 以 不 需 要 使 用 免 疫 抑 制 药 物 通 常 被 称 为 手 术 耐 受 者 现 今 仍 然 存 在 的 一 个 临 床 难 题 是 对 伴 感 染 和 恶 性 肿 瘤 发 生 风 险 增 加 的 过 度 免 疫 耐 受 的 水 平 预 测 并 且 这 些 患 者 免 疫 反 应 的 个 体 化 仍 然 没 有 被 具 体 的 研 究 过 尽 管 药 物 浓 度 是 一 个 生 物 标 志 物 与 临 床 效 果 相 关 但 是 在 明 显 的 治 疗 药 物 浓 度 下 药 物 相 关 毒 性 及 急 性 排 斥 反 应 药 物 相 关 副 作 用 仍 然 时 有 发 生 这 就 需 要 继 续 建 立 更 好 的 个 体 患 者 药 物 剂 量 浓 度 反 应 的 关 系 表 *3 指 南 的 整 合 与 以 * 机 制 为 基 础 的 生 物 标 志 物 不 仅 仅 是 + 的 数 量 正 如 之 前 所 概 述 的 免 疫 指 标 的 关 系 对 免 疫 抑 制 治 疗 的 最 少 化 将 是 很 好 的 的 第 一 步 *% : $ &; 临 床 指 征 生 化 和 组 织 学 参 数 潜 在 的 生 物 标 志 物 一 起 可 用 于 指 导 最 小 化 免 疫 抑 制 治 疗 五 分 析 性 优 化 传 统 的 + 是 否 能 够 进 一 步 改 善 临 床 结 局 & 的 分 析 性 优 化 可 在 改 善 临 床 结 局 方 面 发 挥 作 用 基 于 组 织 和 淋 巴 细 胞 内 免 疫 抑 制 药 物 浓 度 测 定 的 新 方 法 已 表 明 在 药 物 浓 度 和 其 生 物 学 效 应 上 有 一 个 更 好 的 相 关 性 另 一 方 面 我 们 要 知 道 *3 与 * 结 合 反 映 个 体 的 反 应 是 实 现 个 体 化 治 疗 的 途 径 2%&' 3!7 $ 8% 测 定 各 种 免 疫 抑 制 药 物 对 机 体 免 疫 力 的 联 合 效 应 如 前 所 述 开 发 的 算 法 规 则 可 以 改 善 临 床 结 局 开 发 这 种 类 型 的 规 则 有 许 多 困 难 包 括 记 录 个 人 之 间 差 异 的 *3 * 此 外 下 一 代 的 免 疫 抑 制 剂 如 $ & 不 是 传 统 的 治 疗 药 物 这 些 药 物 的 血 血 浆 浓 度 没 有 直 接 进 行 给 药 后 监 测 $, 9%8 假 如 我 们 目 前 还 没 有 预 测 结 局 的 生 物 标 志 物 我 们 将 继 续 根 据 患 者 的 药 物 浓 度 治 疗 移 植 患 者 这 一 点 我 们 过 去 已 经 做 的 很 好 传 统 的 + 对 我 们 现 在 的 给 药 方 式 具 有 非 常 大 的 影 响 更 重 要 的 是 越 来 越 多 的 前 瞻 性 研 究 表 明 *3 指 导 剂 量 策 略 可 以 进 一 步 通 过 优 化 每 个 疗 程 的 给 药 剂 量 提 高 临 床 结 局 新 的 分 析 扩 展 包 括 靶 细 胞 和 组 织 中 细 胞 内 # 的 浓 度 的 监 测 # 代 谢 产 物 的 测 定 包 括 代 谢 组 学 和 游 离 药 物 浓 度 例 如 麦 考 酚 酯 的 使 用 它 将 使 我 们 能 够 更 好 地 区 分 每 个 病 人

5 的 需 要 和 相 当 广 泛 的 定 义 治 疗 范 围 针 对 新 一 代 的 药 物 组 合 和 不 同 移 植 人 群 的 治 疗 靶 点 将 是 对 传 统 的 + 的 有 益 补 充 *% : $ &; 最 有 可 能 的 肯 定 的 但 适 度 的 预 期 的 重 要 进 展 应 该 来 自 对 传 统 + 的 更 好 解 释 和 使 用 以 及 独 立 的 分 析 性 优 化 这 种 进 展 可 能 通 过 改 善 来 自 于 传 统 + 基 于 在 有 限 的 取 样 方 法 群 体 *3 贝 叶 斯 估 计 等 的 # 下 面 积 曲 线 预 测 和 靶 细 胞 淋 巴 细 胞 中 药 物 预 测 来 实 现 六 你 如 何 评 估 用 于 个 体 化 免 疫 抑 制 的 药 物 遗 传 或 基 因 表 达 谱 的 可 能 性 & - 1 众 所 周 知 基 因 多 态 性 可 用 于 预 测 移 植 后 *3 和 * 结 果 以 往 的 研 究 表 明 一 些 免 疫 抑 制 药 物 的 运 输 和 代 谢 相 关 编 码 蛋 白 的 基 因 多 态 性 可 能 在 这 些 药 物 的 使 用 及 效 果 上 发 挥 作 用 在 # * # * 细 胞 色 素 * 家 族 一 个 亚 科 多 肽 2 (+ -## +* 结 合 盒 子 亚 科 ## +2 2* 成 员 原 名 为 2* 和 +* + 巯 基 嘌 呤 0 甲 基 遗 传 多 态 性 分 别 对 他 克 莫 司 * 和 硫 唑 嘌 呤 代 谢 和 运 输 产 生 影 响 已 在 多 中 心 临 床 病 例 和 单 中 心 实 验 中 评 估 了 对 患 者 医 疗 的 确 切 影 响 目 的 是 研 究 他 们 对 药 物 暴 露 以 及 排 斥 反 应 和 副 作 用 发 生 率 的 影 响 得 到 的 结 果 主 要 表 现 在 肾 移 植 表 明 目 前 没 有 数 据 支 持 对 所 有 治 疗 患 者 的 这 些 多 态 性 的 系 统 性 分 析 所 以 用 于 特 定 0 * 需 求 的 研 究 主 要 根 据 接 受 治 疗 患 者 的 临 床 原 因 随 着 第 一 步 的 基 因 表 达 分 析 结 果 表 明 它 可 能 用 以 识 别 高 危 患 者 排 斥 反 应 具 有 手 术 耐 受 可 能 的 患 者 或 者 最 小 化 甚 至 不 进 行 免 疫 抑 制 治 疗 的 患 者 下 一 步 的 实 体 器 官 移 植 受 者 的 研 究 需 要 对 临 床 结 局 以 及 基 因 和 蛋 白 质 组 学 分 析 的 常 规 应 用 进 行 评 估 2%&' 3!7 $ 8% 关 于 依 靠 个 体 药 物 遗 传 基 因 表 达 图 谱 用 以 调 整 最 小 化 治 疗 的 免 疫 抑 制 治 疗 之 间 的 细 微 差 别 目 前 尚 没 有 足 够 的 了 解 然 而 这 些 工 具 能 够 有 效 的 用 于 估 计 某 些 药 物 的 代 谢 清 除 率 决 定 是 否 特 定 个 体 倾 向 于 已 知 的 药 物 毒 性 和 评 估 实 体 器 官 移 植 排 斥 反 应 的 风 险 心 脏 接 下 来 的 研 究 包 括 使 用 蛋 白 质 组 数 据 增 加 这 些 技 术 应 用 于 个 性 化 免 疫 治 疗 的 可 能 $, 9%8 现 如 今 容 易 实 现 的 目 标 是 *3 相 关 药 物 代 谢 酶 及 药 物 转 运 体 0 * 和 单 倍 型 用 来 预 测 病 人 间 代 谢 能 力 的 差 异 例 如 # * 和 * 糖 蛋 白 * 糖 蛋 白 的 基 因 型 先 验 的 他 克 莫 司 和 西 罗 莫 司 的 剂 量 分 层 (+ 和 2* 基 因 型 预 测 药 物 暴 露 和 副 作 用 的 可 能 性 令 人 兴 奋 的 新 的 * 相 关 基 因 型 差 异 如 最 近 *. 活 动 分 析 将 允 许 先 识 别 不 太 可 能 响 标 准 疗 法 和 需 要 更 多 量 身 定 制 的 治 疗 患 者 已 经 有 许 多 出 版 物 描 述 影 响 先 天 和 过 继 免 疫 的 分 子 遗 传 变 异 调 节 活 化 的 + 细 胞 核 因 子 表 达 + 的 基 因 编 码 粒 细 胞 巨 噬 细 胞 集 落 刺 激 因 子 是 一 种 用 于 功 能 程 度 较 高 的 免 疫 抑 制 的 生 物 标 志 物 可 能 被 证 明 是 一 个 有 助 于 预 测 # 引 起 的 免 疫 抑 制 水 平 的 基 因 组 学 技 术 的 例 子 另 一 个 基 因 型 表 型 相 关 的 最 新 应 用 是 +!$ 样 受 体 + 2 对 早 期 和 晚 期 肾 移 植 的 结 果 的 影 响 它 可 能 代 表 未 来 治 疗 策 略 的 靶 标 希 望 最 后 高 通 量 的 基 因 芯 片 技 术 可 以 提 供 无 偏 差 同 时 在 许 多 不 同 的 的 表 达 模 式 实 验 中 的 共 同 表 达 模 式 从 而 提 供 一 种 手 段 研 究 在 组 织 切 片 外 围 血 液 和 其 他 体 液 中 疾 病 特 异 性 转 录 的 变 化 然 而 基 因 组 数 据 的 翻 译 和 基 因 组 关 联 研 究 数 据 包 括 表 观 遗 传 学 甲 基 化 和 组 蛋 白 修 改 基 因 表 达 数 据 转 录 包 括 %&!2 和 小 干 扰 2 的 研 究 从 实 验 室 到 临 床 都 不 是 一 件 容 易 的 事 *% : $ &; 药 物 遗 传 学 清 楚 地 表 明 # * 活 性 表 达 在 血 液 中 的 浓 度 变 化 中 的 作 用 在 移 植 前 了 解 这 一 点 可 能 允 许 更 快 速 地 选 择 最 佳 给 药 量 并 可 以 更 快 的 达 到 稳 定 状 态 目 前 还 不 清 楚 这 样 的 优 点 能 否 产 生 较 好 的 临 床 效 果 因 为 + 会 发 现 不 理 想 的 血 药 浓 度 此 外 血 药 浓 度 提 供 关 于 病 人 用 药 量 对 于 测 定 给 药 量 不 足 和 用 量 过 多 的 近 似 信 息 但 不 能 建 立 一 个 与 临 床 效 果 的 清 晰 联 系 药 物 遗 传 学 在 细 胞 内 的 药 物 浓 度 预 测 可 能 会 更 有 前 途 肾 组 织 副 作 用 淋 巴 细 胞 的 药 理 活 性 等 因 为 它 和 临 床 疗 效 间 具 有 更 直 接 的 相 关 性 作 者 贡 献 $ 1'! &!"% ' ' &! % 1! ' % $ &1 $&!!"'% ' ' "!$!7%) ;1% %)%"%& &! % 1%!!' &!& %! %) &;1% %%!!"! $ % % %!!" "%)! % %)' %&$ "! % $ &1 $&! &"% $! $!"' 1 $% ' %&$ 作 者 潜 在 利 益 冲 突 声 明! 1 & % 1 % %! $ 1'! &! $ ' % &$! 1!"*! % $#!"$%&!"

6 "! *! % $&!"$%&!"% 雇 佣 关 系 2 3!7 $ 8% # $, * : $ &; % %.! % $0 1& 顾 问 或 咨 询! &$ 股 票 所 有 权 2 3!7 $ 8%# $, 酬 劳! &$ 研 究 基 金 9%8 2!&'!! % 专 家 意 见! &$ 赞 助 商 参 与 的 工 作 +' "1 %)! ) %A %! $!!$ %' %)!" 1 &'!%&!"!$ % % 7 % %!!"! %!!! $!" 1 & % 志 谢 9%8 7 8% $ 1! B : (! $ * C 翻 译 洪 萍 6 李 金 明 卫 生 部 临 床 检 验 中 心 审 校 李 君 中 华 医 学 会 杂 志 社 6 史 红 中 华 医 学 电 子 音 像 出 版 社