6日赤

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1 第 49 回重松カンファレンス 生体腎移植後に atypical HUS を再発し, 補体制御因子異常が疑われた 1 例 名古屋第二赤十字病院腎臓病総合医療センター掛下幸太, 稲垣裕子, 原彩子, 村田実奈子, 山本貴之, 新城響, 辻田誠, 大塚康洋, 堀家敬司, 後藤憲彦, 稲熊大城, 渡井至彦, 武田朝美, 両角國男

2 症例 30 歳代女性 既往歴 23 歳 : 第 1 子の妊娠経過中に妊娠高血圧あり ( 検尿異常なし ) 25 歳 : 第 2 子の妊娠経過は異常なし 26 歳 :Basedow 病 ( チアマゾールを 1 年間内服 ) 31 歳 : 扁桃炎 病歴 入院の約 2 ヵ月前にインフルエンザに罹患した. 入院の約 1 ヵ月前から微熱と下痢が持続し, 約 2 週間前から下腿浮腫および全身倦怠感が出現し 入院 4 日前に近医を受診した. scr 2.46,Alb 2.6 g/dl を指摘され, 当センターに紹介となった. 家族歴 祖父 : 透析 ( 原疾患不明 ) 現症 血圧 195/113 mmhg 著明な下腿浮腫あり皮疹なし 画像所見 両腎の軽度腫大ありリンパ節腫大なし

3 初診時の検査所見尿尿定性 ph 蛋白潜血糖尿沈渣赤血球白血球硝子円柱顆粒円柱脂肪円柱蝋様円柱尿定性蛋白 5.5 (4+) (3+) (-) > > /HPF /HPF /FF /FF /FF /FF g/gcr 血液 WBC RBC Hb Hct Plts /μl 万 /μl g/dl % 万 /μl 生化学 TP Alb CK AST ALT AlP LD T- Bil BUN Cr UA TC HDL- C LDL- C TG Na Cl K Ca Pi CRP Haptoglobin g/dl g/dl IU/L IU/L IU/L IU/L IU/L meq/l meq/l meq/l 凝固系 PT APTT Fbg FDP ADAMTS sec sec μg/ml % 免疫学 IgG IgA IgM C3 C4 CH50 ANA DNA (RIA) ds- DNA ss- DNA MPO- ANCA PR3- ANCA any- GBM Ab 便中 VT1/VT2 /ml 倍 IU/mL IU/mL AU/mL EU EU EU <10 <10 <10 <10 <10 (-)

4 初回入院時の経過 mpsl pulse HD PEx PSL 50 mg 50 mg 40 mg 15 open RBx 内シャント設置 Hb (g/dl) Plts ( 10 4 /μl) scr () scr 無尿 LDH Hb Plts 近医受診当院入院 ( 病日 ) LDH (IU/L)

5 原腎の腎生検所見 M- T 糸球体 硬化糸球体 細胞性半月体 線維細胞性半月体 26個 12個 7個 3個

6 原腎の腎生検所見 PAS

7 原腎の腎生検所見 PAS

8 原腎の腎生検所見 PAM

9 原腎の腎生検所見 PAM

10 原腎の腎生検所見 PAS

11 原腎の腎生検所見 M- T

12 原腎の腎生検所見 IgA C1q IgG C3

13 原腎の腎生検所見

14 原腎の腎生検所見

15 初回入院時の経過 mpsl pulse HD PEx PSL 50 mg 50 mg 40 mg 15 open RBx 内シャント設置 Hb (g/dl) Plts ( 10 4 /μl) scr () scr 無尿 LDH Hb Plts 近医受診当院入院 ( 病日 ) LDH (IU/L)

16 生体腎移植前の経過 インフルエンザ発症後に,RPGN, ネフローゼ症候群,TMA 病態を来たし, 治療に反応せず末期腎不全に至った. 原腎の腎生検では, 係蹄壊死を伴った半月体形成および著明な内皮細胞障害, メサンギウム領域への IgA 沈着が認められた. 係蹄壊死および半月体形成には IgA 腎症が大きく関与していると考えられたが, 内皮細胞障害,TMA 病態を来たした原因は特定できなかった. 透析導入後は安定した経過であり,2 年 5 ヵ月後に実母 (60 歳代 ) をドナーとした生体腎移植術を施行する方針となった. 組織適合性検査 ABO 型 HLA 型 A B DR レシピエント A 型, Rh(+) 2, 24 44, 61 04, 13 ドナー ( 実母 ) A 型, Rh(+) 24, 26 44, 51 13, 14 一致 3 mismatch フローサイトクロスマッチ 陽性

17 MMF PSL Basiliximab Tac mpsl pulse IVIG Rituximab 生体腎移植後の経過 CyA DFPP PEx PEx (ml/day) scr () Hb (g/dl) 6500 HD scr LDH C3 () C4 () Hb 尿量 RTx LDH (IU/L) (POD)

18 1hr Biopsy PAS

19 MMF PSL Basiliximab Tac mpsl pulse IVIG Rituximab 生体腎移植後の経過 CyA DFPP PEx PEx (ml/day) scr () Hb (g/dl) 6500 HD scr LDH C3 () C4 () Hb 尿量 RTx 被膜解放 血腫除去術 RBx LDH (IU/L) (POD)

20 POD 2 の Episode Biopsy PAS

21 POD 2 の Episode Biopsy PAS

22 MMF PSL Basiliximab Tac mpsl pulse IVIG Rituximab 生体腎移植後の経過 CyA DFPP PEx PEx (ml/day) scr () Hb (g/dl) 6500 HD scr LDH C3 () C4 () Hb 尿量 RTx 被膜解放 血腫除去術 RBx RBx LDH (IU/L) (POD)

23 尿尿定性 ph 蛋白潜血糖尿沈渣赤血球白血球尿定性蛋白 6.0 (1+) (1+) (-) /HPF /HPF g/gcr g/day 血液 WBC RBC Hb Hct Plts /μl 万 /μl g/dl % 万 /μl 生化学 TP Alb AST ALT AlP LD T- Bil D- Bil BUN Cr UA Na Cl K Ca Pi CRP Haptoglobin g/dl g/dl IU/L IU/L IU/L IU/L meq/l meq/l meq/l < 凝固系 PT APTT Fbg ADAMTS sec sec % 免疫学 IgG IgA IgM C3 C4 CH50 /ml POD 14 の検査所見

24 POD 15 の Episode Biopsy M- T 糸球体硬化糸球体半月体 9 個 0 個 0 個

25 POD 15 の Episode Biopsy PAS

26 POD 15 の Episode Biopsy PAS

27 POD 15 の Episode Biopsy PAM

28 POD 15 の Episode Biopsy PAS

29 POD 15 の Episode Biopsy M- T

30 POD 15 の Episode Biopsy IgA IgG IgM C1q C3 C4

31 C3 POD 15 の Episode Biopsy

32 POD 15のEpisode Biopsy

33 POD 15のEpisode Biopsy

34 MMF PSL Basiliximab Tac mpsl pulse IVIG Rituximab 生体腎移植後の経過 CyA DFPP PEx PEx (ml/day) scr () Hb (g/dl) 6500 HD scr LDH C3 () C4 () Hb 尿量 RTx 被膜解放 血腫除去術 RBx RBx 血腫除去術 LDH (IU/L) (POD)

35 溶血試験 溶血試験 ヒツジ赤血球 ( /μl) と患者血漿を Mg 2+ 存在下で混合し,37 で 30 分インキュベートさせた後に, 溶血を評価. 精製 CFH 添加試験 ヒツジ赤血球 ( /μl) と血漿 20μL に対して, 精製 factor H(CFH) を添加することで溶血が補正されるかどうかを評価. 414nm での吸光度 414nm での吸光度 血漿 (μl) 精製 CFH(μg/mL) 患者 (Recipient) 父母 (Donor) 第 1 子第 2 子 正常人血漿 (negayve control) 正常人血漿 + 抗 CFH 抗体 (posiyve control) CFH あるいは CFHR(CFH related protein) 領域の遺伝子異常の可能性 ( 奈良県立医科大学輸血部 )

36 遺伝子解析 Gene Protein Affected Main Effect Exon SNP MutaYon Genotype CFH Factor H No binding to endothelium 2 rs GTA ATA Val62Ile hetero 7 rs GCA GCC Ala307Ala hetero 9 rs TAT CAT Tyr402His hetero 14 rs GTG GTA V564V hetero C3 Complement C3 Resistance to C3b inacyvayon 19 rs GTG GTC V807V homo 21 rs GCT GCC A915A homo 41 rs17030 CCC CCT P1632P hetero CFI Factor I Low level or low cofactor acyvity 6 rs TCG TCA Ser268Ser hetero 11 rs CGT CAT Arg406His hetero 13 rs551 C T 3 - UTR homo CFB Factor B C3 convertase stabilizayon 2 rs CGG CAG Arg32Gln hetero 3 rs CGA CGG Arg150Arg hetero MCP Membrane cofactor protein No surface expression No polymorphisms THBD Thrombomodulin Reduced C3b inacyvayon No polymorphisms ( 国立循環器病研究センター )

37 本例のまとめ RPGN で発症,TMA 病態を合併し, 治療に反応せず末期腎不全に至った. 原腎の腎生検では, 係蹄壊死を伴った半月体形成および著明な内皮細胞傷害, メサンギウム領域への IgA 沈着が認められた. 係蹄壊死および半月体形成には IgA 腎症が大きく関与していると考えられたが, 内皮細胞傷害,TMA 病態を来たした原因はその時点では特定できなかった. 透析導入 2 年 5 ヵ月後に生体腎移植術を施行したが, 術後早期に TMA が再発した. 移植腎生検では内皮細胞傷害が主体で CNI による急性毒性を疑った. TMA の再発であり,Atypical HUS の可能性を考え, 原因検索したところ溶血試験で溶血の亢進が認められた. 父, 第 1 子, 第 2 子にも同様の異常が認められ, 補体制御因子の異常が考えられた.

38 参考スライド

39 AlternaYve pathway of complement ( N Engl J Med 2009; 361: )

40 補体制御異常によるTMAのメカニズム ( N Engl J Med 2009; 361: )

41 Regulator of complement acyvayon (RCA) gene cluster ( J Med Genet 2006; 43: )

42 ahus の遺伝子異常 ( N Engl J Med 2009; 361: )

43 ahus の遺伝子異常 ( N Engl J Med 2009; 361: )

44 CFH の Y402H 多型は DDD で頻度が高い Aude Servais et al. Acquired and geneyc complement abnormaliyes play a criycal role in dense deposit disease and other C3 glomerulopathies. Kidney Interna5onal 2012; 82:

45 CFH の Y402H 多型は DDD で頻度が高い M A Abrera- Abeleda et al. VariaYons in the complement regulatory genes factor H (CFH) and factor H related 5 (CFHR5) are associated with membranoproliferayve glomerulonephriys type II (dense deposit disease). J Med Genet 2006; 43:

46 CFH の Y402H 多型は AMD( 加齢黄斑変性 ) で頻度が高い Y402H は CFH の反復配列 (short consensus repeats:scrs) の 7 番目にあり,C3b,CRP (C- reacyve protein), グリコサミノグリカン, ヘパリンとの結合部位に位置する. Y402H は膜接着能が低いため, 補体制御能が弱い. Jonathan L. Haines et al. Complement Factor H Variant Increases the Risk of Age- Related Macular DegeneraYon. Science 2005; 308:

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