はじめに日本赤十字社では国内で製造販売されている静注用人免疫グロブリン製剤は全て 5% 製剤であったことから患者への循環負荷の軽減及び投与時間の短縮等の理由により10% 製剤の有用性は高いと考え Grifols Therapeutics Inc. が保有する Gamimune N, 10% S

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かずきひのと
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1 2015 年 4 月改訂 ( 第 2 版 ) 医薬品の適正使用に欠かせない情報です使用前に必ずお読み下さい新医薬品の使用上の注意の解説血漿分画製剤 ( 液状静注用人免疫グロブリン ) 特定生物由来製品注 ) 処方箋医薬品注 ) 注意 - 医師等の処方箋により使用すること禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 本剤の成分に対しショックの既往歴のある患者原則禁忌 ( 次の患者には投与しないことを原則とするが特に必要とする場合には慎重に投与すること ) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者製造販売元

2 はじめに日本赤十字社では国内で製造販売されている静注用人免疫グロブリン製剤は全て 5% 製剤であったことから患者への循環負荷の軽減及び投与時間の短縮等の理由により10% 製剤の有用性は高いと考え Grifols Therapeutics Inc. が保有する Gamimune N, 10% S/D の製造技術を導入し日赤ポリグロビンN5% 静注製剤の剤型追加に係る医薬品として 2012 年 8 月国内献血血液を原材料とするpH4 処理酸性人免疫グロブリンの10% 製剤 ( 販売名 : 日赤ポリグロビンN10% 静注 5g/50mL 日赤ポリグロビンN10% 静注 10g/100mL) の製造販売承認を取得しました本冊子では本剤の投与により発現する副作用とその対策など投与に際して注意すべき重要事項について記載しました本剤の適正使用の一助となれば幸甚に存じますなお 2012 年 10 月日本赤十字社の血漿分画事業部門と旧株式会社ベネシスが統合し一般社団法人日本血液製剤機構となり本剤の製造販売承認を承継しております 1

3 目次効能又は効果効能又は効果に関連する使用上の注意 3 3 用法及び用量用法及び用量に関連する使用上の注意 3 3 使用上の注意 1. 禁忌 2. 原則禁忌 3. 効能又は効果に関連する使用上の注意 4. 用法及び用量に関連する使用上の注意 5. 慎重投与 6. 重要な基本的注意 7. 相互作用 8. 副作用 9. 高齢者への投与 10. 妊婦産婦授乳婦等への投与 11. 小児等への投与 12. 臨床検査結果に及ぼす影響 13. 適用上の注意添付文書冒頭記載 18 参考資料表 1 ポリグロビン N5% の承認時まで及び使用成績調査での副作用等発現状況表 2 日赤ポリグロビン N5% の使用成績調査での副作用等発現状況

4 効能又は効果 1. 低又は無ガンマグロブリン血症 2. 重症感染症における抗生物質との併用 3. 特発性血小板減少性紫斑病 ( 他剤が無効で著明な出血傾向があり外科的処置又は出産等一時的止血管理を必要とする場合 ) 4. 川崎病の急性期 ( 重症であり冠状動脈障害の発生の危険がある場合 ) 効能又は効果に関連する使用上の注意 ( 1 ) 重症感染症において抗生物質との併用に用いる場合は適切な抗菌化学療法によっても十分な効果の得られない重症感染症を対象とすること ( 2 ) 川崎病に用いる場合は発病後 7 日以内に投与を開始することが望ましい用法及び用量本剤は効能又は効果に応じて以下のとおり投与するなお直接静注する場合はきわめて徐々に行うこと 1. 低又は無ガンマグロブリン血症に使用する場合 : 通常 1 回人免疫グロブリンGとして200~600mg(2~6mL)/kg 体重を3~4 週間隔で点滴静注又は直接静注する患者の状態に応じて適宜増減する 2. 重症感染症における抗生物質との併用に使用する場合 : 通常成人に対しては 1 回人免疫グロブリンGとして2,500~5,000mg(25~ 50mL) を小児に対しては 1 回人免疫グロブリンGとして50~150mg(0.5~ 1.5mL)/kg 体重を点滴静注又は直接静注する症状に応じて適宜増減する 3. 特発性血小板減少性紫斑病に使用する場合 : 通常 1 日に人免疫グロブリンGとして400mg(4mL)/kg 体重を点滴静注又は直接静注するなお 5 日間使用しても症状に改善が認められない場合は以降の投与を中止すること年齢及び症状に応じて適宜増減する 4. 川崎病の急性期に使用する場合 : 通常 1 日に人免疫グロブリンGとして200mg(2mL)/kg 体重を5 日間点滴静注又は直接静注もしくは2,000mg (20mL)/kg 体重を1 回点滴静注するなお年齢及び症状に応じて5 日間投与の場合は適宜増減 1 回投与の場合は適宜減量する用法及び用量に関連する使用上の注意 ( 1 ) 急速に注射すると血圧降下を起こす可能性がある ( 低又は無ガンマグロブリン血症の患者には注意すること ) ( 2 ) 投与速度 1 ) 初日の投与開始から30 分間は0.01~0.02mL/kg/ 分で投与し副作用等の異 3

5 常所見が認められなければ 0.03~0.06mL/kg/ 分まで徐々に投与速度を上げてもよい 2 日目以降は前日に耐容した速度で投与することができる 2 ) 川崎病に対し2,000mg(20mL)/kgを1 回投与する場合には基本的には 1 ) の投与速度を遵守することとするが目安としては6 時間以上かけて点滴静注とすること ( 3 ) 低又は無ガンマグロブリン血症の用法及び用量は血清 IgGトラフ値を参考に基礎疾患や感染症などの臨床症状に応じて投与量投与間隔を調節する必要があることを考慮すること 4

6 使用上の注意 1. 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 本剤の成分に対しショックの既往歴のある患者解説本剤の再投与により再度ショックが誘発されるおそれがあることから設定しました 2. 原則禁忌 ( 次の患者には投与しないことを原則とするが特に必要とする場合には慎重に投与すること ) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者解説本剤の再投与により再度過敏症が誘発されるおそれがありますが過去に発現した過敏症が重篤でない場合治療上の有益性が危険性を上回ると考えられれば慎重に投与する必要があります 3. 効能又は効果に関連する使用上の注意 ( 1 ) 重症感染症において抗生物質との併用に用いる場合は適切な抗菌化学療法によっても十分な効果の得られない重症感染症を対象とすること ( 2 ) 川崎病に用いる場合は発病後 7 日以内に投与を開始することが望ましい解説 ( 1 ) について : 重症感染症に対しては抗菌薬が第一選択薬であり静注用人免疫グロブリン製剤は抗菌薬のみで十分な効果が得られない場合に使用されるべきとの観点からより一層の適正使用を図るため設定しました ( 2 ) について : 人免疫グロブリンは川崎病の冠動脈障害 ( 冠動脈瘤 ) 形成防止に有効であり 4~6 病日で投与した場合に冠動脈障害発生が低く 9 病日以降に投与すると効果が落ちるとされているため記載しました 1) 参考文献 1 ) 薗部友良 : 日本小児臨床薬理学会雑誌 2000;13(1):

7 4. 用法及び用量に関連する使用上の注意 ( 1 ) 急速に注射すると血圧降下を起こす可能性がある ( 低又は無ガンマグロブリン血症の患者には注意すること ) ( 2 ) 投与速度 1 ) 初日の投与開始から30 分間は0.01~0.02mL/kg/ 分で投与し副作用等の異常所見が認められなければ 0.03~0.06mL/kg/ 分まで徐々に投与速度を上げてもよい 2 日目以降は前日に耐容した速度で投与することができる 2 ) 川崎病に対し2,000mg(20mL)/kgを1 回投与する場合には基本的には 1 ) の投与速度を遵守することとするが目安としては6 時間以上かけて点滴静注とすること ( 3 ) 低又は無ガンマグロブリン血症の用法及び用量は血清 IgGトラフ値を参考に基礎疾患や感染症などの臨床症状に応じて投与量投与間隔を調節する必要があることを考慮すること解説 ( 1 ) について : 静注用人免疫グロブリン製剤の急速投与により血圧降下を来すことが報告されていることから設定しました USP DI (United States Pharmacopeial Dispensing Information) 2) には急速に注射すると副作用を起こす可能性があると記載されています ( 2 ) について : Nydeggerら 3) によると静注用免疫グロブリン療法で起きる副作用は通常投与開始 1 時間以内に起こっており副作用を低減させる一つの方法として投与速度の低減を挙げています ( 3 ) について : 日本では難病 ( 特定疾患 ) の原発性免疫不全症候群に対する診断治 4) 療指針において血清 IgGトラフ値を 500mg/dL 程度に維持することが 5) 望ましいと記載されておりまた文献においても投与直前の血清 IgGトラフ値を500mg/dL 以上に保つようにIVIG 投与量の増減を図るとしさらに感染症や臨床症状により適宜投与量を調節することが重要であると記載されていますそのため目標血清 IgGトラフ値を設定することはできないものの投与量や投与間隔の目安として血清 IgG トラフ値を参考にすることは有用と判断され低又は無ガンマグロブリン血症における用法及び用量に関連する使用上の注意として設定しました参考文献 2 )USP DI (United States Pharmacopeial Dispensing Information):IMMUNE GLOBULIN INTRAVENOUS (HUMAN)1998; )Nydegger, U. E., et al.:drug Safety 1999;21(3):

8 4 ) 原発性免疫不全症候群に関する調査研究班 ; 診断治療指針 ( 医療従事者向け ) [ 平成 20 年 5 月 23 日更新 ]: 難病情報センターホームページ ( 5 ) 宮脇利男 : 血液フロンティア 2007;17(1): 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) ( 1 )IgA 欠損症の患者 [ 抗 IgA 抗体を保有する患者では過敏反応を起こすおそれがある ] ( 2 ) 腎障害のある患者 [ 腎機能を悪化させるおそれがある ] ( 3 ) 脳心臓血管障害又はその既往歴のある患者 [ 大量投与による血液粘度の上昇等により脳梗塞又は心筋梗塞等の血栓塞栓症を起こすおそれがある ] ( 4 ) 血栓塞栓症の危険性の高い患者 [ 大量投与による血液粘度の上昇等により血栓塞栓症を起こすおそれがある ] ( 5 ) 溶血性失血性貧血の患者 [ ヒトパルボウイルスB19の感染を起こす可能性を否定できない感染した場合には発熱と急激な貧血を伴う重篤な全身症状を起こすことがある ] ( 6 ) 免疫不全患者免疫抑制状態の患者 [ ヒトパルボウイルスB19の感染を起こす可能性を否定できない感染した場合には持続性の貧血を起こすことがある ] ( 7 ) 心機能の低下している患者 [ 大量投与により心不全を発症又は悪化させるおそれがある ] 解説 ( 1 ) について : IgA 欠損の人は先天的にIgA を作らないことから体内にヒト由来の IgAが入るとこれを異物 ( 抗原 ) として認識し抗 IgA 抗体が産生される可能性があります現在の静注用人免疫グロブリン製剤は微量のIgA を含んでおりそれを投与することによって抗原抗体反応に基づくアレルギー反応を来すおそれがあります 6) ( 2 ) について : これまで静注用人免疫グロブリンの投与により急性腎不全を来したとする報告がされていることから平成 7 年 9 月 1 日付厚生省薬務局安全課事務連絡に基づき設定しました 7~ 13) ( 3 )( 4 ) について : 静注用人免疫グロブリン製剤 (intact 型 ) の大量療法症例において脳梗塞心筋梗塞等が発現したとする臨床報告が国内国外で報告されていることから設定しました梗塞塞栓症状の発現の要因を考察している文献では静注用人免疫グロブリン (IVIG) 大量療法では次の要因が考えられるとしています 7

9 1 血液 ( 血漿血清 ) 粘度の上昇 2 血液粘度の上昇と心臓への過負荷による血栓形成 3 血小板数の増加 4 赤血球と赤血球の凝集及び赤血球の血管への沈着増加 IVIG 大量療法で梗塞血栓症発現に留意すべき患者として次の患者があげられています 1 血管障害又はその既往の患者 ( 虚血性疾患心臓血管障害脳血管障害など ) 2 高齢者 3 血管障害を有する高齢者 ( アテローム性動脈硬化など ) 4 血栓形成の危険性が高い患者 ( 血栓塞栓症鎌状赤血球症凝固能が亢進している状態の患者など ) 5 クリオグロブリン血症モノクローナルグロブリン血症高リポ蛋白血症を有する患者 ( 5 )( 6 ) について : 血液凝固因子製剤アンチトロンビンⅢ 等の投与によりヒトパルボウイルスB19 に感染したとの報告があります 14~16) また他の血漿分画製剤中にもヒトパルボウイルスB19のDNAが検出されたとの報告があります 17) ヒトパルボウイルスB19はエンベロープ ( 脂質膜 ) が無いため有機溶媒 / 界面活性剤処理での不活化が難しいこと熱に強く加熱による不活化は容易ではないことウイルス粒子が直径 18~26nmと小さく膜 ( フィルター ) による除去が困難であることなど現在の製造工程での不活化除去が困難です一般に人がヒトパルボウイルスB19に感染すると感染は一過性で自然治癒すると理解されていますが溶血性失血性貧血の患者免疫不全患者免疫抑制状態の患者妊婦等に感染した場合は重篤な症状を起こす可能性が否定できませんこのことから平成 8 年 11 月 11 日付厚生省薬務局安全課事務連絡により血漿分画製剤の使用上の注意に記載しました 18) ( 7 ) について : 2g/kgの単回投与において容量負荷に伴いうっ血性心不全の発現や増悪がみられる可能性があるため設定しました参考静注用人免疫グロブリン1g/kg/ 日の2 日投与で心不全がみられたとの報告があります 19) 参考文献 6 ) 北村聖他 :Biotherapy 2002;16(5): )Schifferli, J. et al.:lancet 1991;337: )Ahsan, N. et al.:arch. Intern. Med. 1994;154(17): )Pasatiempo, AMG et al.:j. Rheumatol. 1994;21(2): )Stewart, R. R. C.:Vox Sang. 1993;65(3):244 8

10 11)Donat, B.:J. Intern. Med. 1992;232(42):376 12)Tan Ersin:Arch. Neurol. 1993;50(2): )Cantu, T. G. et al.:amer. J. Kidney Dis. 1995;25(2): )Santagostino, E. et al.:lancet 1994;343:798 15)Yee, T. T. et al.:br. J. Haematol. 1996;93: )Mosquet, B. et al.:therapie 1994;49: )Saldanha, J. et al.:br. J. Haematol. 1996;93: ) 厚生省薬務局 : 医薬品副作用情報 No. 141, 1997;7 9 19) 嶋田恵子他 :Prog. Med., 2000;20(7): 重要な基本的注意 < 患者への説明 > 本剤の使用にあたっては疾病の治療における必要性とともに本剤は採血から製品化にいたるまで感染症の伝播を防止するための種々の安全対策を講じているがヒトの血液を原料とすることに由来する感染症伝播等のリスクを完全には排除できないことを患者に説明し患者の理解を得るよう努めること解説医薬品医療機器等の品質有効性及び安全性の確保等に関する法律第 68 条の21において特定生物由来製品を使用する際には製品の有効性及び安全性その他適正な使用のために必要な事項について患者さん又はその家族の方々に説明を行い理解を得るよう努めることが求められておりますこれに基づき平成 15 年 5 月 15 日付厚生労働省医薬局長通知により定められた生物由来製品の添付文書の記載事項に従い記載しました ( 1 ) 本剤の原材料となる血液は問診等の検診により健康状態を確認した国内の献血者から採血し梅毒トレポネーマ B 型肝炎ウイルス (HBV) C 型肝炎ウイルス (HCV) ヒト免疫不全ウイルス(HIV 1 及びHIV 2) ヒトTリンパ球向性ウイルス1 型 (HTLV 1) 及びヒトパルボウイルスB19についての血清学的検査及び肝機能 (ALT(GPT)) 検査に適合したものであるさらに HBV DNA HCV RNA 及びHIV RNAについてのプールした試験血漿を用いた核酸増幅検査に適合しているが当該血液に核酸増幅検査等の検出限界以下のウイルス等が混入している可能性が常に存在するそのため原料血漿を6カ月間以上貯留保管して安全性が疑われる血液を極力排除しているまた製造工程ではコーンの低温エタノール分画法によりウイルスを除去不活化し有機溶媒 / 界面活性剤処理 ph4の条件下での液状インキュベーション処理によりウイルスを不活化している本剤には上記のような各種検査やウイルスの除去不活化などの安全 9

11 対策を講じているが投与に際しては次の点に十分に注意すること有機溶媒 : リン酸トリ n ブチル界面活性剤 : コール酸ナトリウム 1 ) 血漿分画製剤の現在の製造工程ではヒトパルボウイルスB19 等のウイルスを完全に除去不活化することが困難であるため本剤の投与によりその感染の可能性を否定できないので投与後の経過を十分に観察すること 2 ) 現在までに本剤の投与により変異型クロイツフェルトヤコブ病 (vcjd) 等が伝播したとの報告はないしかしながら製造工程において異常プリオンを低減し得るとの報告があるものの理論的なvCJD 等の伝播のリスクを完全には排除できないので投与の際には患者への説明を十分に行い治療上の必要性を十分に検討の上投与すること ( 2 ) ショック等重篤な副作用を起こすことがあるので注意して使用し経過を十分に観察すること特に小児等に使用する場合には投与速度に注意するとともに経過を十分に観察すること (< 用法及び用量に関連する使用上の注意 >を参照 ) ( 3 ) 本剤は抗 A 及び抗 B 血液型抗体を有するしたがって血液型がO 型以外の患者に大量投与したとき溶血性貧血を起こすことがある ( 4 ) 本剤による特発性血小板減少性紫斑病の治療は原因療法ではなく対症療法であることに留意すること ( 5 ) 小児の急性特発性血小板減少性紫斑病は多くの場合自然寛解するものであることを考慮すること ( 6 ) 川崎病の患者における追加投与は本剤投与における効果不十分 ( 発熱の持続等 ) で症状の改善が見られない等必要と思われる時のみに行うこと ( 本剤の追加投与に関しては有効性安全性は確立していない ) 解説 ( 1 )1 ) について : ヒトパルボウイルスB19(B19) は小児に好発する伝染性紅斑 ( リンゴ病 ) の原因ウイルスでありまた一般的に健常人での感染は一過性で予後良好とされていますしかし溶血性失血性貧血患者が感染した場合には発熱と急激な貧血を伴う重篤な全身症状を免疫不全患者免疫抑制状態の患者が感染した場合には持続性の貧血をまた妊婦が感染した場合には胎児への障害 ( 流産胎児水腫胎児死亡 ) を起こすことが知られています血液凝固因子製剤等の投与によるB19 感染の報告はされていますが免疫グロブリン製剤投与によるB19 伝播の報告はありませんしかし現在の血漿分画製剤の製造工程では B19 等の物理化学的処理に耐性であるウイルスを完全に除去不活化することが困難であることから 1 ) の項を全ての血漿分画製剤の使用上の注意として設定しています 10

12 参考本剤についての感染症関連検査の実施状況 (2015 年 4 月現在 ) 梅毒 HBV HCV HIV 検査項目梅毒トレポネーマ抗体原料血液 ( 献血血液 ) 原料プール個別検体プール検体血漿最終製品 HBs 抗原 HBc 抗体 HBV-DNA HCV 抗体 HCV-RNA HIV 1/2 抗体 HIV RNA HTLV 1 HTLV 1 抗体ヒトパルボウイルス B19 B19 抗原 B19 DNA 肝機能 ALT HAV HAV RNA HEV HEV RNA ( 1 )2 ) について : 血漿分画製剤の製造工程において異常プリオンを低減し得るとの報告があるものの理論的なvCJD 等の伝播リスクを完全には排除できないことから全ての血漿分画製剤の使用上の注意として設定しています ( 2 ) について : 本剤に含有されるたん白質が生体に抗原として認識されることにより抗体が産生され 2 回目以降に投与された場合に抗原抗体複合体が産生することによりショック等が発現することがあるので投与開始後の経過を十分に観察する必要であることから設定しました ( 3 ) について : ABO 式血液型について人は自然抗体として次のような血液型抗体を生まれつき保有しています血液型保有する血液型抗体血液型保有する血液型抗体 A 型抗 B 抗体 AB 型なし B 型抗 A 抗体 O 型抗 A 抗体抗 B 抗体これらの血液型抗体は IgG と IgM に属し例えば A 型の人は IgG 型の抗 B 抗体とIgM 型の抗 B 抗体の両者を保有していますこのうち IgM 型の抗体は静注用人免疫グロブリン製剤の製造工程で排除されるため静注用人免疫グロブリン製剤中にはほとんど混入しませんが IgG 型の抗体はそのまま製剤中に残存することになるため静注用人免疫グロブリン製剤には抗 A 及び抗 B 抗体を主とする抗赤血球抗体が含有されていますしたがって静注用人免疫グロブリン製剤をO 型以外の患者に投与すると理論上直接クームス試験の陽性化及び溶血性貧血を来すおそれがあります 11

13 抗 A 抗 B 抗体による溶血は基本的には投与量に比例して進行するものと考えられ静注用人免疫グロブリン製剤の大量投与により溶血性貧血を来した症例が報告されていることから設定しました ( 4 ) について : ITP 患者に人免疫グロブリン製剤を投与した後 4 週で判定した結果血小板数の増加効果は一過性である症例が多かったとの報告があることにより記載しました 20) ( 5 ) について : 一般に小児に発症する急性 ITPは6カ月以内に自然治癒するものが約 80% を占めるといわれていることから設定しました 21) ( 6 ) について : IVIG 投与開始後 24~48 時間で解熱傾向及び白血球数好中球数 CRP 値の低下がみられない不応例が急性期患者の15~25% 程度に存在することが報告されています 22) 現時点ではIVIGの追加投与がもっとも多く行われていますがその基準投与方法等が確立されていないことから安易な追加投与は控え効果が不十分 ( 発熱の持続等 ) で症状の改善がみられないなど必要と判断される場合にのみ行うよう注意を促すため設定しました参考文献 20) 正岡徹他 : 日本化学療法学会雑誌 2000;48(3): ) 藤沢康司 : 血液フロンティア 2004;14(12): ) 佐地勉他 : 日本小児循環器学会雑誌 2004;20(1); 相互作用併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子非経口用生ワクチン本剤の投与を受けた者は生ワクチン本剤の主成分は免疫抗麻疹ワクチンの効果が得られないおそれがあるので体であるため中和反おたふくかぜワクチン生ワクチンの接種は本剤投与後 3ヵ月以風疹ワクチン上延期することまた生ワクチン接応により生ワクチンのこれら混合ワクチン種後 14 日以内に本剤を投与した場合は効果が減弱されるおそ水痘ワクチン等投与後 3ヵ月以上経過した後に生ワクチれがあるンを再接種することが望ましいなお特発性血小板減少性紫斑病川崎病に対する大量療法 (200mg/kg 以上 ) 後に生ワクチンを接種する場合は原則として生ワクチンの接種を6ヵ月以上 ( 麻疹感染の危険性が低い場合の麻疹ワクチン接種は11ヵ月以上 ) 延期すること解説人免疫グロブリン製剤中には原料血漿の供血者が保有している各種病原微生物に対する免疫抗体が含有されていますしたがって本剤に含有される免疫抗体によって生ワクチンの効果が干渉されることが考えられます筋注用人免疫グロブリンを投与すると麻疹ワクチンに対する抗体反応が低下することが知られておりこのことは静注用人免疫グロブリン製剤でも同様 12

14 の作用を示すことが考えられます生ワクチンの接種は免疫グロブリン製剤投与の14 日前又は免疫グロブリン製剤投与後 3ヵ月後に行うよう米国 CDC( 疾病管理センター ) で推奨されていますもし生ワクチン接種後 14 日以内に免疫グロブリン製剤を投与しなければならない場合には免疫グロブリン投与 3ヵ月後に生ワクチンを再接種するよう推奨されています静注用人免疫グロブリンの大量療法 (200mg/kg 以上 ) 後に生ワクチンを接種する場合は原則として生ワクチンの接種を6ヵ月以上延期する麻疹感染の危険性が低い場合の麻疹ワクチン接種については抗体検査が陰性化しても微量の抗体の残存があった場合に弱毒化した麻疹ワクチンウイルスの感染を不完全に阻止するなど通常と異なった免疫反応を起こす可能性があることなどから 11ヵ月以上延期するのがよいとされていますしかしこれは本人に感染の危険がなければという前提条件がついており最終的には流行状況を的確に把握していかに個人を保護するかを考慮して接種時期を決定する必要があります 23~27) なお厚生労働省ホームページに掲載されている予防接種ガイドラインによりますと不活化ワクチンについてはガンマグロブリン投与患者も接種可能とされており不活化ワクチンとの相互作用は特段無いものと考えられます参考文献 23)CDC:MMWR 2011;60(RR 2) 24) 薗部友良 : 小児内科 1994;26(11): ) 木村三生夫他 : 予防接種のてびき ( 近代出版 ) 第 13 版 2011;112 26)Grabenstein, J. D.:Ann. Pharmacother. 1990;24: )Siber Georg:J. Pediat. 1993;122(2): 副作用 ( 1 ) 副作用の概要本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない ( 参考 ) ポリグロビンN(5% 製剤 : バイエル薬品株式会社 ) の承認時及び使用成績調査での調査症例 5,260 例中 269 例 (5.11%) に副作用 ( 臨床検査値の異常変動を含む ) が認められた効能又は効果別の副作用発現率は低又は無ガンマグロブリン血症 2.60%(2/77) 重症感染症における抗生物質との併用 3.85%(135/3,510) 特発性血小板減少性紫斑病 10.86% (29/267) 川崎病 8.30%(95/1,144) であった ( 再審査終了時 ) 通常成人に対しては 1 回人免疫グロブリンGとして2,500~ 5,000mgを小児に対しては 1 回人免疫グロブリンGとして50~ 150mg/kg 体重を点滴静注又は直接静注する症状に応じて適宜増減するに従って投与された際の副作用発現状況であるなお川崎病の急性期を対象とした使用成績調査における副作用の発現率は8.97%(78 例 /870 例 ) でそのうちショック0%(0 例 0 件 ) ショック又はショックが疑われる症例 ( チアノーゼ血圧低下等 )0.23%(2 例 2 件 ) であり重篤な副作用の発現率は1.15%(10 例 11 件 ) であった 13

15 また川崎病の急性期の再審査期間中に報告された自発報告において出荷量あたりの重篤な副作用の発現例数は4.9 例 /1,000kg(7 例 8 件 ) でそのうちショック0.7 例 /1,000kg(1 例 1 件 ) ショック又はショックが疑われる症例 ( チアノーゼ血圧低下等 )1.4 例 /1,000kg(2 例 2 件 ) であった解説本剤 (10% 製剤 ) においては副作用発現頻度が明確になる臨床試験又は製造販売後調査等は行っておりませんなお剤型の異なるポリグロビンN5% 製剤のこれまでに集積している副作用等については参考資料の承認時まで及び使用成績調査での副作用等発現状況を参照下さい ( 2 ) 重大な副作用その他の副作用 ( 1 ) 重大な副作用 1 ) ショックアナフィラキシー (0.1~5% 未満 ): ショックアナフィラキシーがあらわれることがあるので観察を十分に行い呼吸困難頻脈喘鳴胸内苦悶血圧低下脈拍微弱チアノーゼ等が認められた場合には直ちに投与を中止し適切な処置を行うこと 2 ) 肝機能障害黄疸 (0.1~5% 未満 ): AST(GOT) ALT(GPT) Al P γ GTP LDHの著しい上昇等を伴う肝機能障害黄疸があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には適切な処置を行うこと 3 ) 無菌性髄膜炎 ( 頻度不明 ): 大量投与により無菌性髄膜炎 ( 項部硬直発熱頭痛悪心嘔吐あるいは意識混濁等 ) があらわれることがあるのでこのような場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 4 ) 急性腎不全 ( 頻度不明 ): 急性腎不全があらわれることがあるので投与に先立って患者が脱水状態にないことを確認するとともに観察を十分に行い腎機能検査値 (BUN 血清クレアチニン等) の悪化尿量減少が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うことなお急性腎不全の危険性の高い患者においては適宜減量しできるだけゆっくりと投与することが望ましい 5 ) 血小板減少 ( 頻度不明 ): 血小板減少を起こすことがあるので観察を十分に行いこのような場合には適切な処置を行うこと 6 ) 血栓塞栓症 ( 頻度不明 ): 大量投与例で血液粘度の上昇等により脳梗塞心筋梗塞肺塞栓症深部静脈血栓症等の血栓塞栓症があらわれることがある 14

16 ので観察を十分に行い中枢神経症状 ( めまい意識障害四肢麻痺等 ) 胸痛突然の呼吸困難息切れ下肢の疼痛浮腫等の症状が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うことなお血栓塞栓症の危険性の高い患者においては適宜減量しできるだけゆっくりと投与することが望ましい [ 慎重投与 ( 3 )( 4 ) 及び高齢者への投与 ( 2 ) の項参照 ] 7 ) 心不全 ( 頻度不明 ): 主として川崎病への大量投与例で循環血漿 ( 血液 ) 量過多により心不全を発症又は悪化させることがあるので観察を十分に行い呼吸困難心雑音心機能低下浮腫尿量減少等が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うことなお心機能の低下している患者においては適宜減量しできるだけゆっくりと投与することが望ましい [ 慎重投与 ( 7 ) の項参照 ] ( 2 ) その他の副作用副作用の種類 0.1 ~ 5% 未満 0.1% 未満頻度不明過敏症注 ) 血液好中球減少好酸球増多その他発熱発疹そう痒等蕁麻疹頭痛嘔気溶血性貧血注 ) このような症状が発現した場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 9. 高齢者への投与 ( 1 ) 一般に高齢者では生理機能が低下しているので患者の状態を観察しながら慎重に投与すること ( 2 ) 一般に高齢者では脳心臓血管障害又はその既往歴のある患者がみられ血栓塞栓症を起こすおそれがあるので患者の状態を観察しながら慎重に投与すること解説 ( 1 ) について : 高齢者に対する一般的注意として設定しています ( 2 ) について : 静注用人免疫グロブリンの大量療法において脳梗塞心筋梗塞等が発現したとする症例が報告されています静注用人免疫グロブリンの大量療法で梗塞血栓症発現に留意すべき患者として血管障害又はその既往の患者高齢者血管障害を有する高齢者などがあげられていることから設定しています ( 慎重投与 ( 3 )( 4 ) の解説を参照 ) 15

17 10. 妊婦産婦授乳婦等への投与妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 妊娠中の投与に関する安全性は確立していない本剤の投与によりヒトパルボウイルスB19の感染の可能性を否定できない感染した場合には胎児への障害 ( 流産胎児水腫胎児死亡 ) が起こる可能性がある ] 解説一般に人がヒトパルボウイルスB19に感染すると感染は一過性で自然治癒すると理解されていますしかしながら妊婦等に感染した場合には次のような重篤な症状を招く可能性があることから血漿分画製剤の使用上の注意に記載しています ( 慎重投与 ( 5 )( 6 ) の解説の項をご参照ください ) 妊婦溶血性失血性貧血の患者免疫不全患者免疫抑制状態の患者流産胎児水腫胎児死亡を起こすことがある発熱と急激な貧血を伴う重篤な全身症状を起こすことがある持続性の貧血を起こすことがある 11. 小児等への投与低出生体重児新生児に対する安全性は確立していない解説静注用人免疫グロブリン製剤の低出生体重児新生児に対する安全性は確立していないことから設定しました 12. 臨床検査結果に及ぼす影響本剤には各種感染症の病原体又はその産生物質に対する免疫抗体が含まれており投与後の血中にこれら免疫抗体が一時検出されることがあるので臨床診断には注意を要する解説免疫グロブリン製剤の多くは各種感染性の病原体又はその産生物質に対する免疫抗体が含まれていますそのため免疫グロブリン製剤の投与を受けた患者が免疫抗体陽性になる可能性があることに関して昭和 63 年 6 月 16 日薬安第 64 号に基づいて免疫グロブリン製剤の使用上の注意に追記されました本剤投与後一過性に各種感染性の病原体又はその産生物質に対する免疫抗体陽性となる可能性がありますので投与後の臨床診断にはご注意願います 16

18 13. 適用上の注意 ( 1 ) 調製時 : 他剤との混合注射を避けること ( 2 ) 投与時 : 1 ) 不溶物の認められるもの又は混濁しているものは使用しないこと 2 ) 凍結した溶液は使用しないこと 3 ) 残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと [ 本剤は細菌の増殖に好適なたん白でありしかも保存剤が含有されていないため ] 4 ) 静脈内投与に際し薬液が血管外に漏れないよう注意すること [ 乳幼児において点滴静注時に血管外へ漏れ投与部位を中心に皮膚潰瘍皮膚壊死があらわれた例が日赤ポリグロビンN5% で報告されている ] 解説 ( 1 ) について : たん白製剤は至適 ph 等電点等があり生物活性にpHや電解質の影響を受けやすい性質があります本剤を他の注射剤と混合した場合配合変化を起こすおそれがありますので他剤との混合注射を避けるようお願いします ( 2 )1 ) について : 生物学的製剤基準において添付文書等で不溶物のあるものは使用してはならない旨表示するよう規定されております本剤はたん白製剤であることから投与に先立ち不溶性異物混濁の有無につきまして目視でご確認いただきますようお願いいたします ( 2 )2 )3 ) について : たん白製剤共通の注意事項として記載しました ( 2 )4 ) について : 日赤ポリグロビンN5% 静注を川崎病の急性期に使用し点滴漏れにより投与部位を中心に皮膚潰瘍皮膚壊死があらわれた乳幼児の症例が報告されました本事象は投与に際し薬液が血管外に漏れないように注意していただくことで回避できると考えられることから注意喚起を図るために記載しています 17

19 添付文書冒頭記載本剤は献血による貴重な血液を原料としている採血時における問診等の検診採血血液に対する感染症関連の検査製造工程におけるウイルス除去不活化等の安全対策を講じているがヒトの血液を原料としていることに由来する感染症伝播等のリスクを完全には排除できない疾病の治療上の必要性を十分に検討の上必要最小限の使用にとどめること ( 使用上の注意の項参照) 解説平成 15 年 5 月 20 日付医薬安発第号 ( 生物由来製品の添付文書記載要領について ) に基づき特定生物由来製品につきましては添付文書本文冒頭に段抜き枠囲いで感染症伝播のリスクに関する全般的な注意事項を簡潔に記載しております 18

20 参考資料表 1 ポリグロビンN5% の承認時まで及び使用成績調査 ( 低又は無ガンマグロブリン血症重症感染症 ITPについては1991 年 6 月 28 日 ~1997 年 6 月 27 日の合計川崎病については1997 年 4 月 22 日 ~ 2001 年 4 月 21 日 ) での副作用等発現状況バイエル薬品株式会社実施臨床症状適応低又は無ガンマグロブリン重症感染症 ITP 川崎病その他合計血症調査症例数発現件数発現症例数発現率 (%) 副作用等の種類件数発現率発現率発現率発現率発現率発現率件数件数件数件数件数 (%) (%) (%) (%) (%) (%) アレルギー性紫斑病皮膚皮膚付属器系発疹瘙痒蕁麻疹紅斑膨疹丘疹筋骨格系関節痛中枢末梢神経系頭痛舌しびれ頭重振戦自律神経系流涙顔色不良消化管系嘔気悪心嘔吐心血管 ( 一般 ) 系血圧低下血管 ( 心臓外 ) 系静脈炎呼吸器系頻呼吸鼻漏咳嗽呼吸困難気管支喘息一般的全身系発熱胸部不快感胸部圧迫感熱感低体温顔面潮紅適用部位注射部発赤発現件数小計発現症例数小計調査症例数

21 床検査値異常適応低又は無ガンマグロブリン血症発現率件数 (%) 重症感染症 ITP 川崎病その他合計件数発現率 (%) 件数発現率 (%) 件数発現率 (%) 件数発現率 (%) (%) 臨肝臓胆管系 GOT 上昇 GPT 上昇 γ GTP 上昇血清トランスアミナーゼ上昇 Al P 上昇 LDH 上昇ビリルビン値上昇肝機能障害泌尿器系 BUN 上昇血中クレアチニン上昇尿中白血球増加尿円柱顕微鏡的血尿尿蛋白陽性代謝栄養系尿糖血清総蛋白上昇赤血球系ヘモグロビン減少赤血球減少貧 *1 血直接クームス陽性白血球網内系 *2 白血球増多 *3 白血球減少汎血球減少血小板出血凝血系血小板減少血小板増多抵抗機構系 CH 50 上昇血清補体価低下 *1: 赤芽球癆 1 件を含む *2: 幼若白血球の出現好塩基球増多リンパ球増多白血球増多好酸球増多単球増多 *3: 白血球減少好中球減少 ( 器官別大分類は発現症例数として記載 ) 件数発現率 20

22 表 2 日赤ポリグロビンN5% の使用成績調査での副作用等発現状況日本赤十字社実施調査期間重症感染症における抗生物質との併用 2009 年 10 月 1 日 ~2012 年 1 月 31 日特発性血小板減少性紫斑病 2009 年 10 月 1 日 ~2012 年 1 月 31 日川崎病の急性期 2009 年 10 月 1 日 ~2012 年 1 月 31 日低又は無ガンマグロブリン血症 2010 年 10 月 1 日 ~2012 年 3 月 31 日重症感染症 ITP 川崎病低無ガンマ合計 1 調査施設数調査症例数 ,794 副作用等の発現症例数副作用等の発現件数副作用等の発現症例率 (%) 副作用等の種類副作用等の種類別発現症例 ( 件数 ) 率 (%) 血液およびリンパ系障害 2(0.25) 1(0.75) 1(0.14) 1(0.65) 5(0.28) * 貧血 2(0.25) 1(0.75) 1(0.65) 4(0.22) 血小板減少症 1(0.14) 1(0.06) 代謝および栄養障害 2(0.25) 1(0.14) 3(0.17) * 高カリウム血症 1(0.14) 1(0.06) * 低蛋白血症 1(0.13) 1(0.06) * 高アミラゼ血症 1(0.13) 1(0.06) 神経系障害 4(2.99) 3(0.42) 7(0.39) 頭痛 3(2.24) 1(0.14) 4(0.22) 非感染性髄膜炎 2(1.49) 2(0.28) 4(0.22) 眼障害 1(0.14) 1(0.06) * 眼窩周囲浮腫 1(0.14) 1(0.06) * 結膜充血 1(0.14) 1(0.06) 心臓障害 4(0.55) 1(0.65) 5(0.28) * 徐脈 3(0.42) 3(0.17) チアノゼ 1(0.65) 1(0.06) * 洞性徐脈 1(0.14) 1(0.06) 血管障害 1(0.14) 1(0.65) 2(0.11) * 高血圧 1(0.14) 1(0.06) ショック 1(0.65) 1(0.06) 呼吸器胸郭および縦隔障害 1(0.13) 1(0.06) 呼吸不全 1(0.13) 1(0.06) 胃腸障害 1(0.13) 1(0.75) 3(0.42) 5(0.28) * 下痢 1(0.13) 1(0.06) 悪心 1(0.14) 1(0.06) 嘔吐 1(0.75) 2(0.28) 3(0.17) 肝胆道系障害 10(1.27) 3(2.24) 8(1.11) 1(0.65) 22(1.23) 肝機能異常 6(0.76) 2(1.49) 7(0.97) 1(0.65) 16(0.89) 肝炎 1(0.13) 1(0.06) 高ビリルビン血症 1(0.13) 1(0.06) 肝障害 3(0.38) 1(0.75) 1(0.14) 5(0.28) 皮膚および皮下組織障害 2(0.25) 14(1.94) 16(0.89) 薬疹 1(0.14) 1(0.06) * 多形紅斑 2(0.28) 2(0.11) そう痒症 1(0.14) 1(0.06) 発疹 3(0.42) 3(0.17) 全身性皮疹 1(0.13) 1(0.06) (*) 皮膚壊死 1(0.14) 1(0.06) 蕁麻疹 1(0.13) 6(0.83) 7(0.39) 21

23 2 副作用等の種類副作用等の種類別発現症例 ( 件数 ) 率 (%) 腎および尿路障害 1(0.13) 1(0.06) 腎不全 1(0.13) 1(0.06) 一般全身障害および投与部位の状態 1(0.75) 6(0.83) 7(0.39) * 低体温 3(0.42) 3(0.17) 発熱 1(0.75) 3(0.42) 4(0.22) 臨床検査 15(1.91) 1(0.75) 10(1.39) 4(2.60) 30(1.67) 心血管系検査 ( 酵素検査を除く ) 1(0.65) 1(0.06) 血圧低下 1(0.65) 1(0.06) 酵素検査 NEC 5(0.64) 1(0.65) 6(0.33) 血中乳酸脱水素酵素増加 1(0.13) 1(0.65) 2(0.11) 血中アルカリホスファターゼ増加 4(0.51) 1(0.65) 5(0.28) 血液学的検査 ( 血液型検査を含む ) 3(0.38) 1(0.75) 3(0.42) 1(0.65) 8(0.45) 好酸球数増加 1(0.13) 1(0.06) 血小板数減少 2(0.25) 1(0.65) 3(0.17) * 白血球数減少 1(0.75) 1(0.14) 1(0.65) 3(0.17) * 血小板数増加 2(0.28) 2(0.11) 肝胆道系検査 12(1.53) 7(0.97) 1(0.65) 20(1.11) アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 5(0.64) 3(0.42) 1(0.65) 9(0.50) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 5(0.64) 4(0.55) 9(0.50) γ グルタミルトランスフェラーゼ増加 5(0.64) 1(0.65) 6(0.33) トランスアミナーゼ上昇 1(0.14) 1(0.06) 肝酵素上昇 2(0.28) 2(0.11) 腎尿路系検査および尿検査 2(0.25) 2(1.30) 4(0.22) 血中尿素増加 1(0.13) 1(0.65) 2(0.11) 尿中ブドウ糖陽性 1(0.65) 1(0.06) 尿量減少 1(0.13) 1(0.06) * 使用上の注意から予測できない副作用等 (*) は使用上の注意に反映済み 1: 調査施設数は契約単位 ( 診療科別 ) ごとに集計した 2: 副作用等の種類は ICH 国際医薬用語集日本語版 (MedDRA/J) (Ver.14.1) に基づき器官別大分類 (SOC) に分類しさらに臨床検査については高位グループ用語 (HLGT) に分類し基本語 (PT) で記載したなお SOC 及び HLGT の集計は症例数で行い PT の集計は件数で行った安全性評価対象 1,794 例中副作用等発現症例は87 例であり副作用等発現症例率は4.85% でした適応症別の副作用等発現症例率は重症感染症における抗生物質との併用 3.69%(29/785 例 ) 特発性血小板減少性紫斑病 5.22%(7/134 例 ) 川崎病の急性期 6.38%(46/721 例 ) 低又は無ガンマグロブリン血症 3.25% (5/154 例 ) でした主な副作用は肝機能異常 16 件 (0.89%) アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 9 件 (0.50%) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 9 件 (0.50%) 蕁麻疹 7 件 (0.39%) γ グルタミルトランスフェラーゼ増加 6 件 (0.33%) 肝障害 5 件 (0.28%) 血中アルカリホスファターゼ増加 5 件 (0.28%) でした 22

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ハイゼントラ20%皮下注1g/5mL・2g/10mL・4g/20mL CSL19-158 医薬品の適正使用に欠かせない情報です必ずお読みください効能又は効果用法及び用量使用上の注意改訂のお知らせ 2019 年 3 月血漿分画製剤 ( 皮下注用人免疫グロブリン製剤 ) この度標記製品の製造販売承認事項の一部変更が承認されましたそれに伴い効能又は効果用法及び用量及び使用上の注意等を改訂いたしましたのでお知らせいたします改訂添付文書を封入した製品がお手元に届くまでには若干の日時を要しますので