もなうケースは TDP-43 タンパク 質 症 (TDP-43 proteinopathy)とよばれるようになった.すなわち, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 患 者 には 進 行 とともに 痴 呆 を 呈 する ケースがあり,また 逆 に,はじめ 痴 呆 を 発 症 しのちに 筋 萎 縮
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- せい やまがた
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1 DOI: /leading.author.2.e 年 9 月 25 日 公 開 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 と RNA 結 合 タンパク 質 Amyotrophic lateral sclerosis and RNA-binding proteins 河 原 行 郎 Yukio Kawahara 大 阪 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 遺 伝 子 機 能 制 御 学 要 約 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 は 上 位 および 下 位 の 運 動 ニューロ ンが 選 択 的 に 変 性 し 全 身 の 筋 力 が 低 下 していく 神 経 難 病 である. 近 年,TDP-43 や FUS など, 機 能 や 構 造 に 共 通 性 のある RNA 結 合 タンパク 質 がその 病 態 に 深 く 関 与 して いることが 明 らかになってきた.とくに, 変 性 したニュー ロンに 認 められる TDP-43 陽 性 の 封 入 体 は 孤 発 性 を 含 め た 大 部 分 の 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 に 共 通 した 病 理 像 であり, TDP-43 は 発 症 および 病 態 の 鍵 をにぎっている.また, 原 因 遺 伝 子 がつぎつぎと 同 定 されるようになり,その 一 部 は 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 とよばれる 痴 呆 性 疾 患 と 同 一 の 疾 患 ス ペクトラムにあることも 判 明 してきた. 現 在, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 においては,RNA 結 合 タンパク 質 に 共 通 する 機 能 や 標 的 の 制 御 異 常 という 観 点 と,これらタンパク 質 を 中 心 とした 凝 集 体 の 形 成 による 毒 性 という 観 点 の 両 面 から 研 究 が 進 められている.ここでは, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 研 究 の 最 新 の 動 向 について,とくに,RNA 結 合 タンパク 質 や RNA 代 謝 にかかわるタンパク 質 に 焦 点 をあて 解 説 す る. はじめに 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 (amyotrophic lateral sclerosis: ALS)は 運 動 ニューロンが 選 択 的 に 変 性 し 全 身 の 筋 力 が 低 下 していく 神 経 難 病 である. 中 年 期 よりのちに 発 症 するケ ースが 多 く,いったん 発 症 するとその 進 行 は 早 く, 多 くは 数 年 で 呼 吸 不 全 にいたる. 明 らかな 遺 伝 性 を 示 すケースは 全 体 の 1 割 ほどで, 多 くは 孤 発 性 である.1 年 間 の 新 規 の 発 症 者 は 人 口 10 万 人 あたり 約 1 人 で,わが 国 には 9000 人 弱 の 患 者 が 存 在 する. 依 然 として 根 治 療 法 はない.2006 年 までは, 遺 伝 性 の 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 原 因 として 同 定 された 遺 伝 子 は SOD1 遺 伝 子 や ALS2/Alsin 遺 伝 子 などか ぎられており,また, 大 部 分 をしめる 孤 発 性 の 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 発 症 機 構 において,これらの 原 因 遺 伝 子 がどこ までかかわっているのかという 議 論 もたえなかった.しか し,2006 年,TDP-43(TAR DNA-binding protein of 43 kda)とよばれる RNA 結 合 タンパク 質 が, 変 性 したニュ ーロンの 細 胞 質 の 封 入 体 においてユビキチン 化, 異 常 なリ ン 酸 化, 断 片 化 などの 修 飾 をうけ 蓄 積 していることが 発 見 され 1,2),これを 契 機 に, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 研 究 は 大 きく 進 展 した.とくに, 次 世 代 シークエンサーの 実 用 化 に ともない 少 数 の 試 料 からでも 変 異 遺 伝 子 を 同 定 できるよ うになったことや 全 エキソン 解 析 が 容 易 になったことに より, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 発 症 と 関 連 する 遺 伝 子 変 異 が つぎつぎと 報 告 されるようになった.2009 年 以 降, 毎 年 3~5 個 ほどの 新 規 の 遺 伝 子 変 異 が 同 定 されており, 全 体 では 20 をこえている 3).これらのなかには 構 造 的 に 類 似 性 の 高 い RNA 結 合 タンパク 質 をコードした 遺 伝 子 が 多 く 含 まれており,RNA 結 合 タンパク 質 を 介 したなんらかの 異 常 が 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 発 症 の 鍵 をにぎると 考 えら れるようになってきた. 1. 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 と TDP-43 TDP-43 が 変 性 したニューロンの 細 胞 質 の 封 入 体 に 蓄 積 しているという 発 見 は 1,2), 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 研 究 に 多 くのパラダイムシフトをもたらした. その 1 つ 目 は, 同 様 の 病 理 像 が 痴 呆 性 疾 患 の 一 種 である 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 (frontotemporal lobar degeneration: FTLD)の 一 部 にも 見 い 出 されたことである.さらに,こ の 発 見 からまもなく, 頻 度 はきわめてまれながら, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 および 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 の 一 部 において TDP-43 をコードする TARDBP 遺 伝 子 の 変 異 が 同 定 され た 4,5) ( 図 1).このため, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 と 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 の 一 部 はひとつの 疾 患 スペクトラムとしてとら えられるようになり,とくに,TDP-43 陽 性 の 封 入 体 をと 1
2 もなうケースは TDP-43 タンパク 質 症 (TDP-43 proteinopathy)とよばれるようになった.すなわち, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 患 者 には 進 行 とともに 痴 呆 を 呈 する ケースがあり,また 逆 に,はじめ 痴 呆 を 発 症 しのちに 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 症 状 を 呈 する 場 合 もあることから, 同 じ 原 因 遺 伝 子 をもっていても 症 状 の 発 症 や 進 行 にはばらつ きのあることもわかってきた.また,これまで 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 においては 細 胞 体 が 大 きい, 軸 索 が 長 いなど 形 態 的 な 特 異 性 を 念 頭 におき 運 動 ニューロンの 選 択 的 な 脆 弱 性 が 考 えられてきたが, 大 脳 皮 質 のニューロンにも 脆 弱 性 という 観 点 で 類 似 するニューロンがあることが 判 明 し,こ れらのニューロンに 共 通 した 分 子 特 性 を 考 慮 する 必 要 性 がでてきた. 2 番 目 は,SOD1 遺 伝 子 の 変 異 が 原 因 で 生 じる 遺 伝 性 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 など 一 部 を 除 き,TDP-43 陽 性 の 封 入 体 は 遺 伝 性 あるいは 孤 発 性 にかかわらずほとんどの 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 に 共 通 して 認 められる 病 理 像 であることが 見 い 出 された 点 である 1,2,6).これまで,その 大 部 分 をしめ る 孤 発 性 の 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 については 病 態 にせまる 手 がかりに 乏 しかったが,TDP-43 はほとんどの 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 に 共 通 する 発 症 に 関 与 する 鍵 タンパク 質 とし て 認 識 されるようになった. 3 つ 目 は, 本 来,TDP-43 は 約 9 割 が 核 に 局 在 している が, 変 性 したニューロンにおいてはほとんどすべてが 細 胞 質 の 封 入 体 に 蓄 積 し 核 から 消 失 しているという 病 理 所 見 が 得 られたことである 1,2).したがって, 変 性 したニュー ロンにおいては, 本 来, 核 ではたされている TDP-43 の 生 理 的 な 機 能 は 喪 失 しているはずである.このため, 封 入 体 を 構 成 する TDP-43 凝 集 体 が 毒 性 を 発 揮 し 細 胞 死 にいた るという 毒 性 の 獲 得 の 面 と,TDP-43 の 機 能 の 異 常 という 面 から 病 態 の 研 究 が 展 開 されるようになった. 2. TDP-43 の 機 能 と 病 態 次 世 代 シークエンサーを 駆 使 した 網 羅 的 な 解 析 によれ ば,TDP-43 は 6000 種 以 上 の RNA の 40,000 以 上 の 部 位 に 結 合 しているという 7,8).UG 配 列 の 豊 富 な 領 域 に 好 ん で 結 合 し, 結 合 部 位 の 大 部 分 はイントロンにある 7,8). TDP-43 はこれら 標 的 となる RNA のプロセシングをさま ざまなステップで 制 御 しており, 転 写,スプライシング, RNA 輸 送,RNA の 安 定 化 にくわえ,マイクロ RNA の 発 現 の 促 進 など,その 機 能 は 多 様 である 9-11) ( 図 2a). 野 生 型 のヒト TDP-43 を 過 剰 に 発 現 したトランスジェ ニックマウスは, 運 動 ニューロンの 変 性 により 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 様 の 症 状 を 呈 する.また, 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 にお いて 認 められるような 大 脳 皮 質 のニューロンの 変 性 も 認 められる 12).さらに,TDP-43 陽 性 の 封 入 体 が 形 成 され, 断 片 化 した TDP-43 の 蓄 積 も 認 められる. 同 様 に, 遺 伝 性 の 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 において 同 定 された 変 異 型 TDP-43 を 発 現 させたトランスジェニックマウスも, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 様 の 症 状 を 呈 する 13).これらの 所 見 は, 運 動 ニューロンなど 特 定 のニューロンは TDP-43 の 変 異 の 有 無 にかかわらず,とくに,TDP-43 の 過 剰 な 状 態 に 脆 弱 であることを 示 唆 している. TDP-43 を 介 した 細 胞 死 の 誘 導 の 機 構 については,さき に 述 べたように, 毒 性 の 獲 得 と 機 能 の 異 常 という 2 つの 考 え 方 がある.まず 前 者 については,TDP-43 は C 末 端 の 領 域 にプリオン 様 ドメインを 保 有 しており 凝 集 しやすい 性 質 のあることに 由 来 する 14,15) ( 図 1).とくに,その 断 片 化 により 産 生 される C 末 端 の 断 片 は 凝 集 の 効 率 が 高 いた め 封 入 体 に 蓄 積 しやすいと 考 えられる( 図 2b). 実 際 に, 培 養 細 胞 に C 末 端 の 断 片 だけを 発 現 させると 凝 集 体 を 形 成 し 細 胞 死 が 誘 導 される 16).また, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 において 同 定 されている TARDBP 遺 伝 子 の 変 異 のほとん どは C 末 端 の 領 域 に 集 中 しており, 変 異 が 導 入 されると さらに 安 定 化 し 凝 集 しやすくなることも 知 られている 17,18) ( 図 1).さらに,プリオン 病 のように,ある 細 胞 に おいて 凝 集 した TDP-43 がほかの 細 胞 にも 伝 搬 して 凝 集 を 促 進 する 可 能 性 も 示 唆 されている 15).したがって,ヒ ト TDP-43 を 過 剰 に 発 現 したトランスジェニックマウス のように TDP-43 が 凝 集 しやすい 状 況 となれば,つぎつぎ と 断 片 化 と 凝 集 体 の 形 成 による 毒 性 が 運 動 ニューロンに 拡 散 しうるので, 毒 性 獲 得 説 では 凝 集 体 の 形 成 にともなう 細 胞 死 の 誘 導 が 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 病 態 の 主 要 な 原 因 ではないかと 考 える( 図 2b). 一 方 で,TDP-43 が 核 から 細 胞 質 の 封 入 体 へと 移 行 する と, 本 来, 核 においてはたしている 機 能 は 喪 失 されること から,TDP-43 による RNA 制 御 の 異 常 が 細 胞 死 の 主 要 な 原 因 であるとする 考 え 方 もある( 図 2b). 実 際, 運 動 ニュ ーロンに 特 異 的 な TDP-43 のノックアウトマウスは 晩 発 性 に 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 様 の 症 状 を 呈 する 19).また, 図 1 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 または 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 において 報 告 されている TDP-43 の 変 異 変 異 の 位 置 を 赤 色 の 丸 で 示 した. RRM:RNA 結 合 モチーフ,GRD:グリシンリッチドメイン. 2
3 TDP-43 が 細 胞 質 の 封 入 体 に 移 行 するまえの 段 階 から RNA 制 御 に 異 常 をきたしていることを 示 唆 する 所 見 もあ ることから 10,20), 凝 集 体 の 形 成 は 細 胞 死 を 加 速 させるもの の, 初 期 的 なニューロンの 変 性 の 原 因 は TDP-43 の 機 能 の 異 常 にある 可 能 性 が 示 唆 されている.いずれにしても 現 状 では,なぜ 運 動 ニューロンなど 特 定 のニューロンが TDP-43 の 過 剰 な 状 態 に 脆 弱 であるのか,また, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 患 者 の 運 動 ニューロンにおいて TDP-43 の 代 謝 に 初 期 的 にどのような 異 常 が 生 じているのかは 解 決 されていない.かりに,TDP-43 の 機 能 の 異 常 が 初 期 的 な ニューロンの 変 性 の 原 因 であるなら, 特 異 的 な TDP-43 の 機 能 あるいはその 標 的 が 運 動 ニューロンに 存 在 すると 予 想 されることから,これらが 同 定 されれば 病 態 の 解 明 にむ け 大 きく 前 進 すると 考 えられる. 3. 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 と FET ファミリー 2009 年, 遺 伝 性 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 原 因 遺 伝 子 とし て FUS(fused in sarcoma) 遺 伝 子 が 同 定 された 21,22) ( 図 3).この 遺 伝 子 の 産 物 FUS は TDP-43 と 同 様 に RNA 結 合 タンパク 質 であること, 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 の 一 部 に FUS 遺 伝 子 の 変 異 が 同 定 されたことから, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 および 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 の 病 態 には 共 通 して RNA 結 合 タンパク 質 が 関 与 するのではないかと 考 えられるよ うになった.FUS は 核 により 多 く 局 在 するが,TDP-43 と 比 べると 細 胞 質 に 局 在 する 割 合 は 多 い.また,5500 種 以 上 の RNA の 44,000 以 上 の 部 位 に 結 合 することが 知 ら れており,スプライシングや mrna の 安 定 化 など RNA の 機 能 に 多 様 に 関 与 している 23-25).しかしながら,おお まかには TDP-43 とは 標 的 や 結 合 部 位 は 異 なっており, 共 通 する 標 的 はかぎられている 23,24). 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 に おいて 同 定 されている 変 異 は N 末 端 側 のプリオン 様 ドメ インと C 末 端 側 の 核 局 在 化 シグナルの 付 近 に 多 い 26) ( 図 3). 核 局 在 化 シグナルの 側 に 生 じた 変 異 は FUS の 局 在 を 核 から 細 胞 質 へと 変 えることもあり,これらの 変 異 をもつ 患 者 はより 早 期 に 発 症 する 傾 向 にある 27).また,TDP-43 と 同 様 に,プリオン 様 ドメインがあるため 凝 集 体 を 形 成 し やすく,FUS 遺 伝 子 の 変 異 をともなう 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 では 多 くのケースにおいて FUS 陽 性 の 封 入 体 が 認 めら れる 21,22). 一 方 で,FUS 陽 性 の 封 入 体 をもつケースでは TDP-43 の 異 常 をともなわないこと,FUS 遺 伝 子 に 変 異 を もたない 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 でも FUS 陽 性 の 封 入 体 の 認 め られるケースのあることから 28), 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 お よび 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 には TDP-43 に 依 存 しない FUS を 介 した 発 症 の 病 態 があると 考 えられている. 実 際, 野 生 型 のヒト FUS を 過 剰 に 発 現 するトランスジェニックマウス は 麻 痺 を 生 じ 生 後 3 カ 月 で 死 にいたる 29).また, 変 異 型 図 2 TDP-43 の 機 能 と TDP-43 を 介 した 細 胞 死 の 誘 導 の 機 構 (a)tdp-43 は, 転 写,スプライシング,RNA 輸 送,RNA の 安 定 化,マイクロ RNA の 発 現 ( 右 側 の 経 路 )の 促 進 など, 多 様 な 機 能 をもつ. (b)tdp-43 はおもに 核 に 局 在 しているが, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 および 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 では 核 から 消 失 し 細 胞 質 において 凝 集 する. このため,TDP-43 の 核 における 機 能 の 喪 失 と, 細 胞 質 における 凝 集 体 の 形 成 による 毒 性 により, 複 合 的 に 細 胞 死 がひき 起 こされると 考 えられている. TDP-43 のオレンジ 色 の 部 分 は,プリオン 様 ドメインを 示 す. 3
4 のヒト FUS の 発 現 を 生 後 から 誘 導 したラットでは 生 後 70 日 で 麻 痺 を 生 じ 死 にいたる 30).このように,TDP-43 と 同 様 に,モデル 動 物 においては 変 異 の 有 無 にかかわらず FUS の 過 剰 発 現 により 運 動 ニューロンに 症 状 を 呈 する. FUS は 構 造 的 に 近 い TAF15(TATA-binding protein associated factor 15 )と EWSR1 ( Ewing sarcoma breakpoint region 1)とともに FET ファミリーを 構 成 す る( 図 3).これらは 構 造 的 に 近 いだけでなく,さまざま ながんにおいて 染 色 体 転 座 の 生 じやすい 領 域 にあるとい う 点 もあわせもつ 26).このため,TAF15 遺 伝 子 および EWSR1 遺 伝 子 についても 変 異 解 析 が 進 められ, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 において 特 異 的 な 変 異 が 同 定 された 31,32) ( 図 3).また,FET ファミリーには 共 通 してプリオン 様 ドメ インが 存 在 するため 凝 集 しやすい 傾 向 にあり, 本 来 はおも に 核 に 局 在 している FET ファミリータンパク 質 は 変 性 し たニューロンにおいては 細 胞 質 に 移 行 している.このよう に,TDP-43 と FET ファミリーについては 病 理 像 におい ては 相 互 に 排 他 的 であるが, 構 造 や 生 理 的 な 機 能 において は 共 通 点 が 多 く, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 発 症 にいたる 経 路 はある 程 度 まで 類 似 しているのではないかと 予 想 される. これに 関 しても,TDP-43 と FET ファミリーとのあいだ には 共 通 した RNA 制 御 の 機 能 や 標 的 RNA があり,その 制 御 の 異 常 により 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 は 発 症 するのでは ないかという 考 え 方 と, 構 造 的 な 類 似 性 からともに 凝 集 し やすく,これにより 毒 性 を 獲 得 するのではないかという 考 え 方 がある. 4. 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 とリピート 配 列 の 異 常 な 伸 長 2010 年 から 2011 年 にかけて, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 病 態 を 考 えるうえで,さらなる 重 要 な 発 見 があいついだ.こ れまで, 遺 伝 性 脊 髄 小 脳 変 性 症 や 筋 緊 張 性 ジストロフィー などにおいては 特 定 のリピート 配 列 の 異 常 な 伸 長 が 原 因 であることが 知 られ,リピート 病 とよばれてきた.とくに, Huntington 病 などではタンパク 質 コード 領 域 に 生 じる CAG リピート 配 列 の 異 常 な 伸 長 がポリグルタミン 鎖 へと 翻 訳 されることから,ポリグルタミン 病 と 総 称 される. 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 はこういったリピート 配 列 の 伸 長 とは 無 縁 と 考 えられてきたが,2010 年,ポリグルタミン 病 の 一 種 である 遺 伝 性 脊 髄 小 脳 変 性 症 2 型 の 原 因 となる ATXN2 遺 伝 子 (Ataxin-2 をコードする)の CAG リピー ト 配 列 が, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 患 者 において 有 意 に 伸 長 していることが 報 告 された 33). 健 常 者 はこのリピートの 回 数 が 23 回 以 下 であるのに 対 し, 遺 伝 性 脊 髄 小 脳 変 性 症 2 型 の 患 者 では 34 回 以 上 に 伸 長 している. 一 方 で, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 患 者 ではこの 中 間 の 長 さ,27~33 回 の リピート 数 を 保 有 しているケースが 有 意 に 多 かった.その のち,Huntington 病 や 遺 伝 性 脊 髄 小 脳 変 性 症 1 型 などほ かのリピート 病 の 原 因 となる 遺 伝 子 のリピートの 回 数 と 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 発 症 との 相 関 も 解 析 されたが, 有 意 な 相 関 は ATXN2 遺 伝 子 のみで 認 められた 34).この 結 果 か ら,Ataxin-2 が 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 発 症 に 関 与 してい ると 考 えられるようになったが, 現 状 では,CAG リピー ト 配 列 の 中 等 度 の 伸 長 だけで 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 が 発 症 するかどうかは 不 明 であり, 発 症 を 高 める 危 険 因 子 として 認 識 されている.Ataxin-2 はポリ A 鎖 結 合 タンパク 質 で ある PABPC1 と 直 接 に 結 合 することからなんらかの RNA 代 謝 に 関 与 していると 考 えられており,また,TDP-43 と Ataxin-2 は RNA を 介 し 結 合 している 33,35).ショウジョウ バエの 眼 に TDP-43 を 過 剰 に 発 現 させると 神 経 変 性 が 生 じるが,ここにさらに Ataxin-2 を 過 剰 に 発 現 させると 神 経 変 性 は 加 速 することから,Ataxin-2 は TDP-43 を 介 し た 神 経 変 性 の 分 子 機 構 を 促 進 する 機 能 があると 推 測 され 図 3 FET ファミリーの 構 造 と 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 に 特 異 的 な 変 異 変 異 の 位 置 を 赤 色 の 丸 で 示 した. SYGQ:セリン-チロシン-グリシン-グルタミンリッチドメイン,GRD:グリシンリッチドメイン,RRM:RNA 結 合 モチーフ,RGG: アルギニン-グリシン-グリシンリピートリッチドメイン. 4
5 ている 33) 年,C9orf72 遺 伝 子 のイントロンにおける GGGGCC リピート 配 列 の 異 常 な 伸 長 が 一 部 の 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 および 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 の 原 因 として 同 定 さ れた 36,37).この 遺 伝 子 変 異 は 欧 米 において 比 較 的 多 く, 遺 伝 性 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 30~40%, 孤 発 性 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 5~8%に 認 められたが,わが 国 ではきわめて 少 数 例 であったことから 強 い 創 始 者 効 果 が 想 定 された. 一 方, 日 本 の 紀 伊 半 島 には 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 多 発 する 地 域 のあることが 知 られているが,その 一 部 は C9orf72 遺 伝 子 の GGGGCC リピート 配 列 の 異 常 な 伸 長 をもつことが 確 認 された 38). 長 年 にわたり, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 多 発 する 理 由 についてはさまざまな 仮 説 が 提 唱 されてきた 経 緯 もあり,その 原 因 の 一 端 が 明 らかになった 意 義 は 大 き い. この 発 見 により, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 と 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 とが 同 じ 疾 患 スペクトラムにあることを 再 認 識 するこ とになっただけでなく, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 および 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 がほかのリピート 病 と 共 通 した 発 症 機 構 をも つ 可 能 性 も 考 えられるようになった.リピート 病 では 一 般 に,リピート 配 列 から 翻 訳 されたタンパク 質 が 毒 性 を 発 揮 する 場 合 と,リピート 配 列 を 含 む RNA そのものが 毒 性 を 発 揮 する 場 合 とが 知 られているが, 近 年 では,いずれのリ ピート 病 においてもその 両 者 が 複 合 的 に 関 与 していると 考 えられるようになってきている. 実 際 に, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 および 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 においては, 当 初,C9orf72 遺 伝 子 の GGGGCC リピート 配 列 はイントロンにあるこ とからこのリピート 配 列 を 含 む RNA が 毒 性 を 発 揮 すると 考 えられ,さまざまな RNA 結 合 タンパク 質 を 吸 着 して 形 成 される 細 胞 内 構 造 体 である RNA 凝 集 体 (RNA foci)の 観 察 されることが 報 告 された 36,37) ( 図 4).しかしそのの ち,リピート 配 列 に 関 連 し 開 始 コドンである ATG の 非 存 在 下 にて 開 始 する 特 殊 な 形 式 での 翻 訳 (repeat-associated non-atg-initiated translation,ran 翻 訳 ) 機 構 を 介 し て,C9orf72 遺 伝 子 の GGGGCC リピート 配 列 をもつ 領 域 からタンパク 質 が 発 現 していることが 発 見 された 39) ( 新 着 論 文 レビュー でも 掲 載 )( 図 4). C9orf72 遺 伝 子 の GGGGCC リピート 配 列 が 異 常 に 伸 長 している 患 者 の 脳 においては,TDP-43 陽 性 の 封 入 体 とともに TDP-43 陰 性 の 封 入 体 も 認 められるが,この TDP-43 陰 性 の 封 入 体 には GGGGCC リピート 配 列 から 翻 訳 されたタンパク 質 が 凝 集 していることも 明 らかになった 39). 今 後 は,C9orf72 遺 伝 子 の GGGGCC リピート 配 列 の 伸 長 がどのように TDP-43 の 機 能 や 局 在 に 影 響 するのか,その 分 子 機 構 が 明 らかになれば, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 全 般 に 共 通 する TDP-43 を 介 した 発 症 機 構 の 上 流 にせまることができる と 期 待 される. 5. 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 と 多 系 統 タンパク 質 症 最 近 になり, 頻 度 はきわめてまれではあるが 筋 萎 縮 性 側 図 4 C9orf72 遺 伝 子 の GGGGCC リピート 配 列 の 異 常 な 伸 長 と 細 胞 死 の 誘 導 の 機 構 RBD:RNA 結 合 タンパク 質. 5
6 図 5 hnrnpa1 および hnrnpa2 の 構 造 と 疾 患 に 特 異 的 な 変 異 変 異 の 位 置 を 赤 色 の 丸 で 示 した.hnRNPA1 における 変 異 は 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 および 多 系 統 タンパク 質 症,hnRNPA2 における 変 異 は 多 系 統 タンパク 質 症 において 見 い 出 されている. RRM:RNA 結 合 モチーフ,GRD:グリシンリッチドメイン,PLD:プリオン 様 ドメイン. 索 硬 化 症 において 新 たな RNA 結 合 タンパク 質 の 変 異 が 同 定 された 40) ( 図 5).もともと, 封 入 体 ミオパチーおよび 骨 Paget 病 に 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 や 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 合 併 する, 常 染 色 体 優 性 遺 伝 性 のまれな 疾 患 があった.こ の 疾 患 では 病 変 部 位 に TDP-43 陽 性 の 封 入 体 が 観 察 され, 近 年, 多 系 統 タンパク 質 症 (multisystem proteinopathy: MSP)とよばれるようになっている.その 原 因 遺 伝 子 の ひとつとして VCP(Valosin-containing protein) 遺 伝 子 が 同 定 されていたが 41),この VCP 遺 伝 子 の 変 異 はそのの ち, 非 複 合 型 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症, 前 頭 側 頭 葉 変 性 症, 封 入 体 ミオパチー, 骨 Paget 病 の 患 者 からも 同 定 された.さ らに 最 近, 多 系 統 タンパク 質 症 の 新 たな 遺 伝 子 変 異 が RNA 結 合 タンパク 質 をコードする hnrnpa2b1 遺 伝 子 お よび hnrnpa1 遺 伝 子 において 同 定 された 40) ( 図 5). ま た, 多 系 統 タンパク 質 症 だけでなく, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 においても hnrnpa1 遺 伝 子 の 変 異 が 同 定 されるにいた った 40).これらの 事 実 は, 同 じ 遺 伝 子 に 起 因 する 異 常 が, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 や 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 など 神 経 変 性 疾 患 にとどまらず, 筋 や 骨 の 疾 患 の 病 態 にも 共 通 している 可 能 性 を 示 唆 しており, 疾 患 スペクトラムをさらに 広 げて 考 える 必 要 性 がでてきた.これらの 疾 患 においては, 本 来 は 核 に 局 在 し 一 部 は TDP-43 と 生 理 的 に 結 合 している hnrnpa1 や hnrnpa2b1 が 細 胞 質 の 封 入 体 に 蓄 積 して おり,この 病 理 像 は VCP 遺 伝 子 の 変 異 に 起 因 するケース でも 認 められる.hnRNPA1 および hnrnpa2b1 は TDP-43 や FET ファミリーと 同 じくプリオン 様 ドメイン をもっており,このプリオン 様 ドメインにおける 変 異 によ り 凝 集 しやすくなる( 図 5).また,FUS の 局 在 は 正 常 で ある 一 方,TDP-43 陽 性 の 封 入 体 も 観 察 されるが,この 封 入 体 における hnrnpa1 や hnrnpa2b1 との 共 局 在 は 一 部 にとどまる 40).このため,C9orf72 遺 伝 子 の GGGGCC リピート 配 列 のケースと 同 様 に,hnRNPA1 や hnrnpa2b1 における 変 異 がどのように TDP-43 の 機 能 や 局 在 に 影 響 するのか, 今 後,その 分 子 機 構 が 明 らかとな ることを 期 待 したい. おわりに これまで, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 においては 病 態 に 関 連 す るタンパク 質 がほとんど 未 知 であったことから, 仮 説 主 導 型 の 研 究 が 主 流 であった.しかし,TDP-43 の 発 見 ののち 多 くの 知 見 が 得 られるようになり, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 と いう 疾 患 の 単 位 を 再 考 する 必 要 性 にせまられるほど,さま ざまな 疾 患 と 発 症 の 病 態 が 共 通 している 可 能 性 が 示 唆 さ れるようになってきた.また,TDP-43 を 中 心 として,そ れより 上 流 に 位 置 するタンパク 質 や 下 流 にある 機 構 もし だいに 解 明 されつつある. 今 回 は,これら 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 に 関 連 するすべての 遺 伝 子 やタンパク 質 はとりあげ なかったが, このなかには, ADAR2, Senataxin, Angiogenin など RNA 制 御 に 関 連 するタンパク 質 や, Ubiquilin-2,p62(SQSTM1)などユビキチン-プロテア ソーム 系 に 関 連 するタンパク 質 が 含 まれている.いずれに しても, 大 部 分 をしめる 孤 発 性 の 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 の 発 症 機 構 を 解 明 するには,TDP-43 の 代 謝 がどのような 分 子 機 構 により 破 綻 するのかを 解 明 することが 鍵 をにぎって いる. 近 い 将 来,これらの 問 題 が 解 決 され 治 療 法 および 予 防 法 が 確 立 できるよう, 筆 者 自 身 も 尽 力 したい. 文 献 1) Arai, T., Hasegawa, M., Akiyama, H. et al.: TDP-43 is a component of ubiquitin-positive tau-negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Biochem. Biophys. Res. Commun., 351, (2006) 2) Neumann, M., Sampathu, D. M., Kwong, L. K. et al.: Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science, 314, (2006) 3) Robberecht, W. & Philips, T.: The changing scene of amyotrophic lateral sclerosis. Nat. Rev. Neurosci., 14, 6
7 (2013) 4) Sreedharan, J., Blair, I. P., Tripathi, V. B. et al.: TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Science, 319, (2008) 5) Kabashi, E., Valdmanis, P. N., Dion, P. et al.: TARDBP mutations in individuals with sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis. Nat. Genet., 40, (2008) 6) Mackenzie, I. R., Bigio, E. H., Ince, P. G. et al.: Pathological TDP-43 distinguishes sporadic amyotrophic lateral sclerosis from amyotrophic lateral sclerosis with SOD1 mutations. Ann. Neurol., 61, (2007) 7) Polymenidou, M., Lagier-Tourenne, C., Hutt, K. R. et al.: Long pre-mrna depletion and RNA missplicing contribute to neuronal vulnerability from loss of TDP-43. Nat. Neurosci., 14, (2011) 8) Tollervey, J. R., Curk, T., Rogelj, B. et al.: Characterizing the RNA targets and position-dependent splicing regulation by TDP-43. Nat. Neurosci., 14, (2011) 9) Buratti, E. & Baralle, F. E.: Characterization and functional implications of the RNA binding properties of nuclear factor TDP-43, a novel splicing regulator of CFTR exon 9. J. Biol. Chem., 276, (2001) 10) Ishihara, T., Ariizumi, Y., Shiga, A. et al.: Decreased number of Gemini of coiled bodies and U12 snrna level in amyotrophic lateral sclerosis. Hum. Mol. Genet., DOI: /hmg/ddt262 11) Kawahara, Y. & Mieda-Sato, A.: TDP-43 promotes microrna biogenesis as a component of the Drosha and Dicer complexes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109, (2012) 12) Wils, H., Kleinberger, G., Janssens, J. et al.: TDP-43 transgenic mice develop spastic paralysis and neuronal inclusions characteristic of ALS and frontotemporal lobar degeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, (2010) 13) Wegorzewska, I., Bell, S., Cairns, N. J. et al.: TDP-43 mutant transgenic mice develop features of ALS and frontotemporal lobar degeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106, (2009) 14) Polymenidou, M. & Cleveland, D. W.: Prion-like spread of protein aggregates in neurodegeneration. J. Exp. Med., 209, (2012) 15) Nonaka, T., Masuda-Suzukake, M., Arai, T. et al.: Prion-like properties of pathological TDP-43 aggregates from diseased brains. Cell Rep., 4, (2013) 16) Igaz, L. M., Kwong, L. K., Chen-Plotkin, A. et al.: Expression of TDP-43 C-terminal fragments in vitro recapitulates pathological features of TDP-43 proteinopathies. J. Biol. Chem., 284, (2009) 17) Guo, W., Chen, Y., Zhou, X. et al.: An ALS-associated mutation affecting TDP-43 enhances protein aggregation, fibril formation and neurotoxicity. Nat. Struct. Mol. Biol., 18, (2011) 18) Watanabe, S., Kaneko, K. & Yamanaka, K.: Accelerated disease onset with stabilized familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS)-linked mutant TDP-43 proteins. J. Biol. Chem., 288, (2013) 19) Iguchi, Y., Katsuno, M., Niwa, J. et al.: Loss of TDP-43 causes age-dependent progressive motor neuron degeneration. Brain, 136, (2013) 20) Nishimoto, Y., Nakagawa, S., Hirose, T. et al.: The long non-coding RNA nuclear-enriched abundant transcript 1_2 induces paraspeckle formation in the motor neuron during the early phase of amyotrophic lateral sclerosis. Mol. Brain, 6, 31 (2013) 21) Vance, C., Rogelj, B., Hortobagyi, T. et al.: Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6. Science, 323, (2009) 22) Kwiatkowski, T. J. Jr., Bosco, D. A., Leclerc, A. L. et al.: Mutations in the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis. Science, 323, (2009) 23) Lagier-Tourenne, C., Polymenidou, M., Hutt, K. R. et al.: Divergent roles of ALS-linked proteins FUS/TLS and TDP-43 intersect in processing long pre-mrnas. Nat. Neurosci., 15, (2012) 24) Rogelj, B., Easton, L. E., Bogu, G. K. et al.: Widespread binding of FUS along nascent RNA regulates alternative splicing in the brain. Sci. Rep., 2, 603 (2012) 25) Ishigaki, S., Masuda, A., Fujioka, Y. et al.: Position-dependent FUS-RNA interactions regulate alternative splicing events and transcriptions. Sci. Rep., 2, 529 (2012) 26) Dormann, D. & Haass, C.: Fused in sarcoma (FUS): An oncogene goes awry in neurodegeneration. Mol. Cell. Neurosci., DOI: /j.mcn ) Belzil, V. V., Langlais, J. S., Daoud, H. et al.: Novel FUS deletion in a patient with juvenile amyotrophic lateral sclerosis. Arch. Neurol., 69, (2012) 28) Neumann, M., Rademakers, R., Roeber, S. et al.: A new subtype of frontotemporal lobar degeneration with FUS pathology. Brain, 132, (2009) 29) Mitchell, J. C., McGoldrick, P., Vance, C. et al.: 7
8 Overexpression of human wild-type FUS causes progressive motor neuron degeneration in an age- and dose-dependent fashion. Acta. Neuropathol., 125, (2013) 30) Huang, C., Zhou, H., Tong, J. et al.: FUS transgenic rats develop the phenotypes of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration. PLoS Genet., 7, e (2011) 31) Couthouis, J., Hart, M. P., Shorter, J. et al.: A yeast functional screen predicts new candidate ALS disease genes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, (2011) 32) Couthouis, J., Hart, M. P., Erion, R. et al.: Evaluating the role of the FUS/TLS-related gene EWSR1 in amyotrophic lateral sclerosis. Hum. Mol. Genet., 21, (2012) 33) Elden, A. C., Kim, H. J., Hart, M. P. et al.: Ataxin-2 intermediate-length polyglutamine expansions are associated with increased risk for ALS. Nature, 466, (2010) 34) Lee, T., Li, Y. R., Chesi, A. et al.: Evaluating the prevalence of polyglutamine repeat expansions in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 76, (2011) 35) Kozlov, G., Safaee, N., Rosenauer, A. et al.: Structural basis of binding of P-body-associated proteins GW182 and ataxin-2 by the Mlle domain of poly(a)-binding protein. J. Biol. Chem., 285, (2010) 36) Renton, A. E., Majounie, E., Waite, A. et al.: A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron, 72, (2011) 37) DeJesus-Hernandez, M., Mackenzie, I. R., Boeve, B. F. et al.: Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron, 72, (2011) 38) Ishiura, H., Takahashi, Y. Mitsui, J. et al.: C9ORF72 repeat expansion in amyotrophic lateral sclerosis in the Kii peninsula of Japan. Arch. Neurol., 69, (2012) 39) Mori, K., Weng, S. M., Arzberger, T. et al.: The C9orf72 GGGGCC repeat is translated into aggregating dipeptide-repeat proteins in FTLD/ALS. Science, 339, (2013) [ 新 着 論 文 レビュー] 40) Kim, H. J., Kim, N. C., Wang, Y. D. et al.: Mutations in prion-like domains in hnrnpa2b1 and hnrnpa1 cause multisystem proteinopathy and ALS. Nature, 495, (2013) 41) Watts, G. D., Wymer, J., Kovach, M. J. et al.: Inclusion body myopathy associated with Paget disease of bone and frontotemporal dementia is caused by mutant valosin-containing protein. Nat. Genet., 36, (2004) 著 者 プロフィール 河 原 行 郎 (Yukio Kawahara) 略 歴 :2004 年 東 京 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 博 士 課 程 修 了, 同 年 米 国 Wistar Institute ポスドク 研 究 員,2009 年 大 阪 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 テニュアトラック 准 教 授 を 経 て,2013 年 同 独 立 准 教 授. 研 究 テーマ:RNA の 機 能 や 修 飾 の 異 常 を 切 り 口 に, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 など 疾 患 の 病 態 を 解 明 する RNA 病 態 学 をメインテーマにあげている. 研 究 室 URL: 河 原 行 郎 Licensed under a Creative Commons 表 示 2.1 日 本 License 8
が 国 において 社 会 的 要 請 の 強 い 認 知 情 動 などをはじめとする 高 次 脳 機 能 の 障 害 による 精 神 神 経 疾 患 に 対 して 脳 科 学 の 基 礎 的 な 知 見 を 活 用 し 予 防 診 断 治 療 法 等 における 新 技 術 の 創 出 を 目 指 し
統 合 失 調 症 発 症 脆 弱 性 因 子 の 新 たな 候 補 を 同 定 - 統 合 失 調 症 発 症 の 予 測 診 断 に 道 筋 - JST 基 礎 研 究 事 業 の 一 環 として 名 古 屋 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 の 貝 淵 弘 三 教 授 と 尾 崎 紀 夫 教 授 らは 藤 田 保 健 衛 生 大 学 医 学 部 の 岩 田 仲 生 教 授 らと 注
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