ACE ALP APTT ALT ARB AST AUC AUC0-24 Cmax CTCAE DBP ft3 ft4 GOT GPT LLN LVEF MUGA NYHA PS PT PT-INR QTc SBP TSH ULN 24 Common Terminology Criteria for

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2 ACE ALP APTT ALT ARB AST AUC AUC0-24 Cmax CTCAE DBP ft3 ft4 GOT GPT LLN LVEF MUGA NYHA PS PT PT-INR QTc SBP TSH ULN 24 Common Terminology Criteria for Adverse Events New York Heart Association QT 1

3 QT Q&A QT 69 4 WHOPS 70 5 NYHA

4 /

5 4 Q&A

6 QT QT Q&A52 5

7 WHO 2002 / / MFH MFH MFH PNET / PEComa GIST MPNST / Q&A

8 WHO classification of soft tissue sarcoma 2002 TUMOUR TYPE SUBTYPE Adipocytic liposarcoma Dedifferentiated Myxoid/Round cell Pleomorphic Mixed-type Well differentiated Fibroblastic Adult fibrosarcoma Myxofibrosarcoma Sclerosing epithelioid fibrosarcoma Solitary fibrous tumour Desmoid type fibromatosis Low grade fibro myxoid sarcoma/hyalinizing spindle cell tumour Inflammatory myofibroblastic sarcoma So-called fibrohistiocytic tumours Undifferentiated pleomorphic sarcoma pleomorphic MFH Undifferentiated pleomorphic sarcoma with giant cells Giant cell MFH Undifferentiated pleomorphic sarcoma with prominent inflammation Inflammatory MFH Smooth muscle tumours Leiomyosarcoma excluding skin Pericytic perivascular Malignant glomus tumour tumours Skeletal muscle tumours Embryonal incl. spindle cell, botryoid, anaplstic rhabdomyosarcoma Alveolar rhabdomyosarcoma incl solid anaplastic Pleomorphic rhabdomyosarcoma Vascular tumours Epithelioid haemangioendothelioma Angiosarcoma Chondro-osseous tumours Mesenchymal chondrosarcoma Extraskeletal osteosarcoma Tumors of uncertain differentiation Synovial sarcoma Epithelioid sarcoma Alveolar soft part sarcoma Clear cell sarcoma Extraskeletal myxoid chondrosarcoma PNET/Extraskeletal Ewing tumour Desmoplastic small round cell tumour Extra-renal rhabdoid tumour Malignant mesenchymoma Neoplasms with perivascular epithelioid cell differentiation PEComa Intimal sarcoma GIST MPNST Dermatofibrosarcoma protuberans Undifferentiated sarcoma NOS OTHER specify / 7

9 8 2-5 NYHA WHOPS SBP 140mmHg DBP 90mmHg /L /L 9g/dL PT 1.2 ULN INR PT INR APTT APTT 1.5 ULN 200mg 200mg AST GOT 2.5 ULN ALT GPT 1.5mg/dL 0.15g/24hr TSH ft4 ft3 12 LLN MUGA 50 LVEF NYHA 2 ULN LLN 1-4 WHOPS 70 Q&A

10 mg 200mg ULN mg12 200mg 200mg 1 800mg 200mg 200mg 200mg 200mg 1 200mg 200mg 9

11 800mgAUC Cmax AUC Cmax Q&A

12 200mg 200mg 1 800mg 800mg ALT 8.0 ULN ALT 3.0 ULN 2400mg

13 QT QT 34 Grade 1 Grade 2/3 Grade 4 Grade 1 Grade 1 Grade 1 1 Grade 2/ mg 1 800mg Q&A

14 ヴォトリエントを 服用する 患者さんへ 監修独立行政法人国立がん研究センター中央病院骨軟部腫瘍科 リハビリテーション科医長川井章先生 13

15 14 Q&A

16 / WHO PS PT AST ALT ALP TSH ft4 ft3 12 MUGA CT MRI QT Torsade de pointes LVEF QT Torsade de pointes QT QT 15

17 MUGA 1 PT 2 AST ALT ALP 3 TSH ft4 ft3 4 Q&A

18 in vitro P450 CYP 3A4CYP1A2 2C8 CYP3A4 CYP 2B6 2C8 2E1 3A4UGT1A1 OATP1B1 P- PgpBCRP breast cancer resistance protein CYP3A4CYP3A4 AUC Cmax CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4AUC Cmax 6645 CYP3A4 CYP3A4 HIV 17

19 18 Q&ACYP3A4 CYP3A4 AUC Cmax 5435 CYP3A4 50mg40mg 10mg8mg 1.5mg HIV AUC26Cmax31 CYP3A4 CYP2C8 AUC Cmax 5951 ALT GPT

20 19

21 20 Q&A QTTorsade de pointes

22 AST ALT / /240 Grade / / n n=240 n=31 Grade Grade 3 Grade Grade 3 ALT AST GTP AST ALP Grade CTCAE ver.3.0 2ALT ALT 8135 ALT

23 ALT 3ALT ALT 3 Q&A

24 ALT ALT ALT 381%9 91%18 ALT 3 ALT ALL ALT 3 ULN ALL ALT 3-8 ULN ALL ALT 8 ULN ALT 3 ULN 95 CI p vs vs ALTULN vs ULN vs PS WHO/ECOG 0 KPS vs WHO/ECOG 1-2 KPS 90 ALT 5 ULN vs ALTULN vs ULN vs ALT 8 ULN 60 vs n=2080 n=1149 n=382n=549n=2080alt 23

25 ALT3 ALT 3.0 ULN 3.0 ULN ALT 8.0 ULN ALT>8.0 ULN ALT>3.0 ULN 2.0 ULN 2.0 ULN >2.0 ULN > ALT 3.0 ULN ALT 3.0 ULN ALT 3.0 ULN ALT>3.0 ULN 1 1 ALT>3.0 ULN >2.0 ULNALT>5.0 ULN 21800mg 400mg1600mg 200mg2 Grade CTCAE ver Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 ULN 3.0 ULN ULN ULN 20.0 ULN ULN 1.5 ULN ULN ULN 10.0 ULN ULN Q&A

26 mg 33 PS 0 800mg CT CHDF AST IU/L ALT IU/L mg/dl PT IU/L AST ALT T-Bil mg/dl 10 8 ALT AST mg/ 25

27 1 800mg 800mg mg mg mg mg LDH IU/L GTP IU/L AST IU/L ALP IU/L mg/dl ALT IU/L IU/L mg/dl AST 600 ALT 1.8 T-Bil mg/ 400mg/ 600mg/ ALT AST 2 Q&A

28 / / /240 Grade / / /844 n n=240 n=31 Grade Grade 3 Grade Grade CTCAE ver

29 SBP 140mmHg SBP 160mmHg 140<SBP<160mmHg90<DBP<100mmHg DBP 90mmHg DBP 100mmHg 20mmHg DBP SBP 140mmHgDBP 90mmHg 2-11 SBP DBP <> Grade CTCAE ver Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade mmHg mmHg 160mmHg 80-89mmHg 90-99mmHg 100mmHg m m H g 140/90mmHg Q&A

30 ARB ACE 4 ARB ACE ACE Step 1 Step 2 Step 3 5mg 1 150mg mg 1 15mg 1 150mg mg 20mg25mg

31 Q&A30

32 LVEF LVEF 13 LVEF LVEF ( ) / /240 Grade /240 n n=240 n=31 Grade Grade 3 Grade Grade CTCAE ver

33 LVEF LVEF LVEF 15 LVEF LLN 5 LVEF LLN LVEF 2 4 LVEF LVEF LLN LVEF LLN Grade CTCAE ver Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 BNP E F EF 40- EF Q&A

34 QT QTTorsade de pointes QT QT -3 QT /1084 QT0.11/1084 QT 0.82/240 Grade /240 Torsade de pointes 11/554 Torsade de pointes QT n n=240 n=31 Grade Grade 3 Grade Grade 3 QT CTCAE ver

35 QT QT 12 QT QTc 0.48 QTc> <QTc 0.50 QTc 0.50 BazettECG Grade CTCAE ver Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 QT QTc QTc QTc QTc Torsade de pointes / ; Q&A

36 0.4% 1/ Grade CTCAE ver Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 / 35

37 SpO2 XCT CCRPLDH KL-6 SP-D Q&A

38 mg mg 4 / 71 - CT 7 1g/ 5 6g mg g/ mg 550mg 340mg WBC10 3 / L % LDH IU/L CRP mg/dl KL-6 U/mL SP-D ng/ml

39 38 Q&A CT X

40 mg mg mg mg 4 / mg 62 CT mg mg/ 35mg/ 18 30mg/ mg 400mg WBC10 3 / L LDH IU/L CRP mg/dl PCO2 mmhg PO2 mmhg KL-6 U/mL SP-A ng/ml SP-D ng/ml

41 40 Q&A CT X

42 3 n=1, n= / %

43 42 Q&A 3 n=1,084 n=240 RPLS RPLS RPLS %

44 43

45 44 Q&A 3 n=1,084 n= /11/dl/tp1122-1g17.pdf 41.5% 6.1% % % 8.9% 12

46 2 0.55/ /240 2 n n=240 n=31 Grade Grade 3 Grade Grade CTCAE ver <> Grade CTCAE ver Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 / 45

47 46 Q&A 1 60 (MFH) 7cm MFH 600mg 4 600mg 3 600mg % CT :MFH CT

48 47

49 1. Q1 Q2 Q3 Q Q5 Q6 Q7 Q8 Q mg Q10 Q11 Q12 Q13 Q&AQ&A

50 1. Q1 A 2 Q2 A PF12 RECIST ver.1.0 CR PR SD 265/19 5 SD

51 Q4 A 200mg 200mg (mg) 100 1/6 Grade /12 1/11 Grade 3 Grade 3 1/6 2/4 AST Grade 4 AST Grade AST Grade 4 ALT Grade 4 Grade /18 1/13 Grade 5 27 ALTALT 1.5 ALT ALT 3 A mg/kg/ mg/kg/ Q3 Q&A

52 2. Q5 A Cmax AUC Q6 A Q7 A 12 1 Q A 50mg 100mg 350mg 2000mg1 1300mg 400mg mg Q mg A 1 800mg 1 800mg 50mg 2000mg 800mg 51

53 Q10 A A A 800mg /800mg n=3 800mg n=7 1000mg n= Cmax g/ml tmax hr AUC g hr/ml t1/ hr C g/ml CVtmax 400/800mg 1 400mg 2 800mg Q11 Q12 3. Q&A

54 Q13 A 28 53

55 54 Q&A QT 4 WHOPS 5 NYHA 6

56 PALETTE PAzopanib explored in soft-tissue sarcoma - A phase Study /1 2 WHO PS 0 1 n=246 n=31 n=123 n= / 6 7 WHOPS mg1 1 PFS PFS 0.35 p

57 1.0 =123n=246 PFS95 CI CI p PS1 p WHO OS p=0.256 OS Kaplan-Meier 1.0 =123n=246 OS95 CI CI p pwho PS PFS Kaplan-Meier Q&A

58 WHO PS n= n= n= n= n- n= n= n n=123 n=246 n=16 n= PEComa PNET / / MFH MFH MPNST MFH WHO ITT 57

59 n n=123 n=246 n=16 n= Connective Tissue Oncology Society / n n=123 n=246 n=369 n=16 n=31 n= trabectedin mtor trabectedin 3 Q&A

60 7 142 WHO4 800mg mg CR PR SD / mg progression-free rate PFCR PR SD 1 12PF n 19 3 n 41 3 n 37 3 n 41 CR PR SD PF CR+PR+SD %CI CR PR SD SD2 CR PR SD SD 2SD

61 QT 0.6Torsade de pointes % 1 2 n n= SOC Grade PT Q&A

62 n n= SOC Grade PT

63 n= SOC Grade PT n Q&A

64 SOC PT n= Grade / n 63

65 n= SOC Grade PT n Q&A

66 n n= SOC Grade PT

67 ) n=31 SOC Grade PT n Q&A

68 n n=31 SOC Grade PT

69 n=31 SOC Grade PT n Q&A

70 3 QT 8 K Mg Ia Ic Ca torsades de pointes K 5-HT Ca PDE5 H2 OAB 69

71 class 1 class 2 class 3 class NYHA 10 4 WHOPS 9 Q&A

72 6 / mg QT QT QT 71

73 WHOPS WHOPS70 SBP140mmHg DBP 90mmHg /L /L 9g/dL PTINR1.2 ULN PT APTT1.2 ULN INR APTT 1.5 ULN 200mg AST GOTALT GPT) 2.5 ULN 200mg 1.5mg/dL 0.15g/24hr TSH ft4 ft3 12 MUGA LVEFLLN NYHA 5 NYHA70 Q&A

74 , Powles T., et al.:eur J Cancer 51, JCOG Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version , VEG VEG , Cancer Research UK cancers in general-cancer questions and answers-performance status 10 Criteria Committee of the New York Heart Association Disease of the heart and blood vessels. In:Nomenclature and Criteria for Diagnosis. 6th ed. Little Brown & Co., Boston

75 Q&A74

76

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