脂質酸化と病気2.ppt

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みさきいさし
7 years ago
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1 健康と抗酸化 15/6/

2 霊長類の寿命と SOD 活性 SOD 活性と寿命肝臓脳心臓

3 運動と SOD 量の関係血栓のメカニズム

4 15/6/ LDLの酸化と動脈硬化の関係血小板凝集阻害

5 脂質の代謝と動脈硬化症 15/6/

6 15/6/ 糖質など極性成分の酸化糖類タンパク質核酸微量成分フラボノイド糖質の酸化

7 15/6/ タンパク質の酸化と変性核酸の酸化キサンチンオキシダーゼキサンチンオキシダーゼキサンチン尿酸代謝過程

8 8-OdG の生成ポリフェノールオキシダーゼとは

9 15/6/ 食品の酸化と機能酵素的褐変(enzymatic reaction) Polyphenoloxidase peroxidase, Thyrosinase Laccase Lypoxygenase 非酵素的褐変(nonenzymatic reaction) Caramelization Amino-carbonyl reaction 糖尿病と糖代謝

10 高血糖の原因高血糖とラジカル生成

11 糖尿病と活性酸素糖尿病になると活性酸素による細胞傷害の指標となる [4 NA] と [8-OdG] という物質が膵臓で検出される自己免疫反応やウイルス感染で起きる Ⅰ 型糖尿病の場合 β- 細胞中に活性酸素が過剰生産されることが分かっていますまたアロキサンという化学物質をマウスに投与して糖尿病を作れるがそのメカニズムは alloxane 2 C 4 O 4 N 2 亜鉛などの定量に用いる合成ピリミジンの一種膵臓ランゲルハンス島の β- 細胞がインスリンを合成する際に亜鉛と結合して細胞を破壊するそんためインスリン分泌が少なくなり低インスリン血症性糖尿病となるランゲルハンス島の β 細胞からインスリンが欠乏すると α 細胞から血糖を上昇させ糖尿病と関連性の高いグルカゴンというホルモンが分泌されます膵臓は消化液を分泌しホルモンを分泌する O ラジカル消去剤で糖尿病が緩和される糖尿病予防とホルモン分泌脂肪細胞はレプチンなどのアディポサイトカインと呼ばれる生理活性物質を産生しておりアディポサイトカインはその作用から善玉悪玉に分けられる善玉アディポサイトカインの中でもアディポネクチンは膵臓から分泌されるインスリンへの感受性を亢進させる作用を有し血糖降下作用の発現に寄与することで注目されているアディポネクチン遺伝子のプロモーター領域には PPAE が存在し脂肪細胞の分化に必要不可欠な分子である PPARγ が結合することでアディポネクチンの産生が促進される PPARγ アゴニストは前駆脂肪細胞からアディポネクチン産生能を有する小型脂肪細胞への分化誘導と肥大化した脂肪細胞のアポトーシスにより脂肪細胞のサイズの小型化を引き起こす小型化した脂肪細胞はアディボネクチンの産生の亢進に加え炎症性サイトカインである TNF-α の産生量の低下を引き起こす一方 TNF-α は肥大化した脂肪細胞においては産生量が増加しておりインスリンのシグナルを抑制するため血糖値を上昇させる PPARγ アゴニストは動脈硬化症も低下させる PPARγ は乳がん大腸がん膵臓癌前立腺癌肺がんなど様々なガン細胞において発現している

12 悪玉善玉とは脂肪細胞は体の機能調節に重要な生理活性物質を活発に産生分泌している人体最大の内分泌臓器であることが明らかにされていますアディポは脂肪サイトカインは生理活性物質を意味しアディポサイトカインは脂肪細胞から分泌されるその多彩な生理活性物質の総称ですアディポサイトカインには悪玉物質と善玉物質があり悪玉には血栓をつくりやすくする PAI-1 インスリン抵抗性を示す TNF-α, レジスチン血圧を上げるアンジオテンシノーゲンなどがまた善玉にはインスリン抵抗性を改善し動脈硬化を防ぐアディポネクチンがある内臓脂肪の蓄積はこれらのアディポサイトカインの産生分泌に異常をきたし血液中の悪玉物質が増加する一方善玉物質の血中濃度を低下させることで動脈硬化を直接的に促進しまた糖尿病をはじめとする生活習慣病のリスクを高めるのです PPAR を介したシグナル伝達アラキドン酸代謝物が PPARγ に結合することで PPARγ のリガンド依存的な活性化が生じ遺伝子の発現を調節する

13 インスリンの作用点インスリンによる糖質の取り込みと代謝インスリンの働きにより糖質は細胞内に取り込まれるがインスリン抵抗性が生じると血中の糖質濃度が増大することになる糖尿病とメイラード反応

14 15/6/ 脂質酸化と病気

15 AGE(Advanced glycation end product) 老化の方程式 =( たんぱく質 + 糖 ) 時間 =AGE 皮膚や骨など体中に多く存在する弾力線維コラーゲンが糖化すると固く茶色く変性してしまいます糖化とはタンパク質と糖が結びつき最終糖化生成物 =Advanced Glycation End-products=AGE( エージーイー ) という物質ができてしまう現象この AGE が一度できると分解されずに蓄積され続けるというのです生活習慣病の糖尿病は血中にブドウ糖が増え血糖が異常に増加しますから糖化反応が進みやすくなります糖尿病がさらに体を老化へと追いやってしまうのですね肌で糖化が起こると肌がなんとなく黄ばんできます ba1c 値の意味

16 老化 AGEs (advanced glycosylation end products )= 終末糖化産物老化とはコラーゲンが糖化すること老化と長期の糖尿病患者に現れるタンパク質の構造的機能的な変異に関与していると考えられているのが終末糖化産物糖化ヘモグロビン =balc= 赤血球が糖化したもの ( おいしさの方程式 )= タンパク質 + 熱 = 茶色で美味しい ( 老化の方程式 )=( タンパク質 + 糖 )x 時間 = 老化物質 (AGE) AGE になりやすい糖 = 果糖 > ブドウ糖 ( 予防 ) 先に野菜キノコ海藻などの食物繊維を食べる AGE 測定糖化タンパク質 (AGE) 212 年東洋大学の宮西伸光准教授は糖尿病などの発症に関わる複数の糖化タンパク質の溶液中の濃度を約 3 分で検出するセンサーを開発したガレクチンは AGE と結合することで知られるので糖につく性質を持つガレクチン -3 というタンパク質を使いセンサーを作ることが可能加齢の指標にあるカルボキシメチルリジンなどの糖化タンパク質は AGE と呼ばれ糖尿病のほかに関節リウマチやアルツハイマー病などの発生に関わるとされる

17 カルボキシメチルリジンの生成アマドリ化合物の酸化的開裂によって生成するまた脂質の過酸化などから生じるグリオキサールあるいは次亜塩素酸とセリンから生じるグリコールアルデヒドとリジン残基の反応により生成する結合理由糖の存在アミノ基のもととなるアミノ酸やペプチドの存在糖の開環型カルボニルとアミノ基の結合

18 アミノカルボニル反応の条件アミノ化合物 -Primary amino group > secondary amino group -aliphatic amino group > α-amino group -ammonia カルボニル化合物 -α, β-unsaturated aldehyde - reduced sugars α-pyranose - aldehyde - β -pyranose -aldose > ketose, pentose > hexose メイラード反応概論

19 開環反応開環型変旋光速度メラノイジン生成量 D-glucose D-fructose D-mannose D-galactose D-xylose L-arabinose D-ribose 35.4 fast A lot α-d- ケトヘキソースのピラノース構造 O O O O O C C O 2 O 2 O O O O O D-フルクトース D-プシコース O O O O O O C O C O 2 O 2 O O O D-タガトース D-ソルボース

20 水中の D-Fru D-Psi の構造の変化 % % β-d- フルクトピラノース β-d- フルクトフラノース α-d- フルクトフラノース時間 ( 秒 ) α-d- フルクトピラノース α-d- プシコフラノース + β-d- プシコフラノース β-d- プシコピラノース α-d- プシコピラノース希少糖の有効利用希少糖と L- フェニルアラニンによるアミノカルボニル反応生成物の香気解析

21 アミノカルボニル反応の初期反応 R R C O + R' N 2 R C R N シッフ塩基 R' さらなる反応 Browning condition p -p > 3 > 7 amadri rearrangement -p >7 reduced sugar itself will decompose -p < 3 Ketose will easily form 3DG, MF O 2 C O O O + O C 2 O OC O O O O C 2 O OC O O O C 2 O O 2 C O CO 3-dehydroglucose 3-deoxyglucosone 5-hydroxymethylfurfural

22 Concentration Browning condition 2 -aw.4-.8 程度 - 湿度 7-8% Temperature - 1 C の温度差は 3-5 倍の褐変速度の違い Oxygene - reductone の酸化には空気が必要還元糖の酸化には酸素は不要 Metal - Cu, Fe レダクトンの酸化触媒官能検査の実施 D-Fru 1.66mmol D-Psi 1.66mmol アミノ酸 1.66mmol.2M リン酸緩衝液 (p7) 6ml 1 で 1 時間反応色を観察瓶にそれぞれ 1.5ml ずつ移した官能検査 3 人のパネラー言葉を集めるため感じた匂いを自由に記入

23 D-Psi とのアミノカルボニル反応により生成するにおいアミノ酸 L - Leu L - Met L - Pro L - Phe L - Trp L - Cys 他 15 種類得られたにおいチーズ焦げ臭苦味のある匂い漬物大根腐敗臭香ばしいパン甘いハチミツ花しょうゆフェノール臭焦げ臭腐敗臭コーンせんべいパーマ液の匂い甘いコーンパン焦げ臭 D-Fru 及びD-PsiとL-Pheとの反応生成物による官能検査の評点の比較コーヒー臭 (.5) 花の様な (.1) 焦げ臭甘い (.1) 香ばしい ( パネラー 13 人 ) 酸っぱい (.1) 苦い (.1) D-Psi D-Fru.1 : 有意水準.1 で差があった.5 : 有意水準.5 で差があった

24 絶対量 (nl) D-Fru D-Psi と L-Phe との反応により生成する揮発成分 D-Psi D-Fru ブタノール 3-ヒドロキシ- 2-メチル 2-ブタノンピラジン 2- エチル -5- メチルピラジンピークベンズアルデヒドフルフリルアルコール甘い香気に注目した D-Fru 及び D-Psi と L-Phe との反応生成物の GC-Sniffing 甘い香ばしいチョコレートピラジン類杏仁豆腐ベンズアルデヒドカラメル臭フラノン類メープル臭シクロテンジャムフラネオール時間 ( 分 ) D-Psi D-Fru

25 特徴的な香気成分とその絶対量化合物名ピラジン 2-メチルピラジン 2,6-ジメチルピラジン 2-エチルピラジン 2,3-ジメチルピラジン 2-エチル-5-メチルピラジン 2,3,5-トリメチルピラジン 2(3)-フラノンジヒドロ-2(3)-フラノンジヒドロ-2-メチル-3(2)-フラノンベンズアルデヒドシクロテンフラネオール D-Fru 4nl 1nl 1nl 21nl D-Psi 3nl 9nl 1nl 1nl 微量 3nl 1nl 1nl 1nl 微量 38nl 微量 3nl 各希少糖とL-Pheとの反応生成物による官能検査の評点の比較 ( パネラー 13 人 ) コーヒー臭花の様な焦げ臭甘い (t>s.1) 香ばしい (p>s.5 t>s.5) すっぱい (t>p.5 t>s.5) D-Psi D-Sor D-Tag 苦い (t>s.5).1 : 有意水準.1 で差があった.5 : 有意水準.5 で差があった

26 15 各希少糖と L-Phe との反応により生成する揮発成分 4nl 2nl 絶対量 (nl) 1 5 4nl 2nl 4nl 2nl D-Psi D-Sor D-Tag ピラジンジヒドロ-2-メチル- 3(2)-フラノン 2- メチルピラジン 2-エチル-5- メチルピラジンピーク 2,3,5-トリメチルピラジンベンズアルデヒドフルフリルアルコールフラネオール研究のまとめ D-フルクトース <D-プシコース多くの揮発成分強いにおい反応しやすい構造褐変が速く進む D-フルクトース <D-プシコース L-フェニルアラニン甘く香ばしい香気食品医薬品など香料としての利用に期待 D- ソルボースと D- タガトースのさらなる研究

られる糖尿病を合併した高血圧の治療の薬物治療の第一選択薬はアンジオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害薬とアンジオテンシン II 受容体拮抗薬 (ARB) であるこのクラスの薬剤は単なる降圧効果のみならず様々な臓器保護作用を有しているが ACE 阻害薬や ARB のプラセボ比較試験で糖尿病の新規

られる糖尿病を合併した高血圧の治療の薬物治療の第一選択薬はアンジオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害薬とアンジオテンシン II 受容体拮抗薬 (ARB) であるこのクラスの薬剤は単なる降圧効果のみならず様々な臓器保護作用を有しているが ACE 阻害薬や ARB のプラセボ比較試験で糖尿病の新規論文の内容の要旨論文題目アンジオテンシン受容体拮抗薬テルミサルタンのメタボリックシンドロームに対する効果の検討指導教員門脇孝教授東京大学大学院医学系研究科平成 19 年 4 月入学医学博士課程内科学専攻氏名廣瀬理沙要旨背景目的わが国の死因の第二位と第三位を占める心筋梗塞や脳梗塞などの心血管疾患を引き起こす基盤となる病態として過剰なエネルギー摂取と運動不足などの生活習慣により内臓脂肪が蓄積する内臓脂肪型肥満を中心に