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1 1. 心臓の各部位における活動電位 抗不整脈薬 1

2 2. 心筋細胞の活動電位とその背景の膜電流 洞結節細胞心房筋細胞心室筋細胞 2

3 3. 心筋の活動電位形成に関与するイオン電流 Ca 2+ 電流 (Ica) K + 電流 pacem aker 電流 名称 Na + 電流 (I Na ) L 型 Ca 2+ 電流 (I ca-l ) T 型 Ca 2+ 電流 (I ca-t ) 遅延整流 K + 電流 (I K ) I Ks : 遅い成分 I Kr : 速い成分 一過性外向き K + 電流 (I to I A ) 内向き整流 K + 電流 (I K1 ) ACh 感受性 K + 電流 (I KACh ) 分布する心筋細胞全ての心筋細胞 ただし 洞結節と房室結節には少ない 全ての心筋細胞 洞結節 房室結節 Purkinje 線維等の刺激伝導系に多い 他の心筋には少ない 全ての心筋細胞 全ての心筋細胞 特に Purkinje 線維と心房に多い 洞結節 房室結節を除く他の心筋細胞洞結節 心房筋 房室結節 ( 心室内は極めてて少ない ) 機能と役割 1 活動電位の立ち上がり相 ( 第 0 相 ) の形成 ( ただし 洞結節 房室結節は少ない ) 2 興奮性 伝導速度 不応期を決定する 33 型 QT 延長症候群の病因 (SCN5A 遺伝子変異 ) 1 活動電位のプラトー相 ( 第 2 相 ) の形成 2 収縮に必要なCa 2+ の補給 3 自動能 ( 洞結節 房室結節 ) 4 活動電位の立ち上がり相 ( 洞結節 房室結節 ) 5 房室結節の伝導決定 1 洞結節の自動能に一部関与 1 再分極 ( 特に第 3 相 ) の形成 2 自動能に関与 ( 洞結節 房室結節 ) 31 型 QT 延長症候群 (KCNQ1 遺伝子変異 ) 及び2 型 QT 延長症候群 (KCNH2 遺伝子変異 ) の病因 1 活動電位第 1 相の形成 2 活動電位持続時間の決定に寄与 1 静止膜電位の決定 2 緩やかに経過する再分極相の形成 1 自動能の抑制 2 心房活動電位の持続時間短縮 静止膜電位の過分極 ( 興奮性抑制 ) 3 房室伝導抑制 ATP 感受性 K + 電流 (I KATP ) 全ての心筋細胞 1 虚血時の活動電位持続時間の短縮洞結節 房室結節 Purkinje 1 自動能の形成過分極活性化内向き電流 (I f ) 線維 3

4 4. 不整脈 (1) 定義成人では / 分の洞調律以外の調律を総称して不整脈と呼ぶ 従って 不整脈は 1 心臓の興奮の起源が洞結節以外にあるもの ( 異所性 ) 2 興奮の起源が洞結節にあっても興奮頻度が上記の頻度を逸脱するもの 3 興奮の伝導の異常に大きく分けられる (2) 分類および頻度 4

5 (3) 不整脈の成因 A. 異常自動能 B.Triggered activity C. リエントリー A. 異常自動能洞結節 房室結節以外では Ⅰ K1 チャネルが常に開口しているため 膜電位を K + 平衡電位に維持している (-90mV) 何らかの原因でこの Ⅰ K1 チャネルが障害を受けたり あるいは減少すると 深い膜電位が維持できなくなる 膜電位が浅くなると ( 例えば -40mV) Na + チャネルは不活性化されているが Ca 2+ チャネルは活性化されやすい状態になる つまり 少しの電流で Ca 2+ チャネルが開口し 活動電位を生じる これが異常自動能の成因である 5

6 B. Triggered activity 早期後脱分極 early after depolarization (EAD) と遅延後脱分極 delayed after depolarization (DAD) EAD DAD 活動電位持続時間の異常な延長が原因となり 浅い膜電位が長い時間維持されたところに 内向き電流 (Ca 2+ 電流 ) が不活性化から回復すると わずかな電流変化で再び内向き電流が起こり 新たな活動電位が発生する I K I Na などの遺伝子異常 ( 先天性 QT 延長症候群 ) 徐脈 抗不整脈薬をはじめとする種々の薬物 ( 薬物誘発性 QT 延長症候群 ) により活動電位が極端に延長したとき発生する 細胞内 Ca 2+ 濃度の異常増加が原因である SR からの Ca 2+ 遊離の増加 Na + /Ca 2+ 交換系による内向き電流 (Na + 電流 ) 内向き電流が膜電位を脱分極させる (DAD) さらに Na + チャネルや Ca 2+ チャネルの活性化を引き起こせば 新たな活動電位が発生し DAD を繰り返す悪循環が形成される ジギタリス カテコラミン 虚血 など細胞内 Ca 2+ 増加により発生する 6

7 家族性 QT 延長症候群の遺伝子異常 ( 不整脈薬物治療に関するガイドライン JCS2004 より ) LQT3 Na-channel の α サブユニット hinged lid の欠失 7

8 C. リエントリー 一定の電気回路 ( 興奮旋回路 ) を興奮が回り続ける ことをいう 多くの持続性不整脈の機序となる リエントリーが生じる条件 : 1) リエントリー回路 2) 不均一な興奮伝導特性によって生じる一方向性ブロックおよび緩徐伝導 心筋の不応期が短く また伝導速度が遅いほど リエントリー回路は安定する 8

9 1) 房室リエントリー性頻拍 2) 房室結節リエントリー性頻拍 逆行性 P 波 9

10 5. 抗不整脈薬 抗不整脈薬は 自動能や伝導を抑制したり 不応期を延長する 抗不整脈薬(I a Ⅲ) は 催不整脈作用 (proarrhythmic effect) があり QT 延長に伴い心室頻拍 (torsade de pointe) を生じることがある 分類 1.Vaughan William 分類作用機序薬剤 quinidine procainamide disopyramide Ⅰa 活動電位延長 ajimaline,cibenzoline pirmenol Ⅰb Na + チャネル遮断活動電位短縮 lidocaine mexiletine aprindine phenytoin Ⅰc 活動電位不変 propafenone flecainide pilsicainide Ⅱ Ⅲ Ⅳ β アドレナリン受容体遮断 K + チャネル遮断 Ca 2+ チャネル遮断 propranolol nadolol amiodarone sotalol nifekalant verapamil diltiazem bepridil 2.Sicilian Gambit 分類 ( 次頁 ) 10

11 Sicilian Gambit 分類 チャネル 受容体 pump 臨床効果 心電図 VW Na Ca K I.f α β M2 A1 Na-K 洞調律心外薬剤左室分類 ATP への性の機能 fast med slow ase 影響副作用 PQ QRS JT cibenzoline Ia A disopyramide Ia A pirmenol Ia A procainamide Ia A quinidine Ia A aprindine Ib I lidocaine Ib mexiletine Ib flecainide Ic A pilsicainide Ic A. propafenone Ic A nadolol II propranolol II amiodarone III nifekalant III sotalol III bepridil IV? diltiazem IV verapamil IV atropine adenosine? digoxin If: 過分極活性化内向き電流 JT:Q-Q 間隔 M2:M2 受容体 A1: アデノシン受容体阻害程度 : 低 中 高 作動薬 A: 活性化チャネルブロッカー I: 不活性化チャネルブロッカー Ia 群 :Na チャネル閉口と K チャネル閉口 Ib 群 :Na チャネル閉口と K チャネル開口 Ic 群 :Na チャネル閉口 II 群 :β 受容体遮断 III 群 :K チャネル閉口 IV 群 :Ca チャネル閉口 11

12 (1) Na + チャネル遮断薬 薬理作用 Na + チャネルを遮断して 活動電位の立ち上がり ( 第 0 相 ) 速度の減少により 異常自動能と triggered activity を抑制する 伝導速度を低下させると同時に Na チャネルの不活性化からの回復を遅延させ不応期を延長する リエントリー性不整脈に対しては 伝導速度と不応期に与える効果のバランスにより 抑制するか増悪するかが決まる Na + チャネル遮断作用の特徴薬物のNa + チャネル遮断作用の特徴は 1 状態依存性チャネル遮断 : 薬物の効果が 親和性の高いNa + チャネルの状態 (close open inactivated recovery) に依存すること 2 使用頻度依存性チャネル遮断 : 薬物の効果が チャネルに結合 / 解離する速度に依存すること 副作用 心収縮力抑制 Na + チャネル遮断薬の多くは 細胞内 Na+ 濃度を低下させ Na + -Ca 2+ 交換機構を介した細胞内 Ca 2+ 汲み出しを刺激して 心収縮力抑制を引き起す 催不整脈作用抗不整脈薬 (I a Ⅲ) は 催不整脈作用 (proarrhythmic effect) があり QT 延長に伴い心室頻拍 (torsade de pointe) を生じることがある 12

13 Recovery ( 不整脈薬物治療に関するガイドライン JCS2004 より ) 13

14 1 状態依存性チャネル遮断 心房筋 心室筋どちらにも作用あり 活動電位の短い心房筋には効かない 14

15 2 使用頻度依存性チャネル遮断 薬物効果はいずれも心拍数が高い場合に増強する fast drug (Ib): 心拍数が高い場合にその効果を発揮しやすく 低い心拍数では効果が減弱する また 連結期の短い期外収縮のみ抑制し 連結期の長いものには効果がない 正常調律の場合は効果がない slow drug(ia, Ic): 低い心拍数でも効果が高く 高い心拍数では効果は著しく増強する 連結期にかかわらず期外収縮を抑制する 低い心拍数から使用頻度依存性チャネル遮断が起こるため 正常調律時の興奮伝導にも抑制効果が現れ 心電図上 QRS 延長や伝導障害を起こす可能性が高い 15

16 代表薬物 Ia: procainamide SLE 様症状 ( 可逆性 ) が出ることがある quinidine, disopyramide, cibenzoline, pirmenol 抗コリン作用があり 心房細動に単独で使用すると房室伝導促進により頻拍を増悪することがある digitalisの前投与により房室伝導を抑制しておく 尿閉を起こすことあり Ib: lidocain Na チャネルの open state, inactivated state ともに親和性が高い チャネルからの解離が速い (fast drug) ために心房性不整脈には無効 心室性不整脈の治療に用いられる 効果の減衰が速いために 比較的連結期の短い心室性不整脈により有効性が高い 心収縮力抑制作用は少ない 大量投与により 神経症状 ( 意識障害 痙攣 ) が起こることがある Ic: propafenone, flecainide, pilsicainide 抗不整脈作用が強い 心収縮力抑制作用 伝導障害を起こしやすい pilsicainide は pure な Na チャネル遮断薬 16

17 (2) K + チャネル遮断薬 薬理作用主として I Kr を遮断して 活動電位幅を延長し 不応期を延長することにより リエントリー性不整脈を抑制する 代表薬物 amiodarone K + Na + Ca 2+ チャネル β 受容体の遮断作用をもち ほとんどの不整脈に有効である ( 急性効果 ) 電気的リモデリングを引き起こす可能性が示唆されている ( 慢性効果 ) 副作用甲状腺機能異常 ( ヨード誘発性甲状腺機能低下症 ) 破壊性甲状腺炎 間質性肺炎 肺線維症 sotalol K + チャネル β 受容体の遮断作用 nifekalant pure な K + チャネル遮断薬 17

18 心筋 K + チャネルに対する各種抗不整脈の抑制作用 活動電位持続時間延長作用が強い 催不整脈作用に注意が必要 心房筋に密度が高いので 心房細動予防効果が期待できる 膵 β 細胞の I KATP の抑制によるインスリン分泌増強の可能性あり シベンゾリン キニジンで低血糖の報告あり ( 不整脈薬物治療に関するガイドライン JCS2004 より ) 18

19 (3) β 遮断薬 薬理作用アドレナリン β 受容体遮断に伴う心筋細胞内 camp 減少により Ca 2+ 電流が減少する結果 異常自動能の抑制と房室結節の伝導速度低下と不応期延長が起こる 代表薬物 propranolol, nadolol, metoprolol 交感神経緊張による上室性頻脈や心室性期外収縮に用いる (4) Ca 2+ チャネル遮断薬 薬理作用 I Ca-L を抑制して 洞結節と房室結節の興奮性 伝導速度を低下させ 不応期を延長する 心筋細胞の Ca 2+ 過負荷を軽減し DAD に由来する不整脈を抑制する 代表薬物 diltiazem, verapamil 心房粗細動 房室結節リエントリー性頻拍 心室性期外収縮 心室頻拍などに用いられる 19

20 ( 参考 1) 心疾患に伴うイオンチャネルリモデリング ( 電気的リモデリング ) と不整脈発生 20

21 ( 参考 2) 心疾患に伴う不整脈発生機所と上流 (upstream) および下流 (downstream) からのアプローチ 21

22 抗高血圧薬 成人における血圧値の分類 (mmhg) 分類 収縮期血圧 拡張期血圧 至適血圧 <120 かつ <80 正常血圧 <130 かつ <85 正常高値血圧 または I 度高血圧 または II 度高血圧 または III 度高血圧 180 または 110 ( 孤立性 ) 収縮期高血圧 140 かつ <90 高血圧治療ガイドライン 2009(JSH2009) より 22

23 血圧制御に関わる因子 遮断薬利尿薬 Ca 拮抗薬 ( 非 DHP) 中枢作用薬 ( 作動薬 ), 1 遮断薬, 交感神経ニューロン遮断薬,RAA 系抑制薬,Ca 拮抗薬, 血管拡張薬 23

24 抗高血薬の作用による分類 24

25 a. 血管拡張薬 分類薬物作用機序など副作用および禁忌ジヒドロピリジン系末梢血管拡張により低血圧 頭痛 nifedipine( 第一心臓および血管のL 型 Caチャネルを目眩 動悸 世代 T1/2=1-2hr) 阻害し 末梢抵抗を下げ降圧作用顔面紅潮 下肢の浮腫などが生じ felodipine( 第二を示す 降圧作用は強い る 世代 T1/2=2-3hr) 徐放型 nifedipineでは T1/2= 禁忌 : 妊娠 心原性ショック amlodipine( 第三 3-4hrとなる 急性心筋梗塞世代 T1/2=30 ー 40hr) Ca 拮抗薬 diltiazem verapamil ニトロ化合物 nitroprusside 動脈拡張薬 hydralazine L 型 Caチャネルを阻害し 末梢抵抗を下げ降圧作用を示す 降圧および心抑制作用は ジヒドロピリジン系薬とverapamilの中間である L 型 Ca チャネルを阻害し 末梢抵抗を下げ降圧作用を示す 心抑制作用が強く 抗不整脈作用として用いられる NO を放出し 直接血管平滑筋を弛緩させる 持続静注で用いる 末梢細動脈平滑筋に直接作用し血管を拡張させる cgmp 産生を増加させる 重症の高血圧に用いる 低血圧 目眩 顔面紅潮 徐脈禁忌 : 妊娠 うっ血性心不全 II 度以上の房室ブロック 低血圧 心抑制 便秘 浮腫禁忌 : 妊娠 うっ血性心不全 II 度以上の房室ブロック 過度の低血圧が生じる 投与を中止したとき 血圧のリバウンド現象が見られる 狭心症発作発熱 関節痛などの SLE 様症状 25

26 b. 交感神経遮断薬 分類薬物作用機序など副作用および禁忌 アドレナリン受容体遮断薬 α アドレナリン遮断薬 prazosin β アドレナリン遮断薬非選択性 propranolol β1 選択性 atenolol metoprolol bisoprolol α β アドレナリン遮断薬 labetalol carvesilol α1 遮断による末梢血管抵抗の減少による降圧作用 血清コレステロール値やトリグリセリド値の減少を引き起こす 糖代謝には影響を与えない 早朝高血圧 前立腺肥大症合併例 ( 尿道括約筋 (α1a) 弛緩作用 ) に良い適応 β 遮断薬は 末梢血管を収縮して血圧を上げると考えられるが 実際は 降圧に働く 作用機序として 1 心拍数の減少 心収縮力の低下をきたす ( 心拍出量の減少 ) 2 末梢交感神経のシナプス前受容体刺激によ Norepinephrine の遊離抑制 3 中枢での血管運動中枢の抑制が考えられる 4 レニン分泌抑制作用がある 軽度の高血圧に用いる 第一次選択薬である β 遮断と選択的 α1 遮断により 心拍出量の変化なしに血圧を降下させる 副作用は少ないが 起立性低血圧を生じる (first dose phenomenon: 初回投与時に多い ) (β1 遮断によるもの ) うっ血性心不全 洞性徐脈 AV ブロック 起立性低血圧 (β2 遮断によるもの ) 末梢動脈血行不全 喘息発作誘発 低血糖発作誘発 突然投薬を中止すると 離脱症候群 (withdrawal syndrome) を起こすことがあるので 徐々に減量する 禁忌 : 喘息 心ブロック 末梢循環不全 うっ血性心不全 肝障害 目眩 26

27 交感神経末端抑制薬 reserpine α-methyldopa カテコラミン小胞トランスポーターの選択的阻害薬 中枢および末梢の生体アミンを枯渇させ 血圧を下げる 副作用のため使用頻度は低くなっている 代謝物の α-methylnoradrenaline による中枢 α2 刺激と 末梢での false transmitter 作用 および血漿レニン活性低下作用による 妊娠高血圧の第一選択薬 うつ状態 胃潰瘍 錐体外路症状 嗜眠 Coombs 試験陽性溶血性貧血 肝障害 神経節遮断薬 trimethaphan 自律神経節を遮断し 降圧作用を示す 呼吸停止 麻痺性イレウス 中枢性交感神経遮断薬 clonidine α-methyldopa 脳幹部の α2 アドレナリン受容体を刺激し 交感神経活性を抑制するために 心拍出量と末梢血管抵抗を低下させる 少量で血圧を低下させる 重症の高血圧に用いる 口渇や眠気がある 薬物中断により強い昇圧がみられる 27

28 c. 利尿薬 分類薬物作用機序など副作用および禁忌 チアジド系 hydrochlorothiazide chlorthalidone (chlortalidone) indapamide 高血圧症の第一選択薬である 遠位尿細管の Na-Cl 共輸送体を抑制することにより NaCl の再吸収を抑制し 尿量を増加させる indapamide は K+ 排泄量が少ない 再生不良性貧血 糖尿病 痛風を引き起こす 低 K 血症 低 Na 血症禁忌 : 痛風 高尿酸血症 ループ利尿薬 furosemide ヘンレ上行脚膨大部で Na-K-2Cl 共輸送体を抑制することにより NaCl の再吸収を抑制し 尿量を増加させる high-ceiling 利尿薬とも呼ばれる 低 K 血症 低 Na 血症 耐糖能低下 アルドステロン拮抗薬 (Aldosterone antagonists) spironolactone eplerenone aldosterone 受容体を遮断し Na+ の再吸収を抑制する eplerenone は選択的アルドステロンブロッカー (SAB) である 高 K 血症 低 Na 血症 女性化乳房 eplerenone は aldosterone 受容体への親和性が強いので 女性化乳房や月経異常などを引き起こさない 28

29 d. ACE 阻害薬および AngiotensinⅡ 受容体拮抗薬 分類薬物作用機序など副作用および禁忌 ACE 阻害薬 (ACE-I) Angiotensin II 受容体拮抗薬 (ARB) 直接的レニン阻害薬 captopril enalapril alacepril lisinopril losartan valsartan olmesartan candesartan telmisartan irbesartan aliskiren angiotensin I から angiotensinii への変換酵素を阻害するために angiotensinii が減少し 降圧作用がでる また bradykinin の分解酵素である kininase II も阻害するので bradykinin が増加し 降圧作用がでる さらに 血管拡張作用を持つ prostacyclines の産生を増加させる 糸球体内圧の低下 メサンギウム細胞増殖や基質産生の抑制により 慢性腎不全の進行を抑制する angiotensin II は 血圧調節や血管壁の肥厚や心肥大などに関与している ( リモデリングと言う ) ので ACE 阻害薬は これらの反応を阻止し 臓器保護作用がある 血管平滑筋の AT1 受容体を抑制し 降圧作用を示す 臓器保護作用がある ARB は inverse agonist 活性を持ち その強さが臓器保護作用などと関係しているようである ACE 阻害薬や ARB よりも上流で アンジオテンシン Ⅰ の生成を抑制する 半減期は約 35 時間と長く bioavailability は 2-3% と低い 血管神経性浮腫空咳 ( 頻度 5-10%, bradykinin の増加による ) 腎機能障害 (Cr 2.0 ng/dl 以上で慎重投与 ) 汎血球減少薬疹 禁忌 : 妊娠 高カリウム血症 両側腎動脈狭窄 アナフィラキシー様症状 血管浮腫 肝炎 禁忌 : 妊娠 高カリウム血症 両側腎動脈狭窄 頭痛 高尿酸血症 下痢など 重大な副作用として血管浮腫 高カリウム血症 29

30 2 受容体作動薬 メチルノルアドレナリンクロニジン 30

31 レニン - アンジオテンシン - アルドステロン系 (Renin-Angiotensin-Aldosterone: RAA) 抑制薬 kininase II 31

32 ( 参考 ) 血管内皮細胞からの弛緩因子の産生と 平滑筋弛緩の作用機作 32

33 ACE-I ARB の腎保護作用 33

34 Ca 拮抗薬 ARB/ACE 阻害薬利尿薬 β 遮断薬 左室肥大 心不全 *1 *1 心房細動 ( 予防 ) 頻脈 *2 狭心症 *3 心筋梗塞後 蛋白尿 腎不全 *4 脳血管障害慢性期 糖尿病 /MetS *5 主要降圧薬の積極的適応 高齢者 *6 *1 少量から開始し, 注意深く漸増する *2 非ジヒドロピリジン系 Ca 拮抗薬 *3 冠攣縮性狭心症には注意 *4 ループ利尿薬 *5 メタボリックシンドローム *6 ジヒドロピリジン系 Ca 拮抗薬 高血圧治療ガイドライン 2009(JSH2009) より 34

35 主要降圧薬の禁忌もしくは慎重使用例 禁忌 慎重使用例 Ca 拮抗薬 徐脈 ( 非 DHP 系 ) 心不全 ARB 妊娠 * 腎動脈狭窄症 高 K 血症 ACE 阻害薬 妊娠 * 腎動脈狭窄症 血管神経性浮腫 高 K 血症 利尿薬 ( サイアザイド系 ) β 遮断薬 痛風低 K 血症喘息高度徐脈 * 両側性腎動脈狭窄の場合は禁忌 妊娠耐糖能異常耐糖能異常閉塞性肺疾患末梢動脈疾患 高血圧治療ガイドライン 2009(JSH2009) より 35

36 2 剤の併用 高血圧治療ガイドライン 2009(JSH2009) より 36

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