IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 - 日 本 病 院 薬 剤 師 会 - 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 添 付 文 書 と 略 す)がある 医

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1 2016 年 6 月 改 訂 ( 第 8 版 ) 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 医 薬 品 インタビューフォーム 日 本 病 院 薬 剤 師 会 のIF 記 載 要 領 2013 に 準 拠 して 作 成 剤 形 水 性 点 眼 液 製 剤 の 規 制 区 分 処 方 箋 医 薬 品 ( 注 意 - 医 師 等 の 処 方 箋 により 使 用 すること) 規 格 含 量 一 般 名 製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 開 発 製 造 販 売 ( 輸 入 ) 提 携 販 売 会 社 名 1mL 中 トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 3mg 含 有 (トスフロキサシンとして 2.04mg 含 有 ) 和 名 :トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 (JAN) 洋 名 :Tosufloxacin Tosilate Hydrate(JAN) 製 造 販 売 承 認 年 月 日 : 2006 年 1 月 23 日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 : 2006 年 4 月 28 日 発 売 年 月 日 : 2006 年 5 月 11 日 製 造 販 売 元 : 富 山 化 学 工 業 株 式 会 社 販 売 : 大 塚 製 薬 株 式 会 社 医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先 問 い 合 わ せ 窓 口 大 塚 製 薬 株 式 会 社 医 薬 情 報 センター TEL: FAX: 本 IFは 2014 年 11 月 改 訂 の 添 付 文 書 の 記 載 に 基 づき 改 訂 した 最 新 の 添 付 文 書 情 報 は 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 ホームページ 医 薬 品 に 関 する 情 報 にてご 確 認 ください

2 IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 - 日 本 病 院 薬 剤 師 会 - 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 添 付 文 書 と 略 す)がある 医 療 現 場 で 医 師 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 が 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 適 正 使 用 情 報 を 活 用 する 際 には 添 付 文 書 に 記 載 された 情 報 を 裏 付 ける 更 に 詳 細 な 情 報 が 必 要 な 場 合 がある 医 療 現 場 では 当 該 医 薬 品 について 製 薬 企 業 の 医 薬 情 報 担 当 者 等 に 情 報 の 追 加 請 求 や 質 疑 をして 情 報 を 補 完 して 対 処 してきている この 際 に 必 要 な 情 報 を 網 羅 的 に 入 手 するための 情 報 リストとしてインタビュ ーフォームが 誕 生 した 昭 和 63 年 に 日 本 病 院 薬 剤 師 会 ( 以 下 日 病 薬 と 略 す) 学 術 第 2 小 委 員 会 が 医 薬 品 インタビューフォー ム ( 以 下 IF と 略 す)の 位 置 付 け 並 びに IF 記 載 様 式 を 策 定 した その 後 医 療 従 事 者 向 け 並 びに 患 者 向 け 医 薬 品 情 報 ニーズの 変 化 を 受 けて 平 成 10 年 9 月 に 日 病 薬 学 術 第 3 小 委 員 会 において IF 記 載 要 領 の 改 訂 が 行 われた 更 に 10 年 が 経 過 し 医 薬 品 情 報 の 創 り 手 である 製 薬 企 業 使 い 手 である 医 療 現 場 の 薬 剤 師 双 方 にとっ て 薬 事 医 療 環 境 は 大 きく 変 化 したことを 受 けて 平 成 20 年 9 月 に 日 病 薬 医 薬 情 報 委 員 会 において IF 記 載 要 領 2008 が 策 定 された IF 記 載 要 領 2008 では IF を 紙 媒 体 の 冊 子 として 提 供 する 方 式 から PDF 等 の 電 磁 的 データとして 提 供 すること(e-IF)が 原 則 となった この 変 更 にあわせて 添 付 文 書 において 効 能 効 果 の 追 加 警 告 禁 忌 重 要 な 基 本 的 注 意 の 改 訂 などの 改 訂 があった 場 合 に 改 訂 の 根 拠 データを 追 加 した 最 新 版 の e-if が 提 供 されることとなった 最 新 版 の e-if は ( 独 ) 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 情 報 提 供 ホームページ ( 一 括 して 入 手 可 能 となっている 日 本 病 院 薬 剤 師 会 では e-if を 掲 載 す る 医 薬 品 情 報 提 供 ホームページが 公 的 サイトであることに 配 慮 して 薬 価 基 準 収 載 にあわせて e-if の 情 報 を 検 討 する 組 織 を 設 置 して 個 々の IF が 添 付 文 書 を 補 完 する 適 正 使 用 情 報 として 適 切 か 審 査 検 討 するこ ととした 2008 年 より 年 4 回 のインタビューフォーム 検 討 会 を 開 催 した 中 で 指 摘 してきた 事 項 を 再 評 価 し 製 薬 企 業 にとっても 医 師 薬 剤 師 等 にとっても 効 率 の 良 い 情 報 源 とすることを 考 えた そこで 今 般 IF 記 載 要 領 の 一 部 改 訂 を 行 い IF 記 載 要 領 2013 として 公 表 する 運 びとなった 2.IF とは IF は 添 付 文 書 等 の 情 報 を 補 完 し 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 にとって 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 品 質 管 理 のための 情 報 処 方 設 計 のための 情 報 調 剤 のための 情 報 医 薬 品 の 適 正 使 用 のための 情 報 薬 学 的 な 患 者 ケアのための 情 報 等 が 集 約 された 総 合 的 な 個 別 の 医 薬 品 解 説 書 として 日 病 薬 が 記 載 要 領 を 策 定 し 薬 剤 師 等 のために 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 に 作 成 及 び 提 供 を 依 頼 している 学 術 資 料 と 位 置 付 けられる ただし 薬 事 法 製 薬 企 業 機 密 等 に 関 わるもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 自 ら が 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 等 は IF の 記 載 事 項 とはならない 言 い 換 えると 製 薬 企 業 から 提 供 された IF は 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 臨 床 適 応 するとともに 必 要 な 補 完 をするものという 認 識 を 持 つことを 前 提 としている [IF の 様 式 ] 1 規 格 は A4 版 横 書 きとし 原 則 として 9 ポイント 以 上 の 字 体 ( 図 表 は 除 く)で 記 載 し 一 色 刷 りとする ただし 添 付 文 書 で 赤 枠 赤 字 を 用 いた 場 合 には 電 子 媒 体 ではこれに 従 うものとする 2IF 記 載 要 領 に 基 づき 作 成 し 各 項 目 名 はゴシック 体 で 記 載 する 3 表 紙 の 記 載 は 統 一 し 表 紙 に 続 けて 日 病 薬 作 成 の IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 の 全 文 を 記 載 するものとし 2 頁 にまとめる

3 [IF の 作 成 ] 1IF は 原 則 として 製 剤 の 投 与 経 路 別 ( 内 用 剤 注 射 剤 外 用 剤 )に 作 成 される 2IF に 記 載 する 項 目 及 び 配 列 は 日 病 薬 が 策 定 した IF 記 載 要 領 に 準 拠 する 3 添 付 文 書 の 内 容 を 補 完 するとの IF の 主 旨 に 沿 って 必 要 な 情 報 が 記 載 される 4 製 薬 企 業 の 機 密 等 に 関 するもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 をはじめ 医 療 従 事 者 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 については 記 載 されない 5 医 薬 品 インタビューフォーム 記 載 要 領 2013 ( 以 下 IF 記 載 要 領 2013 と 略 す)により 作 成 された IF は 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 とし 必 要 に 応 じて 薬 剤 師 が 電 子 媒 体 (PDF)から 印 刷 して 使 用 する 企 業 での 製 本 は 必 須 ではない [IF の 発 行 ] 1 IF 記 載 要 領 2013 は 平 成 25 年 10 月 以 降 に 承 認 された 新 医 薬 品 から 適 用 となる 2 上 記 以 外 の 医 薬 品 については IF 記 載 要 領 2013 による 作 成 提 供 は 強 制 されるものではない 3 使 用 上 の 注 意 の 改 訂 再 審 査 結 果 又 は 再 評 価 結 果 ( 臨 床 再 評 価 )が 公 表 された 時 点 並 びに 適 応 症 の 拡 大 等 がなされ 記 載 すべき 内 容 が 大 きく 変 わった 場 合 には IF が 改 訂 される 3.IF の 利 用 にあたって IF 記 載 要 領 2013 においては PDF ファイルによる 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 としている 情 報 を 利 用 する 薬 剤 師 は 電 子 媒 体 から 印 刷 して 利 用 することが 原 則 である 電 子 媒 体 の IF については 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページに 掲 載 場 所 が 設 定 されている 製 薬 企 業 は 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 手 引 き に 従 って 作 成 提 供 するが IF の 原 点 を 踏 ま え 医 療 現 場 に 不 足 している 情 報 や IF 作 成 時 に 記 載 し 難 い 情 報 等 については 製 薬 企 業 の MR 等 へのインタ ビューにより 薬 剤 師 等 自 らが 内 容 を 充 実 させ IF の 利 用 性 を 高 める 必 要 がある また 随 時 改 訂 される 使 用 上 の 注 意 等 に 関 する 事 項 に 関 しては IF が 改 訂 されるまでの 間 は 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 提 供 する 添 付 文 書 やお 知 らせ 文 書 等 あるいは 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 配 信 サービス 等 により 薬 剤 師 等 自 らが 整 備 すると ともに IF の 使 用 にあたっては 最 新 の 添 付 文 書 を 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページで 確 認 する なお 適 正 使 用 や 安 全 性 の 確 保 の 点 から 記 載 されている 臨 床 成 績 や 主 な 外 国 での 発 売 状 況 に 関 する 項 目 等 は 承 認 事 項 に 関 わることがあり その 取 扱 いには 十 分 留 意 すべきである 4. 利 用 に 際 しての 留 意 点 IF を 薬 剤 師 等 の 日 常 業 務 において 欠 かすことができない 医 薬 品 情 報 源 として 活 用 して 頂 きたい しかし 薬 事 法 や 医 療 用 医 薬 品 プロモーションコード 等 による 規 制 により 製 薬 企 業 が 医 薬 品 情 報 として 提 供 でき る 範 囲 には 自 ずと 限 界 がある IF は 日 病 薬 の 記 載 要 領 を 受 けて 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 作 成 提 供 する ものであることから 記 載 表 現 には 制 約 を 受 けざるを 得 ないことを 認 識 しておかなければならない また 製 薬 企 業 は IF があくまでも 添 付 文 書 を 補 完 する 情 報 資 材 であり インターネットでの 公 開 等 も 踏 まえ 薬 事 法 上 の 広 告 規 制 に 抵 触 しないよう 留 意 し 作 成 されていることを 理 解 して 情 報 を 活 用 する 必 要 が ある (2013 年 4 月 改 訂 )

4 目 次 I. 概 要 に 関 する 項 目 1. 開 発 の 経 緯 1 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 1 II. 名 称 に 関 する 項 目 1. 販 売 名 2 2. 一 般 名 2 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 2 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 2 5. 化 学 名 ( 命 名 法 ) 2 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 2 7.CAS 登 録 番 号 2 III. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 1. 物 理 化 学 的 性 質 3 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 4 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 5 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 5 IV. 製 剤 に 関 する 項 目 1. 剤 形 6 2. 製 剤 の 組 成 6 3. 用 時 溶 解 して 使 用 する 製 剤 の 調 製 法 6 4. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 6 5. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 7 6. 溶 解 後 の 安 定 性 7 7. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 8 8. 溶 出 性 8 9. 生 物 学 的 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 力 価 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 刺 激 性 9 16.その 他 9 V. 治 療 に 関 する 項 目 1. 効 能 又 は 効 果 用 法 及 び 用 量 臨 床 成 績 11

5 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 1. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 薬 理 作 用 14 VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 1. 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 薬 物 速 度 論 的 パラメータ 吸 収 分 布 代 謝 排 泄 31 7.トランスポーターに 関 する 情 報 透 析 等 による 除 去 率 31 VIII. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 1. 警 告 内 容 とその 理 由 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 相 互 作 用 副 作 用 高 齢 者 への 投 与 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 小 児 等 への 投 与 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 過 量 投 与 適 用 上 の 注 意 その 他 の 注 意 その 他 35 IX. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 1. 薬 理 試 験 毒 性 試 験 36 X. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 1. 規 制 区 分 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 貯 法 保 存 条 件 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 承 認 条 件 等 包 装 容 器 の 材 質 40

6 8. 同 一 成 分 同 効 薬 国 際 誕 生 年 月 日 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 効 能 又 は 効 果 追 加 用 法 及 び 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 期 間 投 薬 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報 各 種 コード 保 険 給 付 上 の 注 意 41 XI. 文 献 1. 引 用 文 献 42 2.その 他 の 参 考 文 献 43 XII. 参 考 資 料 1. 主 な 外 国 での 発 売 状 況 海 外 における 臨 床 支 援 情 報 44 XIII. 備 考 その 他 の 関 連 資 料 45

7 I. 概 要 に 関 する 項 目 I. 概 要 に 関 する 項 目 1. 開 発 の 経 緯 ニューキノロン 系 抗 菌 薬 のトスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 は 経 口 剤 として 眼 感 染 症 を 含 め 各 科 感 染 症 で 広 く 使 用 され 優 れた 有 効 性 及 び 安 全 性 が 確 認 されている 活 性 本 体 であるトスフロキサシンの 細 菌 学 的 特 徴 は すでに 市 販 されている 同 系 薬 と 比 較 してグラム 陰 性 菌 嫌 気 性 菌 に 対 する 強 い 抗 菌 活 性 を 保 持 し かつ グラム 陽 性 菌 に 対 する 抗 菌 活 性 が 改 善 されている 点 である 特 に 眼 感 染 症 の 重 要 な 起 炎 菌 であるグ ラム 陽 性 菌 の Staphylococcus 属 及 び Streptococcus 属 ( 特 に S. pneumoniae) 及 びグラム 陰 性 菌 の Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa 等 に 対 し トスフロキサシンは 同 系 薬 の 中 で 強 い 抗 菌 力 を 有 している また ニューキノロン 系 抗 菌 点 眼 薬 は その 抗 菌 スペクトラムの 広 さ 及 び 良 好 な PAE(post antibiotic effect)を 示 すことなどから 臨 床 の 場 で 第 一 選 択 点 眼 薬 として 汎 用 されているが トスフロキサシンは 同 系 薬 の 中 でも 長 い PAE を 示 す オゼックス 点 眼 液 0.3%の 剤 形 上 の 特 徴 は 溶 解 補 助 剤 として 硫 酸 アルミニウムカリウム 水 和 物 を 添 加 す ることにより 溶 解 性 安 定 性 及 び 安 全 性 に 優 れた 点 眼 液 として 製 剤 化 できたことである 臨 床 試 験 では 成 人 に 加 え 小 児 ( 乳 幼 児 新 生 児 を 含 む)を 対 象 として 実 施 し 有 効 性 及 び 安 全 性 が 確 認 され 抗 菌 点 眼 薬 として 国 内 で 初 めて 小 児 の 用 法 用 量 を 明 示 した オゼックス 点 眼 液 0.3%は 2006 年 1 月 に 製 造 販 売 承 認 を 取 得 した また 2009 年 10 月 には 有 効 成 分 のトスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 が 日 本 薬 局 方 に 収 載 された 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 1 眼 感 染 症 の 起 炎 菌 (ブドウ 球 菌 属 レンサ 球 菌 属 肺 炎 球 菌 インフルエンザ 菌 緑 膿 菌 アクネ 菌 ) に 対 して 強 い 抗 菌 力 を 有 する(in vitro) 2 小 児 ( 乳 幼 児 新 生 児 を 含 む)を 対 象 とした 臨 床 試 験 を 実 施 し 有 効 性 及 び 安 全 性 が 確 認 され 抗 菌 点 眼 薬 として 国 内 で 初 めて 小 児 の 用 法 用 量 を 明 示 した 3 黄 色 ブドウ 球 菌 表 皮 ブドウ 球 菌 緑 膿 菌 に 対 して 長 い PAE を 示 す(in vitro) 4 黄 色 ブドウ 球 菌 表 皮 ブドウ 球 菌 緑 膿 菌 に 対 して 短 時 間 殺 菌 作 用 を 示 す(in vitro) 5 眼 科 周 術 期 の 無 菌 化 療 法 において 手 術 前 無 菌 化 率 は 73.4%であり 検 出 菌 別 無 菌 化 率 は 86.6% であった 6 承 認 時 までの 臨 床 試 験 で 総 症 例 数 620 例 成 人 539 例 小 児 81 例 ( 乳 幼 児 62 例 新 生 児 11 例 を 含 む) のうち 副 作 用 は 成 人 15 例 (2.42%)に 認 められ 発 現 件 数 は 16 件 であった 主 な 副 作 用 は 眼 刺 激 6 件 点 状 角 膜 炎 等 の 角 膜 障 害 4 件 であった 承 認 後 の 特 定 使 用 成 績 調 査 で 総 症 例 数 1,426 例 成 人 956 例 小 児 470 例 ( 乳 幼 児 362 例 新 生 児 73 例 を 含 む) のうち 副 作 用 は 成 人 6 例 乳 幼 児 1 例 の 合 計 7 例 (0.49%)に 認 められ 発 現 件 数 は 8 件 であった 主 な 副 作 用 は 眼 瞼 炎 2 件 角 膜 沈 着 物 1 件 発 疹 1 件 であった 重 大 な 副 作 用 として ショック アナフィラキシーの 報 告 がある -1-

8 II. 名 称 に 関 する 項 目 II. 名 称 に 関 する 項 目 1. 販 売 名 (1) 和 名 オゼックス 点 眼 液 0.3% (2) 洋 名 OZEX ophthalmic solution 0.3% (3) 名 称 の 由 来 特 になし 2. 一 般 名 (1) 和 名 ( 命 名 法 ) トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 (JAN) (2) 洋 名 ( 命 名 法 ) Tosufloxacin Tosilate Hydrate(JAN),tosufloxacin(INN) (3)ステム ナリジクス 酸 系 抗 菌 剤 :-oxacin 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 分 子 式 :C19H15F3N4O3 C7H8O3S H2O 分 子 量 : 化 学 名 ( 命 名 法 ) 7-[(3RS)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine -3-carboxylic acid mono-4-toluenesulfonate monohydrate (IUPAC) 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 略 号 :TFLX( 日 本 化 学 療 法 学 会 制 定 ) 治 験 記 号 :TN-3262a 7.CAS 登 録 番 号 (トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 ) (トスフロキサシン) -2-

9 III. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 III. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 1. 物 理 化 学 的 性 質 (1) 外 観 性 状 白 色 ~ 微 黄 白 色 の 結 晶 性 の 粉 末 である (2) 溶 解 性 1) 各 種 溶 媒 における 溶 解 度 N,N-ジメチルホルムアミドに 溶 けやすく メタノールにやや 溶 けにくく 水 又 はエタノール(99.5) にほとんど 溶 けない 各 種 溶 媒 における 溶 解 度 溶 媒 溶 解 性 の 表 現 トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 1g を 溶 かすのに 要 する 溶 媒 量 (ml) N,N-ジメチルホルムアミド 溶 けやすい 1.5 メタノール やや 溶 けにくい 70 水 ほとんど 溶 けない 10,000 以 上 エタノール(99.5) ほとんど 溶 けない 10,000 以 上 *: 日 本 薬 局 方 に 準 じて 測 定 2) 各 種 ph 溶 媒 に 対 する 溶 解 度 (3) 吸 湿 性 各 種 ph 溶 媒 に 対 する 溶 解 度 測 定 温 度 :25 ph トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 1g を 溶 かすのに 要 する 溶 媒 量 (ml) ph 3 (McIlvaine buffer) 679 ph 4 (McIlvaine buffer) 2,640 ph 5 (McIlvaine buffer) 18,900 ph 6 (McIlvaine buffer) 41,200 ph 7 (McIlvaine buffer) 33,100 ph 8 (Sörensen buffer) 34,300 ph 9 (Sörensen buffer) 25,600 ph 10 (Sörensen buffer) 8,280 温 度 25 相 対 湿 度 7~92.5%で 吸 湿 性 は 認 められなかった 1) 吸 湿 性 相 対 湿 度 (%) 重 量 増 加 率 (%) (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点 融 点 : 約 254 ( 分 解 ) -3-

10 III. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 (5) 酸 塩 基 解 離 定 数 pka 1:5.8(カルボン 酸 ) pka 2:8.7(4-アミノピロリジン 基 ) (6) 分 配 係 数 n-オクタノール/ 水 系 での 分 配 係 数 を 吸 光 度 法 により 測 定 した 結 果 を 次 に 示 す 分 配 係 数 測 定 温 度 :37 溶 液 ( 水 相 ) 分 配 係 数 ph 1(0.1 mol/l 塩 酸 ) 0.72 ph ph ph (7)その 他 の 主 な 示 性 値 旋 光 性 :メタノール 溶 液 (1 100)は 旋 光 性 を 示 さない 紫 外 吸 収 スペクトル 溶 媒 極 大 吸 収 波 長 (nm) 吸 光 度 (E 1% 1cm) メタノール mol/l 水 酸 化 ナトリウム メタノール 混 液 (2:98) 1 mol/l 塩 酸 メタノール 混 液 (5:95) 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 固 体 状 態 における 安 定 性 試 験 保 存 条 件 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 長 期 保 存 試 験 a) 室 温 39 箇 月 無 色 透 明 瓶 変 化 なし 加 速 試 験 a) 40 /75% RH 室 温 6 箇 月 無 色 透 明 瓶 変 化 なし 50 6 箇 月 熱 60 3 箇 月 日 無 色 透 明 瓶 変 化 なし 日 室 内 散 光 12 箇 月 無 色 透 明 瓶 変 化 なし 苛 酷 試 験 5 日 目 より 外 観 に 微 光 陽 光 ランプ 黄 褐 色 変 化 が 認 めら 15 日 無 色 透 明 瓶 (10,000lx) れたが 残 存 率 は 変 化 なかった 湿 度 40 /75% RH 無 色 透 明 瓶 6 箇 月 50 /80% RH ( 開 栓 ) 変 化 なし 試 験 項 目 : 外 観 溶 状 含 湿 度 定 量 (HPLC 法 ) 分 解 物 (TLC 法 HPLC 法 ) a) は 上 記 試 験 項 目 に 加 えて 確 認 試 験 乾 燥 減 量 定 量 ( 非 水 滴 定 )を 実 施 -4-

11 III. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 液 体 状 態 ( 約 0.02% 濃 度 50%アセトニトリル 溶 液 )における 安 定 性 試 験 保 存 条 件 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 14 日 目 で 分 解 物 がわずかに 認 められたが 残 熱 日 褐 色 瓶 存 率 は 99.3%であった 試 料 14 日 無 色 透 明 瓶 室 内 散 光 対 照 と 比 較 して 変 化 なし 対 照 14 日 褐 色 瓶 光 陽 光 ランプ 試 料 4 日 無 色 透 明 瓶 1 日 目 で 対 照 と 比 較 して 分 解 物 が 認 められ 4 日 目 で 外 観 は 変 わらないが 分 解 物 含 量 に 差 が (10,000lx) 対 照 4 日 褐 色 瓶 認 められた 14 日 目 でいずれの ph でも 分 解 物 が 認 めら 1,3,13 ph a) 14 日 無 色 透 明 瓶 れたが 残 存 率 は %であ (37 ) った 試 験 項 目 : 外 観 定 量 (HPLC 法 ) 分 解 物 (HPLC 法 ) a) 中 性 付 近 の 緩 衝 液 については 本 品 は 溶 解 しなかったため 実 施 しなかった 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 日 局 トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 の 確 認 試 験 法 による 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 日 局 トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 の 定 量 法 による -5-

12 IV. 製 剤 に 関 する 項 目 IV. 製 剤 に 関 する 項 目 1. 剤 形 (1) 投 与 経 路 点 眼 (2) 剤 形 の 区 別 外 観 及 び 性 状 剤 形 の 区 分 : 水 性 点 眼 液 規 格 :1mL 中 にトスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 3mg 含 有 性 状 : 無 色 澄 明 の 液 (3) 製 剤 の 物 性 ph:4.9~5.5 浸 透 圧 比 :0.9~1.1( 生 理 食 塩 液 に 対 する 比 ) (4) 識 別 コード 該 当 しない (5)pH 浸 透 圧 比 粘 度 比 重 安 定 な ph 域 等 該 当 しない (6) 無 菌 の 有 無 無 菌 製 剤 2. 製 剤 の 組 成 (1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量 1mL 中 トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 3mg 含 有 (トスフロキサシンとして 2.04mg 含 有 ) (2) 添 加 物 硫 酸 アルミニウムカリウム 水 和 物 ホウ 砂 塩 化 ナトリウム ph 調 整 剤 (3) 添 付 溶 解 液 の 組 成 及 び 容 量 該 当 しない 3. 用 時 溶 解 して 使 用 する 製 剤 の 調 製 法 該 当 しない 4. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 該 当 しない -6-

13 IV. 製 剤 に 関 する 項 目 5. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 試 験 保 存 条 件 包 装 形 態 長 期 保 存 試 験 加 速 試 験 苛 酷 試 験 25 /40 % RH 暗 所 40 25%/RH 以 下 暗 所 熱 50 暗 所 光 25 /60 % RH D65 ランプ (2,000 lx) ポリエチレン 製 点 眼 瓶 シュリンク 包 装 ポリエチレン 製 点 眼 瓶 シュリンク 包 装 ポリエチレン 製 点 眼 瓶 無 シュリンク 包 装 ポリエチレン 製 点 眼 瓶 シュリンク 包 装 無 色 ガラス 瓶 ポリエチレン 製 点 眼 瓶 無 シュリンク 包 装 ポリエチレン 製 点 眼 瓶 シュリンク 包 装 保 存 状 態 横 転 正 立 横 転 倒 立 横 転 横 転 保 存 期 間 結 果 36 箇 月 6 箇 月 3 箇 月 60 万 lx hr 120 万 lx hr 240 万 lx hr ポリエチレン 製 点 眼 瓶 シュリンク 包 装 の 全 変 化 なし 体 をアルミ 箔 で 覆 っ たもの 充 填 量 :5mL 試 験 項 目 : 性 状 確 認 試 験 ph 不 溶 性 異 物 検 査 a) 不 溶 性 微 粒 子 試 験 a) 無 菌 試 験 a) 定 量 法 ( 含 量 ) 類 縁 物 質 質 量 変 化 a) 保 存 効 力 試 験 b) a) 苛 酷 試 験 ( 光 )の 無 色 ガラス 瓶 は 未 実 施 b) 長 期 保 存 試 験 のみ 実 施 36 カ 月 で 含 量 約 4% 増 加 した 質 量 約 4% 減 少 と 一 致 してい ることより 水 分 の 損 失 による ものであった 6カ 月 でいずれも 含 量 が 約 4% 増 加 した 質 量 約 4% 減 少 と 一 致 していることから 水 分 の 損 失 によるものであった いずれも 含 量 が 経 時 的 に 増 加 し 3 カ 月 で 4.5% 増 加 質 量 の 4.6% 減 少 と 一 致 していること より 水 分 の 損 失 によるもので あった シュリンク 包 装 の 有 無 で 水 分 損 失 に 違 いを 認 めなかった 240 万 lx hr で 性 状 は 微 黄 色 で わずかな 濁 りを 認 め ph は4.4 含 量 は 84.2%に 低 下 した 類 縁 物 質 も 経 時 的 に 増 加 して 総 量 は 6.48%を 示 した 240 万 lx hr で 性 状 は 微 黄 色 でわずかな 濁 りを 認 め 不 溶 性 異 物 検 査 で 異 物 を 認 め 日 本 薬 局 方 に 不 適 合 となった ph は 4.2 含 量 は 82.8%に 低 下 類 縁 物 質 も 経 時 的 に 増 加 して 総 量 は 7.26%を 示 した 120 万 lx hr まで 変 化 なし 240 万 lx hr で 含 量 が 97.4% に 低 下 類 縁 物 質 の 総 量 は 0.42%となった 6. 溶 解 後 の 安 定 性 該 当 しない -7-

14 7. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 本 剤 1mL と 配 合 薬 剤 1mL をガラス 管 に 入 れ ミキサーで 10 秒 間 混 合 し 外 観 変 化 を 観 察 IV. 製 剤 に 関 する 項 目 配 合 変 化 表 配 合 変 化 あり 1 リンデロン 液 ニフラン 点 眼 液 ジクロード 点 眼 液 ブロナック 点 眼 液 点 眼 点 鼻 用 リンデロン A 液 エコリシン 点 眼 液 リザベン 点 眼 液 インタール 点 眼 液 タチオ ン 点 眼 用 ミドリン M キサラタン 点 眼 液 チモプトール 0.25% チモプトール XE 0.5% トルソプト 点 眼 液 1% ミケラン 点 眼 液 2% リズモン TG 点 眼 液 0.5% フ ラビタン 点 眼 液 配 合 変 化 なし トブラシン 点 眼 液 ザジテン 点 眼 液 ムコゾーム 点 眼 液 カタリン 点 眼 液 ミドリン P レスキュラ 点 眼 液 サンコバ 点 眼 液 1 混 合 直 後 または 室 温 で 1 時 間 放 置 後 に 外 観 変 化 ( 白 濁 )が 認 められたもの 白 濁 は 本 剤 の 溶 解 機 構 であるト スフロキサシンとアルミニウムイオンのキレート 平 衡 が 他 の 点 眼 液 中 のエデト 酸 クエン 酸 リン 酸 などにより 影 響 をうけ 有 効 成 分 が 析 出 するためと 推 測 された オゼックス 点 眼 液 0.3%との 併 用 が 予 想 される 薬 剤 との 配 合 変 化 の 詳 細 を ⅩⅢ. 備 考 その 他 の 関 連 資 料 の 項 に 記 載 2,3) 8. 溶 出 性 9. 生 物 学 的 試 験 法 該 当 しない 10. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 日 局 紫 外 可 視 吸 光 度 測 定 法 による 11. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 パラオキシ 安 息 香 酸 メチルを 内 標 準 物 質 とした 液 体 クロマトグラフ 法 12. 力 価 該 当 しない 13. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 から 混 入 する 可 能 性 のある 化 合 物 は 以 下 のとおりである -8-

15 IV. 製 剤 に 関 する 項 目 14. 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 該 当 しない 15. 刺 激 性 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 2.(4). 9) 眼 刺 激 性 の 項 参 照 16.その 他 トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 の 可 溶 化 機 構 について トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 は 水 にほとんど 溶 けない 性 質 を 有 しており 水 に 対 する 溶 解 性 を 改 善 するため 溶 解 補 助 剤 を 種 々 検 討 した 結 果 硫 酸 アルミニウムカリウム 水 和 物 がトスフロキサシントシ ル 酸 塩 水 和 物 の 中 性 付 近 の 溶 解 度 を 飛 躍 的 に 上 昇 させることを 見 出 した なお トスフロキサシントシ ル 酸 塩 水 和 物 の 溶 解 度 向 上 は 硫 酸 アルミニウムカリウム 水 和 物 のアルミニウムイオンとトスフロキサ シンのキレーションによることが 想 定 されている -9-

16 V. 治 療 に 関 する 項 目 V. 治 療 に 関 する 項 目 1. 効 能 又 は 効 果 < 適 応 菌 種 > トスフロキサシンに 感 性 のブドウ 球 菌 属 レンサ 球 菌 属 肺 炎 球 菌 腸 球 菌 属 ミクロコッカス 属 モ ラクセラ 属 コリネバクテリウム 属 クレブシエラ 属 エンテロバクター 属 セラチア 属 プロテウス 属 モルガネラ モルガニー プロビデンシア 属 インフルエンザ 菌 ヘモフィルス エジプチウス(コ ッホ ウィークス 菌 ) シュードモナス 属 緑 膿 菌 バークホルデリア セパシア ステノトロホモナ ス(ザントモナス) マルトフィリア アシネトバクター 属 アクネ 菌 < 適 応 症 > 眼 瞼 炎 涙 嚢 炎 麦 粒 腫 結 膜 炎 瞼 板 腺 炎 角 膜 炎 ( 角 膜 潰 瘍 を 含 む) 眼 科 周 術 期 の 無 菌 化 療 法 2. 用 法 及 び 用 量 通 常 成 人 及 び 小 児 に 対 して 1 回 1 滴 1 日 3 回 点 眼 する なお 疾 患 症 状 により 適 宜 増 量 する 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 1. 本 剤 の 使 用 にあたっては 耐 性 菌 の 発 現 等 を 防 ぐため 原 則 として 感 受 性 を 確 認 し 疾 病 の 治 療 上 必 要 な 最 小 限 の 期 間 の 投 与 にとどめること ( 解 説 ) 感 染 症 治 療 における 抗 菌 剤 の 選 択 にあたっては 起 炎 菌 に 感 受 性 を 示 すことが 原 則 です しかしながら 最 近 抗 菌 剤 の 不 適 正 な 使 用 による 耐 性 菌 (MRSA など)の 増 加 が 社 会 問 題 化 していることから 耐 性 菌 対 策 の 一 つとして 抗 菌 剤 の 適 正 な 使 用 を 促 すために 全 ての 抗 菌 剤 に 記 載 されています( 平 成 5 年 1 月 19 日 付 薬 安 第 5 号 厚 生 省 薬 務 局 安 全 課 長 通 知 に 基 づく) 2. 小 児 においては 成 人 に 比 べて 短 期 間 で 治 療 効 果 が 認 められる 場 合 があることから 経 過 を 十 分 観 察 し 漫 然 と 使 用 しないよう 注 意 すること ( 解 説 ) 細 菌 性 結 膜 炎 に 対 する 臨 床 効 果 について 二 重 遮 蔽 比 較 試 験 オープン 試 験 小 児 試 験 で 比 較 した 結 果 小 児 試 験 の 著 効 率 はオープン 試 験 に 比 べ 高 値 を 示 しました この 結 果 より 小 児 では 成 人 に 比 べ 臨 床 症 状 の 改 善 や 起 炎 菌 の 消 失 が 早 期 に 認 められ 治 療 期 間 が 短 期 間 になる 可 能 性 があることから 小 児 と 成 人 の 臨 床 効 果 の 違 いについて 記 載 し 漫 然 と 使 用 しないよう 注 意 喚 起 することとしました -10-

17 V. 治 療 に 関 する 項 目 3. 臨 床 成 績 (1) 臨 床 データパッケージ 該 当 しない (2) 臨 床 効 果 1) 疾 患 別 臨 床 効 果 外 眼 部 感 染 症 の 患 者 304 例 を 対 象 に 実 施 した 本 剤 の 二 重 遮 蔽 比 較 試 験 一 般 臨 床 試 験 の 各 疾 患 別 臨 床 効 果 は 次 のとおりである 1,4,5) 疾 患 別 臨 床 効 果 有 効 率 ( 有 効 以 上 ) 疾 患 名 臨 床 試 験 全 体 ( 小 児 臨 床 試 験 を 含 む) 小 児 臨 床 試 験 眼 瞼 炎 90.0%( 9/ 10 例 ) - 涙 嚢 炎 93.8%( 15/ 16 例 ) 100%( 5/ 5 例 ) 麦 粒 腫 97.8%( 45/ 46 例 ) 100%( 6/ 6 例 ) 結 膜 炎 94.4%( 187/ 198 例 ) 97.6%( 40/ 41 例 ) 瞼 板 腺 炎 87.0%( 20/ 23 例 ) 100%( 1/ 1 例 ) 角 膜 炎 ( 角 膜 潰 瘍 を 含 む) 100%( 11/ 11 例 ) - : 角 膜 潰 瘍 4 例 を 含 む 2) 適 応 菌 種 別 臨 床 効 果 外 眼 部 感 染 症 の 患 者 304 例 を 対 象 に 実 施 した 本 剤 の 二 重 遮 蔽 比 較 試 験 一 般 臨 床 試 験 の 症 例 より 分 離 された 適 応 菌 種 別 臨 床 効 果 は 次 のとおりである 1,4,5) 適 応 菌 種 別 臨 床 効 果 菌 種 有 効 率 ( 有 効 以 上 ) ブドウ 球 菌 属 94.1% ( 128/ 136 例 ) レンサ 球 菌 属 100% ( 16/ 16 例 ) 肺 炎 球 菌 100% ( 10/ 10 例 ) モラクセラ 属 (モラクセラ(ブランハメラ) カタラーリス) 100% ( 4/ 4 例 ) コリネバクテリウム 属 98.7% ( 77/ 78 例 ) エンテロバクター 属 100% ( 1/ 1 例 ) セラチア 属 100% ( 4/ 4 例 ) インフルエンザ 菌 100% ( 35/ 35 例 ) シュードモナス 属 100% ( 3/ 3 例 ) 緑 膿 菌 100% ( 3/ 3 例 ) ステノトロホモナス(ザントモナス) マルトフィリア 66.7% ( 2/ 3 例 ) アシネトバクター 属 100% ( 2/ 2 例 ) アクネ 菌 86.8% ( 79/ 91 例 ) 複 数 の 菌 種 が 検 出 された 場 合 は 各 々の 菌 種 に 1 例 として 算 入 適 応 菌 種 のうち 腸 球 菌 属 ミクロコッカス 属 モラクセラ ラクナータ(モラー アクセンフ ェルト 菌 ) クレブシエラ 属 プロテウス 属 モルガネラ モルガニー プロビデンシア 属 ヘモ フィルス エジプチウス(コッホ ウィークス 菌 ) バークホリデリア セパシアはいずれも 臨 床 試 験 で 症 例 を 収 集 していない -11-

18 V. 治 療 に 関 する 項 目 3) 眼 科 周 術 期 の 無 菌 化 療 法 に 対 する 効 果 < 治 験 時 > 眼 手 術 予 定 患 者 を 対 象 に 実 施 された 術 前 無 菌 法 における 抗 菌 効 果 は 評 価 対 象 例 数 64 例 中 無 菌 化 例 数 は 47 例 ( 無 菌 化 率 73.4%)であった なお 1 日 点 眼 量 及 び 点 眼 期 間 は 1 回 1 滴 1 日 5 回 2 日 間 であった 6) < 市 販 後 > 眼 科 周 術 期 の 無 菌 化 療 法 における 術 後 判 定 時 の 抗 菌 効 果 は 評 価 対 象 例 数 103 例 中 無 菌 化 例 数 は 98 例 ( 無 菌 化 率 95.1%)であった 7) 北 野 周 作 ほか:あたらしい 眼 科, 23( 別 巻 ), 68-80, 2006 北 野 周 作 ほか:あたらしい 眼 科, 23( 別 巻 ), , 2006 北 野 周 作 ほか:あたらしい 眼 科, 23( 別 巻 ), , 2006 北 野 周 作 ほか:あたらしい 眼 科, 23( 別 巻 ), , 2006 秦 野 寛 ほか: 眼 科 手 術, 23, , 2010 (3) 臨 床 薬 理 試 験 1) 単 回 及 び 反 復 点 眼 試 験 健 康 成 人 男 子 (n=10)を 対 象 に 一 眼 に 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 他 眼 にプラセボ( 日 局 生 理 食 塩 液 )を 1 回 1 滴 単 回 点 眼 試 験 を 実 施 後 続 けて 1 回 1 滴 1 日 3 回 (4 時 間 ごと) 14 日 間 点 眼 (なお 最 終 日 は 1 日 2 回 点 眼 )の 反 復 点 眼 投 与 を 行 った その 結 果 日 本 眼 感 染 症 学 会 制 定 の 評 価 基 準 により 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 は 安 全 と 判 断 され 安 全 性 が 確 認 された 8) 2) 頻 回 反 復 試 験 健 康 成 人 男 子 (n=10)を 対 象 に 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 を 1 回 1 滴 1 日 8 回 14 日 間 両 眼 に 点 眼 した 頻 回 反 復 点 眼 後 の 臨 床 検 査 で ALT 増 加 が 1 例 認 められたが 本 剤 との 因 果 関 係 はなかった また 異 物 感 及 び 刺 激 感 が 2 例 とも 両 眼 に 発 現 したが 日 本 眼 感 染 症 学 会 制 定 の 評 価 基 準 により 有 害 事 象 と 判 定 されなかった 結 膜 嚢 内 のトスフロキサシン 濃 度 は 有 意 な 上 昇 を 認 めず 血 清 中 への 移 行 も 認 められなかった さらに 点 眼 終 了 後 の 結 膜 嚢 内 に 安 全 性 が 懸 念 されるような 薬 物 の 蓄 積 はないと 考 えられたこと から 頻 回 反 復 点 眼 においても 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 の 安 全 性 に 問 題 は なく 忍 容 性 があると 判 断 した 8) 北 野 周 作 ほか:あたらしい 眼 科, 23( 別 巻 ), 47-54, 2006 注 意 : 本 剤 の 承 認 されている 用 法 用 量 は 通 常 成 人 及 び 小 児 に 対 して 1 回 1 滴 1 日 3 回 点 眼 する なお 疾 患 症 状 により 適 宜 増 量 する です (4) 探 索 的 試 験 (5) 検 証 的 試 験 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 急 性 細 菌 性 結 膜 炎 患 者 を 対 象 に 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 及 びプラセボ 点 眼 液 ( 日 局 生 理 食 塩 液 )を 1 回 1 滴 1 日 3 回 3 日 間 点 眼 し 二 重 遮 蔽 比 較 試 験 を 実 施 した その 結 果 細 菌 学 的 効 果 は 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 群 69.2%( 27/39 例 ) プラセボ 群 25.0%(11/44 例 )で 有 意 差 を 認 めた(P=0.000 Fisher の 直 接 確 率 法 ) 9) 2) 比 較 試 験 細 菌 性 結 膜 炎 患 者 を 対 象 に 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 及 び 0.5%レボフロ キサシン 点 眼 液 を 1 回 1 滴 1 日 3 回 14 日 間 点 眼 し 二 重 遮 蔽 比 較 試 験 を 実 施 した その 結 果 臨 床 効 果 及 び 細 菌 学 的 効 果 において 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 の 0.5%レ ボフロキサシン 点 眼 液 に 対 する 非 劣 性 が 検 証 された 安 全 性 に 関 して 両 群 間 で 有 意 差 を 認 めなか った 4) 3) 安 全 性 試 験 -12-

19 V. 治 療 に 関 する 項 目 4) 患 者 病 態 別 試 験 1 術 前 無 菌 試 験 内 眼 手 術 予 定 患 者 を 対 象 に 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 を 手 術 施 行 2 日 前 より 1 回 1 滴 1 日 5 回 2 日 間 点 眼 し 日 本 眼 感 染 症 学 会 制 定 の 評 価 基 準 を 参 考 として 術 野 の 無 菌 化 について 検 討 した その 結 果 無 菌 化 率 は 73.4%(47/64 例 )であり 日 本 眼 感 染 症 学 会 の 基 準 では 優 秀 と 判 定 され 副 作 用 の 発 現 は 認 められなかった(0/83 例 ) なお 手 術 14 日 後 術 後 感 染 症 は 認 められなかった 6) 注 意 : 本 剤 の 承 認 されている 用 法 用 量 は 通 常 成 人 及 び 小 児 に 対 して 1 回 1 滴 1 日 3 回 点 眼 する なお 疾 患 症 状 により 適 宜 増 量 する です 2 小 児 試 験 正 期 産 新 生 児 から 11 歳 までの 細 菌 性 外 眼 部 感 染 症 ( 結 膜 炎 麦 粒 腫 瞼 板 腺 炎 涙 嚢 炎 )の 患 者 を 対 象 に 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 を 1 回 1 滴 1 日 3 回 14 日 間 点 眼 (8 日 目 に 臨 床 症 状 が 消 失 の 場 合 は 点 眼 終 了 )による 有 効 性 及 び 安 全 性 を 検 討 した そ の 結 果 有 効 率 は 98.1%(52/53 例 ) 細 菌 学 的 効 果 ( 起 炎 菌 の 消 失 率 )は 96.2%(51/53 例 ) であり 副 作 用 は 認 められなかった(0/80 例 ) 5) 北 野 周 作 ほか:あたらしい 眼 科, 23( 別 巻 ), 55-67, 2006 北 野 周 作 ほか:あたらしい 眼 科, 23( 別 巻 ), , 2006 北 野 周 作 ほか:あたらしい 眼 科, 23( 別 巻 ), , 2006 北 野 周 作 ほか:あたらしい 眼 科, 23( 別 巻 ), , 2006 注 意 : 小 児 においては 成 人 に 比 べて 短 期 間 で 治 療 効 果 が 認 められる 場 合 がありますので 経 過 を 十 分 観 察 し 漫 然 と 使 用 しないよう 注 意 して 下 さい (6) 治 療 的 使 用 1) 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 ) 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要 該 当 しない -13-

20 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 1. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 キノロン 系 抗 菌 薬 オフロキサシン(OFLX) ノルフロキサシン(NFLX) レボフロキサシン(LVFX) ロメフロキサシン(LFLX) ガチフロキサシン(GFLX) モキシフロキサシン(MFLX) 2. 薬 理 作 用 (1) 作 用 部 位 作 用 機 序 細 菌 の DNA の 高 次 構 造 を 変 換 する 酵 素 である DNA gyrase と topoisomerase Ⅳに 作 用 し DNA 複 製 を 阻 害 することにより 殺 菌 的 に 作 用 する 10) 標 的 酵 素 に 対 する 阻 害 活 性 (in vitro) (2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績 1) 標 準 菌 株 に 対 する 抗 菌 力 (in vitro) トスフロキサシン 及 び 他 の 抗 菌 薬 のグラム 陽 性 菌 及 びグラム 陰 性 菌 に 対 する 抗 菌 力 を 日 本 化 学 療 法 学 会 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (MIC) 測 定 法 及 び 嫌 気 性 菌 の 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (MIC) 測 定 法 に 準 じ, 寒 天 平 板 希 釈 法 で 測 定 した 11) また 抗 クラミジア 活 性 については 日 本 化 学 療 法 学 会 標 準 法 クラミジア MIC 測 定 法 に 準 じて 測 定 した 12) -14-

21 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 好 気 性 並 びに 通 性 嫌 気 性 グラム 陽 性 菌 菌 種 MIC(μg/mL) TFLX a) OFLX LVFX GFLX Staphylococcus aureus ATCC Staphylococcus aureus ATCC Staphylococcus aureus IFO Staphylococcus epidermidis JCM Streptococcus pneumoniae ATCC49619 b) Streptococcus pyogenes ATCC12344 b) Enterococcus faecalis ATCC Enterococcus faecium NBRC Bacillus subtilis ATCC * 0.1 * * * Corynebacterium diphtheriae ATCC27010 b) Corynebacterium xerosis ATCC373 b) Micrococcus luteus ATCC * a):tflx フリー 体 換 算 測 定 培 地 :MHA b) 5% 緬 羊 脱 繊 維 血 液 加 MHA 測 定 方 法 : 寒 天 平 板 希 釈 法 接 種 菌 液 :10 6 CFU/mL *: 承 認 外 菌 種 ( 点 眼 液 として) -15-

22 好 気 性 並 びに 通 性 嫌 気 性 グラム 陰 性 菌 菌 種 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 MIC(μg/mL) TFLX a) OFLX LVFX GFLX Salmonella choleraesuis subsp. choleraesuis JCM * 0.05 * * * Salmonella paratyphi IID * 0.1 * 0.05 * 0.05 * Neisseria gonorrhoeae ATCC19424 c) * * * * Moraxella catarrhalis ATCC25238 b) Haemophilus influenzae ATCC49247 d) Haemophilus influenzae ATCC49766 d) Haemophilus aegyptius ATCC11116 d) * Escherichia coli ATCC * 0.05 * * * Escherichia coli NBRC * 0.1 * 0.05 * 0.05 * Escherichia coli ATCC * 0.05 * * * Escherichia coli IFO * * * * Escherichia coli NIHJ * * * * Citrobacter freundii NBRC * 0.05 * * Enterobacter cloacae IID * * Klebsiella pneumoniae ATCC Proteus mirabilis ATCC * Proteus vulgaris IID * Morganella morganii IID Providencia rettgeri NBRC * * Serratia marcescens IID Pseudomonas aeruginosa ATCC Pseudomonas aeruginosa IFO Pseudomonas aeruginosa NBRC Pseudomonas aeruginosa NCTC Stenotrophomonas maltophilia NBRC Acinetobacter calcoaceticus NBRC Alcaligenes faecalis NBRC * 1.56 * 0.39 * 1.56 * Gardnerella vaginalis ATCC14018 b) 0.78 * 1.56 * 0.78 * 0.78 * a):tflx フリー 体 換 算 測 定 培 地 : MHA b) 5% 緬 羊 脱 繊 維 血 液 加 MHA c) 5% 緬 羊 脱 繊 維 血 液 加 BHIA d) 5% 馬 脱 繊 維 血 液 加 BHIA 測 定 方 法 : 寒 天 平 板 希 釈 法 接 種 菌 液 :10 6 CFU/mL *: 承 認 外 菌 種 ( 点 眼 液 として) -16-

23 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 偏 性 嫌 気 性 グラム 陽 性 菌 菌 種 MIC(μg/mL) TFLX a) OFLX LVFX GFLX Peptostreptococcus asaccharolyticus ATCC * 6.25 * 6.25 * 1.56 * Finegoldia magna ATCC * 1.56 * 1.56 * 1.56 * Propionibacterium acnes JCM Propionibacterium acnes JCM Propionibacterium lymphophilum JCM * 0.78 * 0.78 * 0.2 * Propionibacterium propionicum JCM * 0.78 * 0.78 * 0.2 * Propionibacterium thoenii JCM * 1.56 * 0.78 * 0.78 * Bifidobacterium adolescentis ATCC * 3.13 * 1.56 * 0.78 * Bifidobacterium breve ATCC * 12.5 * 6.25 * 1.56 * Bifidobacterium infantis ATCC * 12.5 * 6.25 * 1.56 * Bifidobacterium longum ATCC * 12.5 * 6.25 * 1.56 * Clostridium sporogenes IFO * 12.5 * 3.13 * 0.78 * Clostridium difficile JCM * 12.5 * 3.13 * 0.78 * Clostridium perfringens ATCC * 0.78 * 0.39 * 0.39 * a):tflx フリー 体 換 算 測 定 培 地 :MGAMA 測 定 方 法 : 寒 天 平 板 希 釈 法 接 種 菌 液 :10 8 CFU/mL *: 承 認 外 菌 種 ( 点 眼 液 として) 偏 性 嫌 気 性 グラム 陰 性 菌 菌 種 MIC(μg/mL) TFLX a) OFLX LVFX GFLX Porphyromonas gingivalis JCM * 0.05 * * * Prevotella intermedia JCM * 0.78 * 0.78 * 0.2 * Prevotella melaninogenica JCM * 0.78 * 0.78 * 0.2 * Bacteroides fragilis ATCC * 1.56 * 0.78 * 0.2 * Bacteroides thetaiotaomicron ATCC * 6.25 * 3.13 * 0.78 * Bacteroides vulgatus ATCC * 3.13 * 1.56 * 0.39 * Fusobacterium nucleatum subsp. nucleatum JCM * 1.56 * 0.78 * 0.39 * a):tflx フリー 体 換 算 測 定 培 地 :MGAMA 測 定 方 法 : 寒 天 平 板 希 釈 法 接 種 菌 液 :10 8 CFU/mL *: 承 認 外 菌 種 ( 点 眼 液 として) Chlamydia trachomatis 菌 種 MIC(μg/mL) TFLX OFLX LVFX D/UW-3/Cx * 0.5 * 0.25 * C/TW-3/OT * 0.5 * 0.25 * F/UW-6/Cx * 0.5 * 0.25 * H/UW-4/Cr * 0.5 * * J/UW-36/Cx * 0.5 * 0.25 * Host cell:hela229( cells/well) Inoculum size:10 4 inclusion forming unit(ifu)/well 日 本 化 学 療 法 学 会 のクラミジア 感 受 性 測 定 法 に 準 じて MIC 測 定 *: 承 認 外 菌 種 ( 点 眼 液 として) -17-

24 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 2) 臨 床 分 離 株 に 対 する 抗 菌 力 (in vitro) 眼 科 領 域 感 染 症 由 来 の 各 種 臨 床 分 離 株 に 対 するトスフロキサシン 及 び 他 の 抗 菌 薬 の 抗 菌 力 を 日 本 化 学 療 法 学 会 標 準 法 及 び 嫌 気 性 菌 の 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (MIC) 測 定 法 に 準 じ 寒 天 平 板 希 釈 法 で 測 定 した その 結 果 トスフロキサシンは 眼 科 感 染 症 由 来 の 各 種 臨 床 分 離 株 に 対 して 強 い 抗 菌 力 を 示 した 10,13) 眼 科 領 域 感 染 症 の 臨 床 分 離 株 (1) 菌 種 株 数 Staphylococcus aureus 87 Staphylococcus epidermidis 204 Streptococcus 属 (S. pneumoniae を 除 く) 59 Streptococcus pneumoniae 30 Haemophilus influenzae 80 Pseudomonas aeruginosa 21 Propionibacterium acnes 234 接 種 菌 液 :10 6 CFU/mL(ただし P.acnes は 10 8 CFU/mL) 測 定 法 : 日 本 化 学 療 法 学 会 標 準 法 に 準 じた 寒 天 平 板 希 釈 法 TFLX LVFX GFLX MIC50 MIC MIC50 MIC MIC50 MIC 眼 科 領 域 感 染 症 の 臨 床 分 離 株 (2) TFLX OFLX LVFX 菌 種 株 数 MIC50 MIC50 MIC50 MIC90 MIC90 MIC90 腸 球 菌 属 Enterococcus species モラクセラ(ブランハメラ) カタラーリス Moraxella(Branhamella) catarrhalis モラクセラ ラクナータ(モラー アクセンフェルト 菌 ) Moraxella lacunata コリネバクテリウム 属 Corynebacterium species > クレブシエラ 属 Klebsiella species エンテロバクター 属 Enterobacter species セラチア 属 Serratia species プロテウス 属 Proteus species モルガネラ モルガニー Morganella morganii プロビデンシア 属 Providencia species シュードモナス 属 Pseudomonas species バークホリデリア セパシア Burkholderia cepacia ステノトロホモナス(ザントモナス) マルトフィリア Stenotrophomonas(Xanthomonas) maltophilia アシネトバクター 属 Acinatobacter species 接 種 菌 液 :10 6 CFU/mL 測 定 法 : 日 本 化 学 療 法 学 会 標 準 法 に 準 じた 寒 天 平 板 希 釈 法 -18-

25 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 3) 標 準 菌 株 に 対 する MIC と MBC トスフロキサシンの 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (MIC) 及 び 最 小 殺 菌 濃 度 (MBC)を 液 体 希 釈 法 で 測 定 し た その 結 果 検 討 したいずれの 菌 株 に 対 しても 接 種 菌 量 10 4 cells/ml 10 6 cells/ml ともに MIC MBC がほぼ 一 致 し 殺 菌 的 であった 14) 標 準 菌 株 に 対 する MIC と MBC 菌 種 Staphylococcus aureus FDA 209P Enterococcus faecalis IID682 接 種 菌 量 (cells/ml) Eshcherichia coli NIHJ JC-2 * Klebsiella pneumoniae Y Proteus mirabilis T Proteus vulgaris GN Enterobacter cloacae IID Serratia marcescens IID Pseudomonas aeruginosa IFO *: 承 認 外 菌 種 ( 点 眼 液 として) MIC (μg/ml) MBC (μg/ml)

26 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 4) 殺 菌 作 用 1 生 育 曲 線 に 及 ぼす 影 響 トスフロキサシン 及 び 他 の 抗 菌 薬 の 各 種 濃 度 (MICの 1 倍 2 倍 4 倍 )をS. aureus SA113 S. epidermidis JCM2414 及 びP. aeruginosa S-1754 に 作 用 させ 経 時 的 に 生 菌 数 を 測 定 した その 結 果 トスフロキサシンは 殺 菌 的 に 作 用 した 15) S. aureus SA113 の 生 育 曲 線 に 及 ぼす 影 響 S. epidermidis JCM2414 の 生 育 曲 線 に 及 ぼす 影 響 P. aeruginosa S-1754 の 生 育 曲 線 に 及 ぼす 影 響 -20-

27 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 5) 点 眼 液 短 時 間 作 用 時 の 殺 菌 作 用 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 又 は 0.3%オフロキサシン 点 眼 液 の 原 液 99 容 と 各 種 眼 科 領 域 感 染 症 起 炎 菌 1 容 ( 約 10 8 CFU/mL)を 37 で 5 分 間 培 養 後 薬 液 を 除 去 し 生 菌 数 を 測 定 した その 結 果 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 は S. aureus SA113 S. epidermidsi JCM2414 及 び P. aeruginosa S-1754 に 対 し 短 時 間 殺 菌 作 用 を 示 した 10) 短 時 間 作 用 時 の 殺 菌 作 用 -21-

28 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 6) Post Antibiotic Effect(PAE) 臨 床 分 離 の S. aureus S. epidermidis 及 び P. aeruginosa に 対 してトスフロキサシンは 長 い PAE を 示 した 10) 1 S. aureus F-3517 にトスフロキサシン レボフロキサシン ガチフロキサシンを MICの 8 倍 濃 度 を 30 分 間 又 はMICの 200 倍 濃 度 を 2 分 間 作 用 させたときのPAEを 測 定 したところ トスフ ロキサシンのPAEはそれぞれ 2.9 時 間 と 2.7 時 間 であった S. aureus F-3517 に 対 する PAE 2 S. epidermidis JCM2414 に MIC の 100 倍 濃 度 のトスフロキサシン 又 はレボフロキサシン を 分 間 作 用 させたときの PAE を 測 定 したところ トスフロキサシンの PAE は 10 分 間 作 用 では 0.87 時 間 30 分 間 又 は 60 分 間 作 用 では 1 時 間 以 上 であった S. epidermidis JCM2414 に 対 する PAE -22-

29 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 3 P. aeruginosa S-1754 に MIC の 5 倍 濃 度 のトスフロキサシン 又 はレボフロキサシンを 分 間 作 用 させたときの PAE を 測 定 したところ トスフロキサシンでは 作 用 時 間 にかかわらず 約 1 時 間 の PAE が 認 められた P. aeruginosa S-1754 に 対 する PAE 7) 角 膜 感 染 症 モデルに 対 する 作 用 (ウサギ) S. epidermidis JCM2414 又 は P. aeruginosa S-1754 によるウサギ 眼 感 染 症 モデルに 対 し 0.3%ト スフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.3%オフロキサシン 点 眼 液 及 び 0.5%レボフロキサシン 点 眼 液 を 感 染 4 8 時 間 後 及 び 感 染 翌 日 から 1 回 50μL 1 日 3 回 3 日 間 ( 早 期 モデル) 点 眼 し 薬 剤 の 作 用 を 比 較 検 討 した また 感 染 翌 日 より 1 回 50μL 1 日 3 回 3 日 間 ( 遅 延 モデル) 点 眼 して 同 様 に 比 較 した 16) 1 S. epidermidis JCM2414 早 期 モデルにおいては トスフロキサシン 点 眼 群 では 感 染 1 日 後 から 感 染 4 日 後 まで 角 膜 混 濁 の 進 行 は 認 められず 感 染 7 日 後 の 平 均 スコアはコントロール 群 との 間 に 有 意 差 (P<0.01) が 認 められた 遅 延 モデルにおいても 感 染 7 日 後 の 平 均 スコアにおいて コントロール 群 との 間 に 有 意 差 (P <0.01)が 認 められた Staphylococcus epidermidis JCM2414 によるウサギ 角 膜 感 染 症 に 対 する 各 点 眼 薬 の 作 用 -23-

30 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 2 P. aeruginosa S-1754 早 期 モデルにおいては トスフロキサシン 点 眼 群 では 感 染 1 日 後 から 感 染 4 日 後 まで 角 膜 混 濁 の 進 行 は 認 められず 感 染 7 日 後 の 平 均 スコアはコントロール 群 との 間 に 有 意 差 (P<0.01) が 認 められた 遅 延 モデルにおいても 感 染 7 日 後 の 平 均 スコアにおいて コントロール 群 との 間 に 有 意 差 (P <0.01)が 認 められた Pseudomonas aeruginosa S-1754 によるウサギ 角 膜 感 染 症 に 対 する 各 点 眼 薬 の 作 用 (3) 作 用 発 現 時 間 持 続 時 間 < 参 考 > 2. 薬 理 作 用 (2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績 6) Post Antibiotic Effect(PAE) の 項 参 照 -24-

31 VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 1. 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 (1) 治 療 上 有 効 な 血 中 濃 度 (2) 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 1.(3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度 を 参 照 (3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度 1 回 1 滴 1 日 3 回 点 眼 の 場 合 健 康 成 人 10 例 の 片 眼 に 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 を 1 回 1 滴 1 日 3 回 14 日 間 点 眼 ( 最 終 日 は 1 日 2 回 点 眼 )し 点 眼 初 日 初 回 点 眼 前 及 び 14 日 目 の 最 終 点 眼 1.5 時 間 後 に 採 血 し HPLC 法 で 血 清 中 トスフロキサシン 濃 度 の 測 定 を 行 った その 結 果 いずれも 血 清 中 トスフロキサシン 濃 度 は 定 量 限 界 (<0.0347μg/mL) 以 下 であった 8) 1 回 1 滴 1 日 8 回 点 眼 の 場 合 健 康 成 人 10 例 の 両 眼 に 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 を 1 回 1 滴 1 日 8 回 14 日 間 点 眼 し 点 眼 日 目 の 初 回 点 眼 前 と 日 目 の 8 回 点 眼 終 了 60 分 後 及 び 点 眼 14 日 目 の 初 回 点 眼 24 時 間 後 に 採 血 し HPLC 法 で 血 清 中 トスフロキサシン 濃 度 の 測 定 を 行 った その 結 果 いずれも 血 清 中 トスフロキサシン 濃 度 は 定 量 限 界 (<0.0347μg/mL) 以 下 であった 8) 注 意 : 本 剤 の 承 認 されている 用 法 用 量 は 通 常 成 人 及 び 小 児 に 対 して 1 回 1 滴 1 日 3 回 点 眼 する なお 疾 患 症 状 により 適 宜 増 量 する です (4) 中 毒 域 (5) 食 事 併 用 薬 の 影 響 (6) 母 集 団 (ポピュレーション) 解 析 により 判 明 した 薬 物 体 内 動 態 変 動 要 因 2. 薬 物 速 度 論 的 パラメータ (1) 解 析 方 法 (2) 吸 収 速 度 定 数 経 口 投 与 でのデータ 17) 健 康 成 人 にトスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 150mg(n=34) 又 は300mg(n=5)を 食 後 単 回 経 口 投 与 したときの 薬 物 速 度 論 的 パラメータは 次 のとおりである 経 口 投 与 時 の 薬 物 速 度 論 的 パラメータ 投 与 量 Vd/F * Ka Kel tlag t1/2 Cmax tmax AUC (L) (hr -1 ) (hr -1 ) (hr) (hr) (μg/ml) (hr) (μg hr/ml) 150mg mg *: 経 口 剤 なので 吸 収 率 で 補 正 した 分 布 容 積 を 示 した -25-

32 VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 注 意 : 本 剤 の 承 認 されている 用 法 用 量 は 通 常 成 人 及 び 小 児 に 対 して 1 回 1 滴 1 日 3 回 点 眼 する なお 疾 患 症 状 により 適 宜 増 量 する です (3)バイオアベイラビリティ (4) 消 失 速 度 定 数 (5)クリアランス (6) 分 布 容 積 (7) 血 漿 蛋 白 結 合 率 ヒト 血 清 (ph7.4)を 用 い 遠 心 限 外 ろ 過 法 にて 測 定 (in vitro) 18) 血 清 蛋 白 結 合 率 薬 剤 濃 度 血 清 蛋 白 結 合 率 (μg/ml) (%) 吸 収 ( 点 眼 後 本 剤 は 結 膜 や 角 膜 等 の 外 眼 部 組 織 へ 直 接 移 行 する 他 一 部 は 涙 液 とともに 鼻 涙 管 を 経 由 して 流 出 し その 一 部 は 消 化 管 や 鼻 腔 粘 膜 から 吸 収 されると 想 定 される ) 4. 分 布 (1) 血 液 - 脳 関 門 通 過 性 < 参 考 > Wistar 系 雄 性 ラットに 14 C-トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 50mg/kg を 経 口 投 与 し 脳 中 放 射 線 濃 度 を 測 定 した 結 果 脳 への 移 行 は 少 なかった 19) 経 口 投 与 時 (ラット)の 脳 への 移 行 組 織 濃 度 (μg eq./g or ml) 1hr 4hr 8hr 24hr 脳 0.13± ± ± ±0.00 血 漿 1.57± ± ± ±0.02 Mean±S.E., n=3 (2) 血 液 - 胎 盤 関 門 通 過 性 < 参 考 > Wistar 系 妊 娠 17~18 日 目 のラットに 14 C-トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 50mg/kg を 経 口 投 与 し 胎 仔 への 移 行 性 を 検 討 した その 結 果 胎 盤 内 濃 度 は 投 与 1 時 間 後 では 母 獣 の 血 漿 中 濃 度 と 同 等 であったが 投 与 4 時 間 後 にはやや 高 い 値 となった 胎 仔 内 濃 度 は 母 獣 血 漿 中 濃 度 の 0.6~0.8 倍 で あり トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 は 胎 盤 を 通 過 することが 確 認 された 19) -26-

33 VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 (3) 乳 汁 への 移 行 性 経 口 投 与 でのデータ 20) 急 性 乳 腺 炎 にて 切 開 排 膿 ドレナージを 施 行 し トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 150mg を 1 日 3 回 食 後 投 与 中 の 3 例 における 投 与 90 分 後 の 母 乳 中 濃 度 は 0.15~0.68μg/mL( 平 均 0.31μg/mL) であった (4) 髄 液 への 移 行 性 経 口 投 与 でのデータ 21) 泌 尿 器 疾 患 のために 腰 椎 麻 酔 下 手 術 を 必 要 とした 患 者 にトスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 150mg 及 び 300mg を 単 回 経 口 投 与 したときの 髄 液 中 濃 度 ( 投 与 3 時 間 後 )は 平 均 で 0.008μg/mL(n=4) 0.040μg/mL(n=19)であった また 1 例 にトスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 300mg を 3 日 間 連 続 投 与 したときの 髄 液 中 濃 度 は 0.07μg/mL であった (5)その 他 の 組 織 への 移 行 性 1) 眼 組 織 内 濃 度 結 膜 嚢 内 1 1 回 1 滴 1 日 3 回 点 眼 の 場 合 健 康 成 人 男 子 (n=10)を 対 象 に 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 を 片 眼 に 1 回 1 滴 1 日 3 回 14 日 間 点 眼 し 点 眼 1 日 目 の 初 回 点 眼 前 点 眼 14 日 目 の 最 終 点 眼 の 1 2 及 び 4 時 間 後 に 測 定 した 点 眼 1 時 間 後 にトスフロキサシンが 検 出 された 症 例 は 10 例 中 3 例 のみであり それらの 濃 度 は μg/mL であった また 2 時 間 以 降 では 1 例 において 0.889μg/mL( 2 時 間 値 )の 濃 度 が 検 出 されたが その 他 はいずれも 定 量 限 界 (<0.75μg/mL) 以 下 であった 8) 2 1 回 1 滴 1 日 8 回 点 眼 の 場 合 健 康 成 人 男 子 (n=10)を 対 象 に 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 を 両 眼 に 1 回 1 滴 1 日 8 回 14 日 間 点 眼 し 点 眼 1 日 目 の 初 回 点 眼 前 初 回 点 眼 15 分 後 点 眼 日 目 の 8 回 目 点 眼 15 分 後 及 び 点 眼 14 日 目 初 回 点 眼 24 時 間 ±30 分 後 の 結 膜 嚢 内 濃 度 の 測 定 を 行 った 8) 結 膜 嚢 内 のトスフロキサシン 濃 度 採 取 時 期 結 膜 嚢 内 濃 度 (μg/ml) 初 回 点 眼 前 0.0±0.00 点 眼 1 日 目 初 回 点 眼 15 分 後 40.4± 回 目 点 眼 15 分 後 49.3±37.13 点 眼 3 日 目 8 回 目 点 眼 15 分 後 82.2±38.52 点 眼 7 日 目 8 回 目 点 眼 15 分 後 86.5±57.03 点 眼 14 日 目 8 回 目 点 眼 15 分 後 89.2± 点 眼 15 日 目 Mean±S.D. n=10 点 眼 14 日 目 初 回 点 眼 24 時 間 ±30 分 後 2.0±2.69 注 意 : 本 剤 の 承 認 されている 用 法 用 量 は 通 常 成 人 及 び 小 児 に 対 して 1 回 1 滴 1 日 3 回 点 眼 する なお 疾 患 症 状 により 適 宜 増 量 する です -27-

34 < 参 考 > 外 眼 部 組 織 内 濃 度 ( 白 色 ウサギ) 22) VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 白 色 ウサギ( 日 本 白 色 種 雄 性 )の 両 眼 に 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 40μL を 単 回 又 は 頻 回 (15 分 間 隔 で 5 回 ) 点 眼 し 最 終 点 眼 及 び 8 時 間 後 の 外 眼 部 組 織 内 濃 度 を 測 定 した 白 色 ウサギに 頻 回 投 与 時 の 眼 組 織 内 トスフロキサシン 濃 度 単 回 点 眼 眼 組 織 (μg/g) 15 分 間 隔 5 回 点 眼 の 最 終 点 眼 後 (μg/g) 3hr 1hr 4hr 6hr 8hr 角 膜 1.01 ± ± ± ± ± 眼 球 結 膜 ± ± ± ± ± 眼 瞼 結 膜 ± ± ± ± ± 1.00 外 眼 筋 ± ± ± ± ± Mean±S.D. n=6 眼 単 回 投 与 ( 有 色 ウサギ) 23) 有 色 ウサギ(ダッチ 種 雌 性 )の 片 眼 に 14 C-トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (0.3%) を 1 回 40μL 点 眼 し 点 眼 1 及 び 24 時 間 後 の 各 眼 組 織 内 の 放 射 線 濃 度 を 測 定 した 有 色 ウサギに 単 回 投 与 時 の 眼 組 織 内 トスフロキサシン 濃 度 組 織 内 濃 度 眼 組 織 (トスフロキサシン 換 算 ) 1hr 24hr 眼 瞼 結 膜 436 ± ± 158 外 眼 筋 126 ± ± 3.1 眼 球 結 膜 128 ± ± 12.2 角 膜 1,800 ± ± 1.9 虹 彩 毛 様 体 421 ± 240 3,250 ± 2,820 水 晶 体 2.75 ± ± 6.82 硝 子 体 N.D. N.D. 脈 絡 膜 網 膜 249 ± ± 503 強 膜 30.0 ± 15.7 N.D. 前 房 水 89.3 ± ± 1.19 血 漿 6.07 ± 3.74 N.D. Mean±S.D. n=3 眼 単 位 =ng eq./g( 眼 瞼 結 膜 外 眼 筋 眼 球 結 膜 角 膜 虹 彩 毛 様 体 水 晶 体 脈 絡 膜 網 膜 強 膜 ) ng eq./ml( 硝 子 体 前 房 水 血 漿 ) N.D.: 検 出 限 界 以 下 頻 回 投 与 ( 有 色 ウサギ) 24) 有 色 ウサギ(ダッチ 種 雄 性 )の 両 眼 に 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 を 1 回 50μL 1 日 8 回 39 週 間 点 眼 し 最 終 点 眼 1 及 び 24 時 間 後 の 各 眼 組 織 内 の 濃 度 を 測 定 した 有 色 ウサギに 頻 回 投 与 時 の 眼 組 織 内 トスフロキサシン 濃 度 眼 組 織 組 織 内 トスフロキサシン 濃 度 1hr a 24hr b 眼 瞼 結 膜 578 ± ± 143 眼 球 結 膜 550 ± ± 84 角 膜 958 ± ± 105 虹 彩 毛 様 体 15,600 ± ,600 ± 8,170 水 晶 体 N.D. N.D. 硝 子 体 N.D. N.D. 網 膜 N.D. N.D. 脈 絡 膜 色 素 上 皮 16,000 ± 6,090 24,200 ± 10,300 前 房 水 186 ± ± 9.5 血 漿 25.9 ± 9.1 N.D. Mean±S.D. n=3 眼 単 位 =ng/g( 眼 瞼 結 膜 眼 球 結 膜 角 膜 虹 彩 毛 様 体 水 晶 体 網 膜 脈 絡 膜 色 素 上 皮 ) ng/ml( 硝 子 体 前 房 水 血 漿 ) N.D.: 定 量 限 界 (52.3ng/g 10.9ng/mL) 以 下 a: 投 与 最 終 日 の 最 終 点 眼 後 1 時 間 目 b: 投 与 最 終 日 の 最 終 点 眼 後 24 時 間 目 -28-

35 VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 頻 回 投 与 ( 幼 若 ウサギ) 離 乳 直 後 の 6 週 齢 の 幼 若 有 色 ウサギ(ダッチ 種 雄 性 )の 両 眼 に 0.3%トスフロキサシン トシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 を 1 回 50μL 1 日 8 回 (1 時 間 間 隔 ) 13 週 間 点 眼 し 最 終 点 眼 1 及 び 24 時 間 後 の 各 眼 組 織 内 の 濃 度 を 測 定 した 25) 幼 若 ウサギに 頻 回 投 与 時 の 眼 組 織 内 トスフロキサシン 濃 度 眼 組 織 組 織 内 トスフロキサシン 濃 度 1hr a 24hr b 眼 瞼 結 膜 1,060 ± ± 182 眼 球 結 膜 465 ± ± 150 角 膜 1,310 ± ± 135 虹 彩 毛 様 体 35,800 ± 6,920 37,000 ± 16,700 水 晶 体 N.D. N.D. 硝 子 体 N.D. N.D. 脈 絡 膜 色 素 上 皮 27,200 ± 9,520 21,100 ± 17,900 網 膜 77.3 ± ± 前 房 水 146 ± 60 N.D. 血 漿 17.0 ± 6.2 N.D. Mean±S.D. n=3 眼 単 位 =ng/g( 眼 瞼 結 膜 眼 球 結 膜 角 膜 虹 彩 毛 様 体 水 晶 体 網 膜 脈 絡 膜 色 素 上 皮 ) ng/ml( 硝 子 体 前 房 水 血 漿 ) N.D.: 定 量 限 界 (52.3ng/g 10.9ng/mL) 以 下 a: 投 与 最 終 日 の 最 終 点 眼 後 1 時 間 目 b: 投 与 最 終 日 の 最 終 点 眼 後 24 時 間 目 2) 房 水 内 移 行 < 参 考 > ニュージーランド 白 色 種 ウサギ( 雄 性 )の 両 眼 に 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 を 15 分 間 隔 で 3 回 (1 回 50μL) 点 眼 し 房 水 内 のトスフロキサシン 濃 度 を 算 出 した 結 果 最 高 濃 度 到 達 時 間 (AQTmax)は 1.05hr 房 水 内 最 高 濃 度 (AQCmax)は 0.26μg/mL であった 23) 3) メラニン 親 和 性 (in vitro) 各 種 キノロン 系 抗 菌 薬 (20μg/mL)と 合 成 メラニン 溶 液 (200μg/mL)を 等 量 ずつ 混 合 し 37 で 4 時 間 インキュベートし 薬 剤 とメラニンの 結 合 率 を 検 討 した 26) メラニン 結 合 率 薬 剤 結 合 率 (%) TFLX 40.3 OFLX 27.6 NFLX 代 謝 (1) 代 謝 部 位 及 び 代 謝 経 路 経 口 投 与 でのデータ 健 康 成 人 にトスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 錠 を 経 口 投 与 し 尿 中 又 は 糞 中 の 代 謝 物 の 割 合 を 検 討 した 27) -29-

36 尿 中 または 糞 中 の 代 謝 物 の 割 合 尿 中 (n=6) 糞 中 (n=5) 投 与 量 未 変 化 体 代 謝 物 トスフロキサシン トスフロキサシン グルクロン 酸 抱 合 体 T-3262A T-3262B VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 T-3262B グルクロン 酸 抱 合 体 150mg 食 後 85.9% 6.2% 1.4% 1.8% 4.6% 300mg 空 腹 時 97.5% - * 1.4% 1.2% - * 尿 糞 中 の 各 々の 総 回 収 率 を 100%として 換 算 ( 測 定 法 :HPLC 法 ) 回 収 期 間 : 尿 中 0~24 時 間 糞 中 0~48 時 間 *: 実 施 していない トスフロキサシンの 代 謝 経 路 17) 原 著 より 図 を 引 用 (2) 代 謝 に 関 与 する 酵 素 (CYP450 等 )の 分 子 種 (3) 初 回 通 過 効 果 の 有 無 及 びその 割 合 該 当 しない (4) 代 謝 物 の 活 性 の 有 無 及 び 比 率 トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 錠 を 経 口 投 与 した 際 の 代 謝 物 (T-3262A T-3262B)の 抗 菌 活 性 -30-

37 は 次 のとおりで グラム 陽 性 菌 グラム 陰 性 菌 に 対 し 抗 菌 力 を 示 した 代 謝 物 の 抗 菌 活 性 菌 種 VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 MIC(μg/mL) トスフロキサシン T-3262A T-3262B Staphylococcus aureus ATCC 6538P Staphylococcus epidermidis ATCC Micrococcus luteus ATCC Micrococcus luteus ATCC Bacillus subtilis ATCC 6633 * Escherichia coli NIHJ * Escherichia coli ATCC * Escherichia coli KP * Klebsiella pneumoniae ATCC Pseudomonas aeruginosa NCTC 接 種 菌 量 :10 6 cells/ml *: 承 認 外 菌 種 ( 点 眼 液 として) (5) 活 性 代 謝 物 の 速 度 論 的 パラメータ 6. 排 泄 (1) 排 泄 部 位 及 び 経 路 経 口 投 与 でのデータ 28) 尿 中 排 泄 健 康 成 人 6 例 にトスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 150mg を 食 後 単 回 経 口 投 与 したとき 24 時 間 までに 投 与 量 の 45.8%が 未 変 化 体 として 尿 中 に 排 泄 された 糞 中 排 泄 健 康 成 人 6 例 にトスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 300mg を 空 腹 時 単 回 経 口 投 与 したとき 24 時 間 までに 投 与 量 の 43.0%(n=5) 48 時 間 までに 53.9%(n=6)が 糞 中 に 排 泄 された (2) 排 泄 率 経 口 投 与 でのデータ 6. 排 泄 (1) 排 泄 部 位 及 び 経 路 を 参 照 (3) 排 泄 速 度 7.トランスポーターに 関 する 情 報 8. 透 析 等 による 除 去 率 -31-

38 VIII. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 VIII. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 1. 警 告 内 容 とその 理 由 該 当 しない 2. 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 本 剤 の 成 分 及 びキノロン 系 抗 菌 剤 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 ( 解 説 ) 本 剤 の 成 分 及 びキノロン 系 抗 菌 剤 に 対 する 過 敏 症 の 既 往 歴 がある 患 者 に 本 剤 を 投 与 した 場 合 ショック 等 の 過 敏 症 を 発 現 する 危 険 性 が 高 いため 禁 忌 としました なお 本 剤 は 有 効 成 分 としてトスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 添 加 物 として 硫 酸 アルミニウムカリウ ム 水 和 物 ホウ 砂 塩 化 ナトリウム ph 調 整 剤 を 含 有 しております 3. 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 該 当 しない 4. 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 V. 治 療 に 関 する 項 目 2. 参 照 5. 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 該 当 しない 6. 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 該 当 しない 7. 相 互 作 用 (1) 併 用 禁 忌 とその 理 由 該 当 しない (2) 併 用 注 意 とその 理 由 該 当 しない 8. 副 作 用 (1) 副 作 用 の 概 要 承 認 時 までの 臨 床 試 験 で 総 症 例 数 620 例 成 人 539 例 小 児 81 例 ( 乳 幼 児 62 例 新 生 児 11 例 を 含 む) のうち 副 作 用 は 成 人 15 例 (2.42%)に 認 められ 発 現 件 数 は 16 件 であった 主 な 副 作 用 は 眼 刺 激 6 件 点 状 角 膜 炎 等 の 角 膜 障 害 4 件 であった 承 認 後 の 特 定 使 用 成 績 調 査 で 総 症 例 数 1,426 例 成 人 956 例 小 児 470 例 ( 乳 幼 児 362 例 新 生 児 73 例 を 含 む) のうち 副 作 用 は 成 人 6 例 乳 幼 児 1 例 の 合 計 7 例 (0.49%)に 認 められ 発 現 件 数 は 8 件 であった 主 な 副 作 用 は 眼 瞼 炎 2 件 角 膜 沈 着 物 1 件 発 疹 1 件 であった (2) 重 大 な 副 作 用 と 初 期 症 状 ショック アナフィラキシー( 頻 度 不 明 ):ショック アナフィラキシーを 起 こすことがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 紅 斑 発 疹 呼 吸 困 難 血 圧 低 下 眼 瞼 浮 腫 等 の 症 状 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと ( 解 説 ) 本 剤 の 投 与 症 例 でアナフィラキシーショックの 発 現 が 報 告 されたため アナフィラキシーが 現 れ た 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 ってください -32-

39 (3)その 他 の 副 作 用 VIII. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 次 のような 副 作 用 があらわれた 場 合 には 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと 種 類 / 頻 度 0.5~1% 未 満 0.5% 未 満 頻 度 不 明 過 敏 症 *1 発 疹 眼 刺 激 点 状 角 膜 炎 等 眼 痛 眼 瞼 炎 霧 視 眼 眼 の 角 膜 障 害 の 充 血 眼 そう 痒 症 霰 *1 粒 腫 角 膜 沈 着 物 *1: 発 現 頻 度 は 承 認 後 の 特 定 使 用 成 績 調 査 の 結 果 に 基 づく (4) 項 目 別 副 作 用 発 現 頻 度 及 び 臨 床 検 査 値 異 常 一 覧 発 赤 蕁 麻 疹 異 物 感 結 膜 炎 ( 結 膜 充 血 浮 腫 等 ) 副 作 用 発 現 頻 度 一 覧 時 期 対 象 承 認 時 特 定 使 用 成 績 調 査 合 計 調 査 症 例 数 例 1426 例 2046 例 副 作 用 発 現 症 例 数 15 例 2 7 例 22 例 副 作 用 発 現 件 数 16 件 8 件 24 件 副 作 用 発 現 症 例 率 (2/1 100 ) 2.42% 0.49% 1.08% (%) 副 作 用 の 種 類 副 作 用 発 現 件 数 (%) 副 作 用 発 現 件 数 (%) 副 作 用 発 現 件 数 (%) 眼 障 害 眼 瞼 炎 1(0.16) 2(0.14) 3(0.15) 角 膜 沈 着 物 - 1(0.07) 1(0.05) 眼 瞼 紅 斑 - 1(0.07) 1(0.05) 眼 刺 激 6(0.97) 1(0.07) 7(0.34) 眼 痛 1(0.16) 1(0.07) 2(0.10) 角 膜 炎 - 1(0.07) 1(0.05) 霰 粒 腫 1(0.16) - 1(0.05) 眼 充 血 1(0.16) - 1(0.05) 点 状 角 膜 炎 3(0.48) - 3(0.15) 霧 視 1(0.16) - 1(0.05) 眼 そう 痒 症 1(0.16) - 1(0.05) 角 膜 障 害 1(0.16) - 1(0.05) 皮 膚 及 び 皮 下 組 織 障 害 発 疹 - 1(0.07) 1(0.05) 富 山 化 学 社 内 集 計 ( 再 審 査 終 了 時 ) -33-

40 (5) 基 礎 疾 患 合 併 症 重 症 度 及 び 手 術 の 有 無 等 背 景 別 の 副 作 用 発 現 頻 度 背 景 別 副 作 用 発 現 頻 度 背 景 因 子 副 作 用 発 現 頻 度 (%) 全 体 2.42 ( 15/ 620) 性 別 年 齢 ( 歳 ) * 対 象 眼 重 症 度 (n=537) 眼 の 基 礎 疾 患 合 併 症 眼 の 既 往 歴 基 礎 疾 患 合 併 症 既 往 歴 薬 剤 アレルギー 男 性 1.15 ( 3/ 262) 女 性 3.35 ( 12/ 358) 生 後 28 日 未 満 0 ( 0/ 11) 生 後 28 日 ~1 歳 0 ( 0/ 32) 2~ 6 0 ( 0/ 30) 7~11 0 ( 0/ 8) 12~15 VIII. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 - 16~ ( 1/ 12) 20~ ( 3/ 86) 30~39 0 ( 0/ 78) 40~ ( 1/ 28) 50~ ( 1/ 69) 60~ ( 4/ 97) 70~ ( 2/ 122) 80 歳 以 上 6.38 ( 3/ 47) 重 症 0 ( 0/ 29) 中 等 症 3.21 ( 12/ 374) 軽 症 2.24 ( 3/ 134) な し 2.23 ( 9/ 403) あ り 2.76 ( 6/ 217) 重 症 0 ( 0/ 9) 中 等 症 2.82 ( 2/ 71) 軽 症 2.92 ( 4/ 137) な し 2.36 ( 12/ 509) あ り 2.70 ( 3/ 111) な し 2.37 ( 9/ 379) あ り 2.49 ( 6/ 241) な し 2.22 ( 13/ 586) あ り 5.88 ( 2/ 34) な し 2.22 ( 13/ 585) あ り 5.71 ( 2/ 35) 併 用 薬 な し 2.19 ( 8/ 366) あ り 2.76 ( 7/ 254) 併 用 薬 ( 眼 の 基 礎 疾 患 な し 2.29 ( 12/ 523) 合 併 症 ) (n=566) あ り 4.65 ( 2/ 43) *: 術 前 無 菌 試 験 では 観 察 項 目 から 除 外 した 富 山 化 学 社 内 集 計 ( 承 認 時 ) -34-

41 (6) 薬 物 アレルギーに 対 する 注 意 及 び 試 験 法 VIII. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 本 剤 の 成 分 及 びキノロン 系 抗 菌 剤 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 使 用 上 の 注 意 1. 副 作 用 (1) 重 大 な 副 作 用 ショック アナフィラキシー( 頻 度 不 明 ):ショック アナフィラキシーを 起 こすことがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 紅 斑 発 疹 呼 吸 困 難 血 圧 低 下 眼 瞼 浮 腫 等 の 症 状 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 9. 高 齢 者 への 投 与 該 当 しない 10. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 該 当 しない 11. 小 児 等 への 投 与 該 当 しない 12. 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 13. 過 量 投 与 14. 適 用 上 の 注 意 適 用 上 の 注 意 (1) 点 眼 用 にのみ 使 用 すること ( 解 説 ) 本 剤 は 点 眼 剤 であるので その 他 の 投 与 経 路 で 用 いられるのを 防 ぐために 記 載 しました (2) 薬 液 汚 染 防 止 のため 点 眼 のとき 容 器 の 先 端 が 直 接 目 に 触 れないように 注 意 するよう 指 導 すること ( 解 説 ) 点 眼 の 際 に 容 器 の 先 端 が 直 接 目 に 触 れ 薬 液 が 汚 染 されるのを 防 止 するために 記 載 しました (3) 原 則 として 配 合 変 化 が 認 められる 点 眼 液 との 併 用 は 避 けること( 取 扱 い 上 の 注 意 の 項 参 照 ) ( 解 説 ) 本 剤 と 他 の 点 眼 剤 との 1:1 の 直 接 配 合 変 化 試 験 で 外 観 変 化 ( 白 濁 ) ph の 変 動 が 見 られたために 記 載 しました( Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 7. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 参 照 ) 15.その 他 の 注 意 本 剤 の 有 効 成 分 がソフトコンタクトレンズに 付 着 し レンズが 白 濁 するとの 報 告 がある 29,30) ( 解 説 ) ソフトコンタクトレンズを 本 剤 に 繰 り 返 し 浸 漬 処 理 を 行 った 結 果 レンズの 白 濁 を 認 めました これは ph の 変 動 により 本 剤 の 有 効 成 分 であるトスフロキサシンの 結 晶 が 析 出 し 付 着 したと 推 測 されます 16.その 他 該 当 しない -35-

42 IX. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 IX. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 1. 薬 理 試 験 (1) 薬 効 薬 理 試 験 ( Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 参 照 ) (2) 副 次 的 薬 理 試 験 (3) 安 全 性 薬 理 試 験 マウス ラット ネコ イヌ ウサギ モルモットにトスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 を 投 与 して 中 枢 神 経 系 呼 吸 循 環 器 系 腎 機 能 自 律 神 経 系 及 び 平 滑 筋 血 液 等 に 対 する 作 用 を 検 討 したが 特 記 すべき 薬 理 作 用 はみられなかった 31) (4)その 他 の 薬 理 試 験 2. 毒 性 試 験 (1) 単 回 投 与 毒 性 試 験 トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 の LD 50 値 32) 動 物 ( 系 統 ) ラット (SD) マウス (ICR) イ ヌ (ビーグル) ( ): 95% 信 頼 限 界 性 LD50 値 (mg/kg) 経 口 皮 下 腹 腔 内 静 脈 内 >6,000 >6,000 >6, >6,000 >6,000 >6,000 >300 >6,000 >6,000 >6, (148~330) >6,000 >6,000 >6, (214~311) >3, (2) 反 復 投 与 毒 性 試 験 33) 1) ウサギにおける 4 週 間 反 復 点 眼 眼 毒 性 試 験 有 色 ウサギ(ダッチ 種 雄 性 )の 左 眼 に 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 を 1 回 50μL 1 日 3 回 (3 時 間 間 隔 ) 4 週 間 反 復 点 眼 し 体 重 測 定 一 般 状 態 観 察 眼 科 的 検 査 剖 検 眼 組 織 の 病 理 組 織 学 的 検 査 並 びに 眼 組 織 の 電 子 顕 微 鏡 検 査 を 実 施 した その 結 果 いずれ の 検 査 においても 異 常 は 認 められなかった 34) 2) ウサギにおける 13 週 間 反 復 点 眼 眼 毒 性 試 験 有 色 ウサギ(ダッチ 種 雄 性 )の 左 眼 に 0.3%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 を 1 回 50μL 1 日 8 回 (1 時 間 間 隔 ) 13 週 間 反 復 点 眼 し 体 重 測 定 一 般 状 態 観 察 眼 科 的 検 査 剖 検 眼 組 織 の 病 理 組 織 学 的 検 査 並 びに 眼 組 織 の 電 子 顕 微 鏡 検 査 を 実 施 した その 結 果 いずれ の 検 査 においても 異 常 は 認 められなかった 24) 3) ウサギにおける 39 週 間 反 復 点 眼 眼 毒 性 試 験 有 色 ウサギ(ダッチ 種 雄 性 )の 両 眼 にトスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (0.3% 0.6% 0.9%)を 1 回 50μL 1 日 8 回 (1 時 間 間 隔 ) 39 週 間 反 復 点 眼 し 体 重 測 定 一 般 状 態 観 察 眼 科 的 検 査 剖 検 眼 組 織 の 病 理 組 織 学 的 検 査 並 びに 眼 組 織 の 電 子 顕 微 鏡 検 査 を 実 施 した その 結 果 0.3% 及 び 0.6%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 ではいずれの 検 査 においても 異 常 は 認 められなかった 0.9%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 では 投 与 13 週 目 以 降 に ごく 軽 度 な 眼 瞼 結 膜 の 発 赤 が 認 められたが 休 薬 2 週 目 で 回 復 傾 向 を 示 した -36-

43 4) 幼 若 ウサギにおける 13 週 間 反 復 点 眼 眼 毒 性 試 験 25) IX. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 離 乳 直 後 の 6 週 齢 の 有 色 ウサギ(ダッチ 種 雄 性 )の 両 眼 にトスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (0.3% 0.6% 0.9%)を 1 回 50μL 1 日 8 回 (1 時 間 間 隔 ) 13 週 間 反 復 点 眼 し 眼 科 的 検 査 眼 組 織 の 病 理 組 織 学 的 検 査 並 びに 眼 組 織 の 電 子 顕 微 鏡 検 査 を 実 施 した その 結 果 0.3% 及 び 0.6%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 ではいずれの 検 査 においても 異 常 は 認 められなかった 0.9%トスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 では 投 与 8 週 目 以 降 にごく 軽 度 な 眼 瞼 結 膜 の 発 赤 が 認 められたが 休 薬 2 週 目 で 回 復 した 5) ラット イヌにおける 28 日 間 反 復 経 口 投 与 毒 性 試 験 SD 系 ラットにトスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 の 300 1,000 3,000mg/kg を 28 日 間 経 口 投 与 した 結 果 投 与 各 群 に 軽 度 軟 便 尿 沈 渣 中 への 結 晶 析 出 及 び 盲 腸 腔 の 拡 張 が 認 められ 300mg/kg を 除 く 投 与 各 群 の 少 数 例 に 腎 尿 細 管 腔 の 結 晶 析 出 腎 の 軽 度 ~ 中 等 度 の 組 織 学 的 異 常 が 認 められた が これらの 所 見 はいずれも 休 薬 により 回 復 した 無 毒 性 量 は 300mg/kg であった 35) また ビーグル 犬 にトスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 の mg/kg を 28 日 間 経 口 投 与 した 結 果 投 与 各 群 で 嘔 吐 流 涎 薬 剤 の 糞 中 への 排 出 が mg/kg で 尿 沈 渣 中 への 結 晶 析 出 が 投 与 各 群 の 少 数 例 に GPT の 上 昇 がみられ 600mg/kg の 1 例 に 腎 尿 細 管 腔 の 結 晶 析 出 と 腹 水 の 貯 留 が 認 められたが これらの 所 見 はいずれも 休 薬 によりほとんど 回 復 した 無 毒 性 量 は 70mg/kg 未 満 であった 36) 6) ラット イヌにおける 6 カ 月 間 反 復 経 口 投 与 毒 性 試 験 SD 系 ラットにトスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 の ,000mg/kg を 6 カ 月 間 経 口 投 与 した 結 果 80mg/kg を 除 く 投 与 各 群 に 軽 度 軟 便 が 投 与 各 群 に 尿 沈 渣 中 への 結 晶 析 出 及 び 盲 腸 腔 の 拡 張 が 80mg/kg を 除 く 投 与 各 群 の 少 数 例 に 腎 尿 細 管 腔 の 結 晶 析 出 腎 の 軽 度 ~ 中 等 度 の 組 織 学 的 異 常 が 認 められたが これらの 所 見 はいずれも 休 薬 によりほとんど 回 復 した 無 毒 性 量 は 80mg/kg であった 37) また ビーグル 犬 にトスフロキサシントシル 酸 塩 水 和 物 の mg/kg を 6 カ 月 間 経 口 投 与 した 結 果 25mg/kg を 除 く 投 与 各 群 で 薬 剤 の 糞 中 への 排 泄 投 与 各 群 で 尿 沈 渣 中 への 結 晶 析 出 がみられ 400mg/kg の 少 数 例 に 軽 度 体 重 減 少 が 認 められたが これらの 所 見 はいずれも 休 薬 によりほとんど 回 復 した 無 毒 性 量 は 100mg/kg であった 38) -37-