カナグル錠適正使用ガイド CONTENTS (1) カナグルの作用 1 (2) 投与対象患者の確認 2 (3) 特に注意が必要な副作用臨床検査値異常 3 1 低血糖 4 2 多尿頻尿体液量減少脱水 5 3 尿路感染症性器感染症 6 4 腎機能への影響 7 5 ケトアシドーシス尿中ケトン

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1 カナグル錠適正使用ガイド第 3 版総監修稲垣暢也先生京都大学大学院医学研究科糖尿病内分泌栄養内科学教授監修棚橋紀夫先生埼玉医科大学国際医療センター神経内科教授三鴨廣繁先生愛知医科大学大学院医学研究科臨床感染症学主任教授禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 重症ケトーシス糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない (3) 重症感染症手術前後重篤な外傷のある患者インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない

2 カナグル錠適正使用ガイド CONTENTS (1) カナグルの作用 1 (2) 投与対象患者の確認 2 (3) 特に注意が必要な副作用臨床検査値異常 3 1 低血糖 4 2 多尿頻尿体液量減少脱水 5 3 尿路感染症性器感染症 6 4 腎機能への影響 7 5 ケトアシドーシス尿中ケトン体陽性血中ケトン体増加 8 (4) その他の注意事項 10 (5) 安全性情報のまとめ 11 (6) カナグルの副作用 12

3 (1) カナグルの作用カナグルは SGLT2 を阻害することによりグルコース再吸収を抑制し尿糖排泄を促進することにより優れた血糖低下作用を示します血管腎糸球体 SGLT1 グルコース血管側 K + GLUT2 Na + /K + ポンプ Na + 管腔側グルコース Na + 小腸近位尿細管起始部 (S1 分節 ) 血管カナグルカナグルグルコース再吸収抑制 SGLT2 SGLT2 グルコース血液原尿 SGLT1 近位尿細管遠位部 (S3 分節 ) 血糖低下尿糖排泄促進監修 : 大阪大学大学院医学系研究科薬理学講座生体システム薬理学教授金井好克先生効能効果 2 型糖尿病 < 効能効果に関連する使用上の注意 > (1) 本剤は2 型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し 1 型糖尿病の患者には投与をしないこと (2) 高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため投与しないこと ( 重要な基本的注意(10 ) 薬物動態の項参照) (3) 中等度腎機能障害患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること ( 重要な基本的注意(10) 薬物動態臨床成績の項参照) 用法用量通常成人にはカナグリフロジンとして 100mg を 1 日 1 回朝食前又は朝食後に経口投与する 1

4 (2) 投与対象患者の確認カナグルの投与前に以下についてご確認をお願いいたします次の患者さんには投与しないでください本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者重症ケトーシス糖尿病性昏睡または前昏睡の患者重症感染症手術前後重篤な外傷のある患者 1 型糖尿病患者 1 高度腎機能障害患者透析中の末期腎不全患者妊婦または妊娠している可能性のある婦人次の患者さんには慎重に投与してください 2 心不全 (NYHA 心機能分類 Ⅳ) のある患者他の糖尿病用薬 ( 特にインスリン製剤スルホニルウレア剤または 3 速効型インスリン分泌促進薬 ) を投与中の患者低血糖を起こしやすい以下の患者または状態脳下垂体機能不全または副腎機能不全栄養不良状態飢餓状態不規則な食事摂取食事摂取量の不足または衰弱状態激しい筋肉運動過度のアルコール摂取者脱水を起こしやすい患者血糖コントロールが極めて不良の患者 4 高齢者利尿薬併用患者等 5 中等度腎機能障害患者 6 尿路感染性器感染のある患者 1 : カナグルの効果が期待できない 2 : 使用経験がなく安全性が確立していない 3 : 併用により低血糖を起こすおそれがある 4 : カナグルの利尿作用により脱水を起こすおそれがある 5 : カナグルの効果が十分に得られない可能性があるまた体液量減少を起こしやすい 6 : カナグルにより症状を悪化させるおそれがある 2

5 (3) 特に注意が必要な副作用臨床検査値異常 SGLT2 阻害作用 SGLT2 阻害薬の作用特に注意が必要な副作用特に注意が必要な臨床検査値異常腎におけるグルコース再吸収抑制発現機序 ( 脚注 ) 詳細尿糖排泄促進尿路感染症性器感染症 a p.6 浸透圧利尿体液量減少脱水多尿頻尿 b p.5 腎機能への影響 p.7 ケトアシドーシス脂肪酸代謝亢進尿中ケトン体陽性血中ケトン体増加 c p.8 血糖低下低血糖 d p.4 < 発現機序 > a: 尿糖排泄の増加による会陰部の環境変化などにより尿路感染症性器感染症のリスクが高まる可能性があります b: 浸透圧利尿 ( 尿量増加 ) により多尿頻尿脱水などが起こる可能性があります体液量減少と浸透圧利尿による尿細管糸球体フィードバックによって一過性のeGFR 低下を生じることがあります c: 尿糖排泄促進作用によるエネルギーロスに伴い代償的に脂肪酸代謝が亢進しケトン体生成が亢進する可能性があります d: 腎糖排泄閾値はカナグル 100 mg 投与で80 ~100mg/dLです万一腎糖排泄閾値が下がっても食事からの糖吸収や糖新生があるので腎糖排泄閾値まで血糖値が下がることはありませんただし併用薬や食事の有無などによっては低血糖を起こすことがあるので注意をお願いいたします 3

6 (3) 特に注意が必要な副作用と方法 1 低血糖国内臨床試験 1 において低血糖症が 79 例 (4.8%) 無症候性低血糖が 111 例 (6.8%) に認められました他剤併用時の低血糖の発現率 2 はスルホニルウレア剤併用時 16.1%( 20 例 /124 例 ) 速効型インスリン分泌促進薬併用時 4.6%( 3 例 /65 例 ) α-グルコシダーゼ阻害薬併用時 0.0%( 0 例 /62 例 ) ビグアナイド系薬剤併用時 5.6%( 4 例 /72 例 ) チアゾリジン系薬剤併用時 4.8%( 3 例 /63 例 ) DPP-4 阻害薬併用時 2.8%( 2 例 /71 例 ) でした重度の副作用は認められませんでした全例が食事やグルコースの摂取または無処置で回復し投与中止例はありませんでした 3 臨床試験における低血糖の判定基準国内臨床試験においては典型的な低血糖症状がなくても少なくとも週 3 日の自己血糖測定 (SMBG) で血糖値が 70mg/dL 以下であり主治医が低血糖と診断したものを無症候性低血糖血糖値測定の有無にかかわらず典型的な低血糖症状がみられた場合を低血糖症としましたしかし実際には SMBG だけでなく治験施設で測定した空腹時血糖値も低血糖の判断に使用されておりまた 7 0 m g /d L 以上でも低血糖として報告されているものが含まれています 1: 国内第 Ⅱ 相用量設定試験および第 Ⅲ 相試験の統合解析 ( カナグル 100mg 投与と 200mg 投与の合計 ) 2: 国内長期投与試験 ( カナグル 100mg 投与 ) における発現率 3: 国内臨床試験のカナグル 100mg 投与群での状況患者さんに低血糖症状についてご説明いただき発症した場合は糖分を摂取することなどをご指導くださいインスリン製剤スルホニルウレア剤速効型インスリン分泌促進薬との併用により低血糖のリスクが増大する可能性があるので併用時にはこれらの薬剤の減量をご検討ください高所作業自動車の運転などに従事している患者さんに投与するときはご注意ください患者さんへの説明患者さんに以下のことをご説明ください *1 低血糖の症状低血糖症状があらわれたときにはがまんしないですぐに糖分 *2 をとって安静にする α グルコシダーゼ阻害薬 ( グルコバイベイスンセイブルなど ) を一緒に服用しているときに低血糖症状があらわれた場合は砂糖 ( ショ糖 ) ではなく必ずブドウ糖 ( グルコース ) をとる食事療法運動療法は指示された方法を守る患者向け資材カナグル錠を服用される方へもご活用ください *1: 低血糖の症状血糖値 ( 目安 ) 70 mg/dl 発汗不安動悸 ( どうき ) 脈が速くなる手足がふるえる顔が青白い *2: 糖分のとれるもの糖分のとれるもの低血糖症状の進行 50mg/dL 頭痛目のかすみ空腹感眠気ぼんやりするブドウ糖 ( グルコース ) あめジュースや清涼飲料角砂糖 : シュガーレスの製品は用いないこと意識を失うけいれん昏睡状態になる患者さんによって発現する血糖値は異なります 2. 重要な基本的注意 ( 抜粋 ) ( 1 ) 本剤の使用にあたっては患者に対し低血糖症状及びその方法について十分説明すること特にインスリン製剤スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬と併用する場合低血糖のリスクが増加するおそれがあるインスリン製剤スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬による低血糖のリスクを軽減するためこれらの薬剤と併用する場合にはこれらの薬剤の減量を検討すること (14) 低血糖症状を起こすことがあるので高所作業自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること 4

7 (3) 特に注意が必要な副作用と方法 2 多尿頻尿体液量減少脱水国内臨床試験 1 において利尿体液量減少に関連した副作用として頻尿 56 例 (3.4%) 口渇 26 例 (1.6%) 多尿 8 例 (0.5%) 体位性めまい 5 例 ( 0.3%) 脱水 2 例 (0.1%) などが認められました重度の副作用は認められませんでした投与中止例は0.1%( 脱水頻尿各 1 例 ) でした多尿頻尿などの多くはカナグル投与開始 28 日目までに発現しました脱水などの体液量減少に関連した有害事象は収縮期血圧低値例 (<110 mmhg) でやや多い傾向がありました 1: 国内第 Ⅱ 相用量設定試験および第 Ⅲ 相試験の統合解析 ( カナグル100mg 投与と200mg 投与の合計 ) 1 以下のような症状があった場合は水分を補給し主治医に相談するよう患者さんにご指導ください脱水体位性めまい失神起立性低血圧口内乾燥夜間頻尿頻尿多尿口渇舌乾燥などカナグル服用前よりも多めに水分を摂取するよう患者さんにご指導ください多尿頻尿がみられると水分を控える患者さんがいますがその場合にも水分摂取を続けるよう患者さんにご指導ください特に高齢の患者さん血糖コントロールが極めて不良な患者さん利尿薬併用中減塩食療法施行中腎機能低下などの患者さんはカナグルの利尿作用により脱水を含む体液量減少を起こすおそれがありますこれらの患者さんや夏場の発汗が多いときには普段より多く水分を摂取するようご指導ください降圧薬 ( 特に利尿薬 ) の服用中は過度の降圧が生じることがあるためふらつきなどの症状があった場合には主治医に相談するよう患者さんにご指導くださいシックデイは脱水になりやすいためその日はカナグルの服用をやめるよう患者さんにご指導ください患者さんへの説明患者さんに以下のことをご説明ください脱水に関係した症状 * があったときは水分を補給し主治医に相談する多尿頻尿があっても水分摂取を続ける普段より多めの水分摂取を心がける降圧薬服用中は血圧が下がりすぎることがあるシックデイ 2 は脱水になりやすいのでその日はカナグルの服用をやめ主治医に相談する *: 脱水の症状のどが渇くめまいふらつきたちくらみ眠気疲れを感じるぼんやりする脈拍がいつもより速く感じるトイレに行く回数が増えたり ( 頻尿 ) 1 回に出る尿の量が増えたり ( 多尿 ) しているときは脱水を起こしやすいので注意が必要です 2: 治療中に発熱下痢嘔吐をきたしまたは食欲不振のため食事ができない状態患者向け資材カナグル錠を服用される方へもご活用ください 2. 重要な基本的注意 ( 抜粋 ) ( 2 ) 本剤の利尿作用により多尿頻尿がみられることがあるまた体液量が減少することがあるので適度な水分補給を行うよう指導し観察を十分行うこと脱水血圧低下等の異常が認められた場合は休薬や補液等の適切な処置を行うこと特に体液量減少を起こしやすい患者 ( 高齢者腎機能障害患者利尿薬併用患者等 ) においては脱水や糖尿病性ケトアシドーシス高浸透圧高血糖症候群脳梗塞を含む血栓塞栓症等の発現に注意すること 5

8 (3) 特に注意が必要な副作用と方法 3 尿路感染症性器感染症国内臨床試験 1 において尿路感染症として膀胱炎 20 例 (1.2%) 腎盂腎炎 2 例 (0.1%) 性器感染症として外陰部腟カンジダ症 25 例 (5.3%) 2 腟感染 3 例 (0.6%) 2 亀頭炎亀頭包皮炎各 2 例 ( 各 0.2%) 3 などが認められました重度の副作用は認められず抗菌薬または抗真菌薬などで治療されました投与中止例は腟感染 1 例 (0.2%) 2 亀頭炎 1 例 (0.1%) 3 でした女性における性器感染症の原因微生物の多くはカンジダ属でした 1: 国内第 Ⅱ 相用量設定試験および第 Ⅲ 相試験の統合解析 ( カナグル 100mg 投与と 200mg 投与の合計 ) 2: 女性患者 471 例を母数に算出 3: 男性患者 1158 例を母数に算出 ( 注 ) 性器感染症の発現率は男女別に算出しているため巻末の副作用一覧表の数値と異なります 1 以下のような症状があった場合は恥ずかしがらずに速やかに主治医に相談するよう患者さんにご指導ください排尿時痛頻尿残尿感血尿腰背部痛腰部圧痛発熱 ( 女性 ) 粥状ヨーグルト状酒粕状の白色帯下外陰部そう痒感灼熱感 ( 男性 ) 亀頭亀頭包皮の発赤浮腫排膿排尿時痛排尿困難尿路感染症の疑い性器感染症の疑い 2 3 尿路感染症から腎盂腎炎敗血症などの重篤な感染症に至ることがあります尿路感染症の兆候がみられた場合は適切な抗菌薬の投与などをご考慮ください性器感染症の徴候がみられた場合は原則として産婦人科泌尿器科皮膚科などの専門医を受診するようご指導ください毎日の入浴通気性のよい下着の着用などにより陰部を清潔にするようご指導ください女性ではビデを必要以上に使用しないようご指導ください患者さんへの説明患者さんに以下のことをご説明ください尿路感染症性器感染症を疑わせる症状 * があったら恥ずかしがらずに速やかに主治医に相談する尿意を感じたら排尿をがまんしないようにする毎日入浴するなど陰部を清潔にすることを心がける女性はビデを必要以上に使用しない感染症を放置するとより重篤な感染症を引き起こす可能性がある *: 感染症を疑わせる症状尿路感染症 ( 男女とも ) 性器感染症 ( 女性 ) 性器感染症 ( 男性 ) 排尿時の痛み残尿感発熱寒気背中やわき腹の痛みなど性器及びその周辺のかゆみ粥状ヨーグルト状酒粕状の白いおりものなど性器の赤みかゆみ腫れ湿疹性器からの悪臭のある排泄物性器周囲の皮膚の痛みなど患者向け資材カナグル錠を服用される方へもご活用ください 2. 重要な基本的注意 ( 抜粋 ) ( 3 ) 尿路感染を起こし腎盂腎炎敗血症等の重篤な感染症に至ることがあるまた腟カンジダ症等の性器感染を起こすことがある十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し発症した場合には適切な処置を行うとともに状態に応じて休薬等を考慮すること尿路感染及び性器感染の症状及びその方法について患者に説明すること 6

9 (3) 特に注意が必要な臨床検査値異常と方法 4 腎機能への影響国内臨床試験において血中クレアチニン増加が 2 例 ( 0.1%) に認められました推算糸球体濾過量 (egfr) はカナグル投与開始 4 週後では約 3mL/min/1.73m 2 の低下がみられましたがその後回復しました : 国内第 Ⅱ 相用量設定試験および第 Ⅲ 相試験の統合解析 ( カナグル 100mg 投与と 200mg 投与の合計 ) egfr の推移 ( 第 Ⅲ 相長期投与試験 100mg/ 日 ) (ml /min/1.73m 2 ) egfr n=584 平均値投与開始後期間 ( 週 ) 田辺三菱製薬社内資料 ( 承認時評価資料 ) 推定される機序 egfr 低下血清クレアチニン上昇は投与初期に一過性にみられその後回復することから浸透圧利尿による体液量減少尿細管糸球体フィードバックに伴う可逆的変動であると考えられますカナグル投与により尿中アルブミン / クレアチニン比は改善しており腎に器質的障害が惹起される可能性は低いと考えられます腎機能の定期的な検査をお願いいたします 2. 重要な基本的注意 ( 抜粋 ) (10) 本剤投与により血清クレアチニンの上昇又は egfr の低下がみられることがあるので腎機能を定期的に検査すること腎機能障害患者においては経過を十分に観察し継続的に egfr が 45mL/min/1.73m 2 未満に低下した場合は投与の中止を検討すること 7

10 血中総ケトン(3) 特に注意が必要な副作用臨床検査値異常と方法 5 ケトアシドーシス尿中ケトン体陽性血中ケトン体増加国内臨床試験において尿中ケトン体陽性が 4 例 (0.2%) 血中ケトン体増加が 47 例 (2.9%) に認められました血中総ケトン体の中央値はカナグル投与開始後約 180μmol/L に上昇しその後やや低下しましたが投与期間を通じて 140μmol/L 前後で推移しましたなお血中総ケトン体は個々の患者さんでばらつきが大きかったため中央値で示しています : 国内第 Ⅱ 相用量設定試験および第 Ⅲ 相試験の統合解析 ( カナグル 100mg 投与と 200mg 投与の合計 ) 血中総ケトン体の推移 ( 第 Ⅲ 相長期投与試験 100mg/ 日 ) (μmol/l) 体100 n=584 中央値投与開始後期間 ( 週 ) 田辺三菱製薬社内資料 ( 承認時評価資料 ) 推定される機序カナグルの尿糖排泄促進作用により約 100g/ 日 (400 kcal/ 日 ) のグルコースが体外に排泄され代償的に脂肪酸代謝が亢進しケトン体が生成され血中ケトン体増加尿中ケトン体陽性を来すと考えられます ( 図 ) 空腹欠食運動などによりケトン体増加が増強する可能性があります典型的な糖尿病性ケトアシドーシスとは異なり ( 参考を参照 ) 血糖コントロールが良好であってもケトーシスがあらわれケトアシドーシスに至ることがあります図 : カナグルによるケトアシドーシスの推定発症機序カナグルによる尿中グルコース排泄促進 ( 薬理作用 ) カロリーロス脂肪分解血中遊離脂肪酸参考糖尿病性ケトアシドーシスにみられる検査所見血糖 :300 ~1,000 mg/dl ケトン体 : 尿中 (+)~(+++) 血清総ケトン体 :3 m M 以上 p H:7.3 未満 HCO3 :10 m E q / L 以下日本糖尿病学会 ( 編著 ). 糖尿病治療ガイド , 文光堂, 2014, p.75 より作成血中ケトン体ケトアシドーシス発現 ( 著しい血糖の上昇を伴わない場合がある ) 口渇多飲多尿体重減少全身倦怠感 8

11 1 2 ケトアシドーシスが認められた場合には血糖値だけでなく血中または尿中ケトン体測定を含む検査を実施してください ( 血糖コントロールが良好であっても発現することがあるため ) 特にインスリン分泌能の低下インスリン製剤の減量や中止過度な糖質摂取制限食事摂取不良感染症脱水を伴う場合はグルコースの利用が低下し脂肪酸代謝が亢進することによりケトン体産生が増加しやすくまた血液が酸性に傾きやすい状態となりますこのような場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので十分な観察をお願いします患者さんへの説明患者さんに以下のことをご説明ください * ケトアシドーシスの症状ケトアシドーシスの症状が認められた場合には速やかに主治医に相談する *: ケトアシドーシスの症状悪心嘔吐食欲減退腹痛過度な口渇倦怠感呼吸困難意識障害など患者向け資材カナグル錠を服用される方へもご活用ください 2. 重要な基本的注意 ( 抜粋 ) (11) 本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進しケトーシスがあらわれケトアシドーシスに至ることがある著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため以下の点に留意すること 1) 悪心嘔吐食欲減退腹痛過度な口渇倦怠感呼吸困難意識障害等の症状が認められた場合には血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 2) 特にインスリン分泌能の低下インスリン製剤の減量や中止過度な糖質摂取制限食事摂取不良感染症脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので観察を十分に行うこと 3) 患者に対しケトアシドーシスの症状 ( 悪心嘔吐食欲減退腹痛過度な口渇倦怠感呼吸困難意識障害等 ) について説明するとともにこれらの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診するよう指導すること 9

12 (4) その他の注意事項皮膚症状 SGLT2 阻害薬では薬疹発疹皮疹紅斑などの皮膚症状が報告されています皮疹を認めた場合には速やかに皮膚科医にコンサルトしてください特に粘膜 ( 眼結膜口唇外陰部 ) に皮疹 ( 発赤びらん ) を認めた場合にはスティーブンスジョンソン症候群などの重症薬疹の可能性があるので可及的速やかに皮膚科医にコンサルトしてください患者さんへの説明カナグル錠を飲み始めてから皮膚がかゆくなったり発疹ができたときは糖尿病の治療を受けている医療機関に相談する 10

13 (5) 安全性情報のまとめ [ 特に注意が必要な副作用臨床検査値異常 ] 患者さんに症状やその方法を説明してください低血糖他の糖尿病用薬 ( 特にインスリン製剤スルホニルウレア剤速効型インスリン分泌促進薬 ) との併用も含め本剤投与中に低血糖が発現するおそれがあります多尿頻尿体液量減少脱水本剤の利尿作用 ( 薬理作用 ) により多尿頻尿がみられることがあり脱水や体液量の減少を引き起こすことがあります適度な水分補給を行うよう指導してください特に体液量減少を起こしやすい患者さん ( 高齢者腎機能障害患者利尿薬併用患者等 ) では脱水や糖尿病性ケトアシドーシス高浸透圧高血糖症候群脳梗塞を含む血栓塞栓症の発現に注意してください尿路感染症性器感染症本剤の尿中グルコース排泄促進作用 ( 薬理作用 ) により尿路感染症あるいは性器感染症を起こし腎盂腎炎敗血症等の重篤な感染症に至ることがありますケトアシドーシス尿中ケトン体陽性血中ケトン体増加本剤の尿中グルコース排泄促進作用 ( 薬理作用 ) により代償的に脂肪酸代謝が亢進し血糖コントロールが良好であってもケトアシドーシス尿中ケトン体陽性血中ケトン体増加がみられることがあります腎機能への影響本剤投与により血清クレアチニンの上昇または egfr の低下がみられることがありますので定期的な検査をお願いします 11

14 (6) カナグルの副作用国内第 Ⅱ 相用量設定試験および第 Ⅲ 相試験において 1629 例中 474 例 (29.1%)953 件の副作用 ( 臨床検査値の異常も含む ) が認められました主な副作用は無症候性低血糖 111 例 (6.8%) 低血糖症 79 例 (4.8%) 頻尿 56 例 (3.4%) 血中ケトン体増加 47 例 (2.9%) 便秘 36 例 (2.2%) などでした ( 承認時 ) 国内第 Ⅱ 相用量設定試験および第 Ⅲ 相試験における副作用発現率 ( 臨床検査値の異常も含む ) 安全性評価対象例副作用発現例副作用発現率 1629 例 474 例 29.1% 副作用の種類発現例数 (%) 副作用の種類発現例数 (%) 副作用の種類発現例数 (%) 感染症および寄生虫症神経系障害胃腸障害細菌尿浮動性めまい 4 (0.2) 腹部不快感膀胱炎 20 (1.2) 体位性めまい 5 (0.3) 腹部膨満 4 (0.2) せつ頭痛上腹部痛胃腸炎感覚鈍麻便秘 36 (2.2) 性器カンジダ症意識消失下痢 6 (0.4) 陰部ヘルペス片頭痛口内乾燥歯周炎神経痛十二指腸炎咽頭炎末梢性ニューロパチー硬便腎盂腎炎坐骨神経痛鼓腸股部白癬第 7 脳神経麻痺胃ポリープ尿路感染 6 (0.4) ラクナ梗塞胃潰瘍腟感染眼障害胃炎 6 (0.4) 外陰部炎糖尿病性白内障萎縮性胃炎外陰部腟カンジダ症 25 (1.5) 結膜炎胃食道逆流性疾患外陰部腟炎角膜びらん痔核真菌性性器感染眼瞼湿疹裂孔ヘルニア外陰腟真菌感染耳および迷路障害悪心良性悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 耳鳴回転性めまい食道炎口腔内不快感食道乳頭腫頭位性回転性めまい嘔吐血液およびリンパ系障害突発難聴肝胆道系障害貧血心臓障害肝機能異常鉄欠乏性貧血動悸脂肪肝白血球増加症上室性期外収縮皮膚および皮下組織障害リンパ節炎上室性頻脈ざ瘡赤血球増加症 4 (0.2) 頻脈アトピー性皮膚炎内分泌障害心室性期外収縮接触性皮膚炎バセドウ病血管障害薬疹甲状腺腫高血圧湿疹 5 (0.3) 代謝および栄養障害低血圧貨幣状湿疹脱水起立性低血圧そう痒症痛風末梢冷感発疹 4 (0.2) 高コレステロール血症呼吸器胸郭および縦隔障害全身性皮疹低血糖症 79 (4.8) 鼻出血蕁麻疹注 ) 無症候性低血糖 111 (6.8) 口腔咽頭不快感中毒性皮疹 4 (0.2) ケトーシス 19 (1.2) 脂質異常症 12

15 副作用の種類発現例数 (%) 副作用の種類発現例数 (%) 筋骨格系および結合組織障害背部痛筋痙縮筋骨格痛頸部痛腱鞘炎腎および尿路障害膀胱刺激症状排尿困難血尿緊張性膀胱腎結石症夜間頻尿 4 (0.2) 頻尿 56 (3.4) 多尿 8 (0.5) 尿道痛糖尿病性腎症生殖系および乳房障害亀頭炎亀頭包皮炎良性前立腺肥大症包皮炎陰部そう痒症 7 (0.4) 外陰腟そう痒症 6 (0.4) 勃起不全一般全身障害および投与部位の状態無力症胸部不快感異常感全身性浮腫空腹 5 (0.3) 倦怠感 9 (0.6) 口渇 26 (1.6) 臨床検査血中アルブミン増加血中クレアチンホスホキナーゼ増加血中クレアチニン増加血中乳酸脱水素酵素増加血中副甲状腺ホルモン増加血中カリウム増加血中尿素増加心電図 QT 延長好酸球数増加 γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加ヘマトクリット増加尿中血陽性ヘモグロビン増加総蛋白増加赤血球数増加体重減少心電図異常 P 波尿中蛋白陽性尿中アルブミン / クレアチニン比増加血中ケトン体増加尿中ケトン体陽性尿中アルカリホスファターゼ増加尿量増加傷害中毒および処置合併症歯牙損傷副作用の分類名副作用名は MedDRA/J ver.15.1 の器官別大分類基本語を用いて表示注 ) 低血糖の分類名で表示 6 (0.4) 14 (0.9) 47 (2.9) 4 (0.2) 13

16 ( カナグリフロジン水和物錠 ) **2015 年 9 月改訂 ( 第 5 版 )D6 *2015 年 4 月改訂貯法 : 室温保存使用期限 : 外箱及びラベルに表示の使用期限内に使用すること ) 規制区分 : 処方箋医薬品注注 ) 注意 - 医師等の処方箋により使用すること承認番号薬価収載販売開始国際誕生日本標準商品分類番号 AMX 年 9 月 2014 年 9 月 2013 年 3 月禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) ( 1 ) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 ( 2 ) 重症ケトーシス, 糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない. ( 3 ) 重症感染症, 手術前後, 重篤な外傷のある患者インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない. 組成性状販売名カナグル錠 100mg 有効成分含量 (1 錠中 ) カナグリフロジン水和物 102mg( カナグリフロジンとして 100mg) D-マンニトール, ヒドロキシプロピルセルロース, クロスカルメロースナト添加物リウム, フマル酸ステアリルナトリウム, タルク, ポリビニルアルコール ( 部分けん化物 ), マクロゴール 4000, 酸化チタン, 黄色三二酸化鉄, 三二酸化鉄性状剤形うすい黄色フィルムコーティング錠外形規格直径 (mm)7.6 厚さ (mm)3.4 重量 (mg)144.3 効能効果 2 型糖尿病 < 効能効果に関連する使用上の注意 > ( 1 ) 本剤は 2 型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し,1 型糖尿病の患者には投与をしないこと. ( 2 ) 高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため, 投与しないこと.( 重要な基本的注意(10), 薬物動態の項参照) ( 3 ) 中等度腎機能障害患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること.( 重要な基本的注意(10), 薬物動態, 臨床成績の項参照) 用法用量通常, 成人にはカナグリフロジンとして 100mg を 1 日 1 回朝食前又は朝食後に経口投与する. 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) ( 1 ) 心不全 (NYHA 心機能分類 Ⅳ) のある患者使用経験がなく安全性が確立していない. ( 2 ) 他の糖尿病用薬 ( 特に, インスリン製剤, スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬 ) を投与中の患者併用により低血糖を起こすおそれがある.( 重要な基本的注意, 相互作用, 重大な副作用の項参照) ( 3 ) 次に掲げる患者又は状態低血糖を起こすおそれがある. 1 ) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 2 ) 栄養不良状態, 飢餓状態, 不規則な食事摂取, 食事摂取量の不足又は衰弱状態 3 ) 激しい筋肉運動 4 ) 過度のアルコール摂取者 ( 4 ) 脱水を起こしやすい患者 ( 血糖コントロールが極めて不良の患者, 高齢者, 利尿剤併用患者等 ) 本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある.( 重要な基本的注意, 相互作用, 重大な副作用, 高齢者への投与の項参照) ( 5 ) 中等度腎機能障害患者 ( 重要な基本的注意( 2 ) 及び (10), 薬物動態の項参照) ** ( 6 ) 尿路感染, 性器感染のある患者症状を悪化させるおそれがある.( 重要な基本的注意の項参照) 2. 重要な基本的注意 ( 1 ) 本剤の使用にあたっては, 患者に対し低血糖症状及びその方法について十分説明すること. 特に, インスリン製剤, スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬と併用する場合, 低血糖のリスクが増加するおそれがある. インスリン製剤, スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬による低血糖のリスクを軽減するため, これらの薬剤と併用する場合には, これらの薬剤の減量を検討すること.( 慎重投与, 相互作用, 重大な副作用の項参照) ( 2 ) 本剤の利尿作用により多尿頻尿がみられることがある. また, 体液量が減少することがあるので, 適度な水分補給を行うよう指導し, 観察を十分行うこと. 脱水, 血圧低下等の異常が認められた場合は, 休薬や補液等の適切な処置を行うこと. 特に体液量減少を起こしやすい患者 ( 高齢者, 腎機能障害患者, 利尿薬併用患者等 ) においては, 脱水や糖尿病性ケトアシドーシス, 高浸透圧高血糖症候群, 脳梗塞を含む血栓塞栓症等の発現に注意すること.( 慎重投与, 相互作用, 重大な副作用, その他の副作用, 高齢者への投与の項参照) ** ( 3 ) 尿路感染を起こし, 腎盂腎炎, 敗血症等の重篤な感染症に至ることがある. また, 腟カンジダ症等の性器感染を起こすことがある. 十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し, 発症した場合には適切な処置を行うとともに, 状態に応じて休薬等を考慮すること. 尿路感染及び性器感染の症状及びその方法について患者に説明すること.( 慎重投与, 重大な副作用, その他の副作用の項参照) ( 4 ) 糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること. 糖尿病以外にも耐糖能異常尿糖陽性等, 糖尿病類似の症状 ( 腎性糖尿, 甲状腺機能異常等 ) を有する疾患があることに留意すること. ( 5 ) 本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法, 運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること. ( 6 ) 本剤投与中は, 血糖を定期的に検査し, 薬剤の効果を確かめ, 本剤を 3 ヵ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること. ( 7 ) 投与の継続中に, 投与の必要がなくなる場合があり, また, 患者の不養生, 感染症の合併等により効果がなくなったり, 不十分となる場合があるので, 食事摂取量, 血糖値, 感染症の有無等に留意の上, 常に投与継続の可否, 薬剤の選択等に注意すること. ( 8 ) 高度肝機能障害を有する患者について, 使用経験がなく安全性は確立していない. ( 9 ) 本剤とインスリン製剤又は GLP-1 受容体作動薬との併用における有効性及び安全性は検討されていない. (10) 本剤投与により, 血清クレアチニンの上昇又は egfrの低下がみられることがあるので, 腎機能を定期的に検査すること. 腎機能障害患者においては経過を十分に観察し, 継続的に egfrが45ml/min/ 1.73m 2 未満に低下した場合は投与の中止を検討すること.( 慎重投与, その他の副作用の項参照) ** (11) 本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により, 血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し, ケトーシスがあらわれ, ケトアシドーシスに至ることがある. 著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため, 以下の点に留意すること.( 重大な副作用, その他の副作用の項参照) 1) 悪心嘔吐, 食欲減退, 腹痛, 過度な口渇, 倦怠感, 呼吸困難, 意識障害等の症状が認められた場合には, 血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること. 異常が認められた場合には投与を中止し, 適切な処置を行うこと. 2) 特に, インスリン分泌能の低下, インスリン製剤の減量や中止, 過度な糖質摂取制限, 食事摂取不良, 感染症, 脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので, 観察を十分に行うこと. 3) 患者に対し, ケトアシドーシスの症状 ( 悪心嘔吐, 食欲減退, 腹痛, 過度な口渇, 倦怠感, 呼吸困難, 意識障害等 ) について説明するとともに, これらの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診するよう指導すること. (12) 排尿困難, 無尿, 乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては, その治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること. (13) 本剤投与による体重減少が報告されているため, 過度の体重減少に注意すること. (14) 低血糖症状を起こすことがあるので, 高所作業, 自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること.( 重大な副作用の項参照) 3. 相互作用本剤は, 主として UGT1A9 及びUGT2B4により代謝され, 未変化体の尿中排泄率は 1 % 未満であった. 本剤はP- 糖蛋白質, 多剤耐性関連蛋白質 2 及び乳がん耐性蛋白質の基質であり,P- 糖蛋白質及び多剤耐性関連蛋白質 2 に対して弱い阻害作用を有する.( 薬物動態の項参照) 併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子糖尿病用薬スルホニルウレア剤速効型インスリン分泌促進薬 α- グルコシダーゼ阻害薬ビグアナイド系薬剤チアゾリジン系薬剤 DPP-4 阻害薬 GLP-1 受容体作動薬インスリン製剤等低血糖症状が起こるおそれがあるので, 患者の血糖降下作用が増強状態を十分観察しながら投与すること. 特に, イされる. ンスリン製剤, スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬と併用する場合, 低血糖のリスクが増加するおそれがある. これらの薬剤による低血糖のリスクを軽減するため, これらの薬剤の減量を検討すること.( 慎重投与, 重要な基本的注意, 重大な副作用の項参照) 低血糖症状が認められた場合には, 通常はショ糖を投与し,α- グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること. 薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子血糖降下作用を増強する薬剤更に血糖が低下する可能性があるため, 血糖値血糖降下作用が増強 β- 遮断剤サリチル酸剤その他患者の状態を十分観察しながら投与するされる. こと. モノアミン酸化酵素阻害剤等血糖降下作用を減弱する薬剤血糖が上昇する可能性があるため, 血糖値その血糖降下作用が減弱アドレナリン他患者の状態を十分観察しながら投与すること. される. 副腎皮質ホルモン甲状腺ホルモン等ジゴキシン本剤 300mgとの併用によりジゴキシンのCmax 本剤のP- 糖蛋白質阻及びAUCがそれぞれ36% 及び20% 上昇したとの害作用による. 報告があるため, 適切な観察を行うこと. リファンピシン, フェニトイン, フェノバルビタール, リトナビル等利尿作用を有する薬剤ループ利尿薬サイアザイド系利尿薬等リファンピシンとの併用により本剤の Cmax 及び AUC がそれぞれ 28% 及び 51% 低下したとの報告があるため, 適切な観察を行うこと. 本剤の代謝酵素である UGT1A9 及び UGT2B4 をこれらの薬剤が誘導することにより, 本剤の代謝が促進される. 左記薬剤と本剤の併用により, 利尿作用が過剰左記薬剤との併用ににみられるおそれがあるため, 必要に応じ利尿より利尿作用が増強薬の用量を調整するなど注意すること. されるおそれがある. 4. 副作用国内第 Ⅱ 相用量設定試験及び第 Ⅲ 相試験において,1629 例中 474 例 (29.1%)953 件の副作用 ( 臨床検査値の異常も含む ) が認められた. 主な副作用は, 無症候性低血糖, 低血糖症, 頻尿, 血中ケトン体増加, 便秘等であった.( 承認時 ) ( 1 ) 重大な副作用 1 ) 低血糖 : 他の糖尿病用薬との併用で低血糖があらわれることがある. また, 海外の臨床試験において, インスリン製剤との併用で低血糖が報告されている. 特に, インスリン製剤, スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬と併用する場合, 低血糖のリスクが増加するおそれがあることから, これらの薬剤の減量を検討すること. また, 他の糖尿病用薬を併用しない場合でも低血糖が報告されている. 低血糖症状が認められた場合には, 糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと.( 慎重投与, 重要な基本的注意( 1 ), 相互作用, 臨床成績の項参照) 2 ) 脱水 (0.1%): 脱水があらわれることがあるので, 適度な水分補給を行うよう指導し, 観察を十分に行うこと. 口渇, 多尿, 頻尿, 血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には, 休薬や補液等の適切な処置を行うこと. 脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓塞栓症等を発現した例が報告されているので, 十分注意すること.( 慎重投与, 重要な基本的注意, 相互作用, 高齢者への投与の項参照 ) ** 3 ) ケトアシドーシス ( 頻度不明 ): ケトアシドーシス ( 糖尿病性ケトアシドーシスを含む ) があらわれることがあるので, 観察を十分に行い, 異常が認められた場合には投与を中止し, 適切な処置を行うこと.( 重要な基本的注意の項参照 ) ** 4 ) 腎盂腎炎 (0.1%), 敗血症 : 腎盂腎炎があらわれ, 敗血症 ( 敗血症性ショックを含む ) に至ることがあるので, 観察を十分に行い, 異常が認められた場合には投与を中止し, 適切な処置を行うこと. ( 重要な基本的注意 ( 3 ) の項参照 ) ( 2 ) その他の副作用以下の副作用があらわれた場合には, 症状に応じて適切な処置を行うこと. 頻度 ) 1 % 以上 0.1~ 1 % 未満頻度不明注種類精神神経浮動性めまい, 体位性めまい, 頭痛失神系消化器便秘, 口渇歯周炎, 腹部膨満, 上腹部痛, 下痢, 胃炎, 胃食道逆流性疾患, 悪心循環器頻脈, 心室性期外収縮, 起立性低血圧低血圧血液白血球増加症, 赤血球増加症泌尿器膀胱炎, 頻尿尿路感染, 緊張性膀胱, 夜間頻尿, 多尿皮膚接触性皮膚炎, 湿疹, そう痒症, 発疹, 蕁麻疹, 中毒性皮疹眼結膜炎耳回転性めまい, 突発難聴生殖器代謝異常臨床検査外陰部腟カンジダ症ケトーシス, 無症候性低血糖血中ケトン体増加性器カンジダ症, 腟感染, 外陰部炎, 亀頭炎, 亀頭包皮炎, 良性前立腺肥大症, 陰部そう痒症, 外陰腟そう痒症血中クレアチニン増加, 血中カリウム増加, ヘマトクリット増加, 尿中血陽性, 赤血球数増加, 尿中アルブミン / クレアチニン比増加, 尿中ケトン体陽性, 尿量増加全身症状無力症, 胸部不快感, 空腹, 倦怠感筋骨格系背部痛その他体重減少注 ) 海外のみで報告された副作用は頻度不明とした 5. 高齢者への投与 ( 1 ) 一般に高齢者では生理機能が低下しているので, 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること. ( 重要な基本的注意( 2 ) の項参照) ( 2 ) 高齢者では脱水症状 ( 口渇等 ) の認知が遅れるおそれがあるので注意すること. 6. 妊婦, 産婦, 授乳婦等への投与 ( 1 ) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には, 本剤を投与せず, インスリン製剤等を使用すること. 妊娠中の投与に関する安全性は確立していない. 本剤の動物実験 ( ラット ) で, ヒトの妊娠中期及び後期にあたる期間の曝露により, 幼若動物に腎盂及び尿細管の拡張が報告されている. また, 動物実験 ( ラット ) で胎児への移行が報告されている. ( 2 ) 授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること. 動物実験( ラット ) で乳汁中への移行が報告されている. 7. 小児等への投与低出生体重児, 新生児, 乳児, 幼児又は小児に対する安全性は確立していない ( 使用経験がない ). 8. 臨床検査結果に及ぼす影響本剤の作用機序により, 本剤服用中は尿糖陽性, 血清 1,5-AG(1,5- アンヒドログルシトール ) 低値を示す. 尿糖及び血清 1,5-AGの検査結果は, 血糖コントロールの参考とはならないので注意すること. 9. 適用上の注意薬剤交付時 :PTP 包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること. PTPシートの誤飲により, 硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し, 更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている. 10. その他の注意雌雄ラットを用いた 2 年間反復投与がん原性試験 (10, 30 及び100mg/kg/ 日 ) において,10mg/kg/ 日以上の雄で精巣に間細胞腫,100mg/kg/ 日の雌雄で副腎に褐色細胞腫及び腎臓に尿細管腫瘍の発生頻度の増加が認められた. ラットに本剤 10mg/kg/ 日 ( 雄 ) 又は100mg/kg/ 日 ( 雌 ) を反復経口投与したときの曝露量 (AUC 0-24h) は, 最大臨床推奨用量 ( 1 日 1 回 100mg) の約 6 倍又は約 84 倍であった. 包装カナグル錠 100mg: 100 錠 (10 錠 10), 500 錠 (10 錠 50), 140 錠 (14 錠 10), 500 錠 ( バラ ) 詳細は添付文書等をご参照ください. 禁忌を含む使用上の注意の改訂に十分ご留意ください. * CAN-312FE CAN7RM 年 2 月作成

デベルザ錠20mg 適正使用のお願い

デベルザ錠20mg 適正使用のお願い 2014 年 3 月作成薬価基準未収載 - 医薬品の適正使用に欠かせない情報です使用前に必ずお読みください - 適正使用のお願い処方せん医薬品 : 注意 - 医師等の処方せんにより使用すること製造販売元販売元適応となる患者さんとデベルザ錠の使い方本剤を投与する前に以下のことを確認してください 2 型糖尿病の患者さんですか本剤の効能効果は 2 型糖尿病です 1 型糖尿病の患者さんは