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たつぞうひろもり
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1 健康セミナー関節リウマチについて平成 25 年 3 月 16 日 NTT 東日本札幌病院リウマチ膠原病内科笠原英樹

2 関節リウマチ (RA) とは概念多発性関節炎を主徴とする原因不明の慢性炎症性患である病変の主座は関節滑膜であるが進行すれば軟骨骨を侵し関節組織の破壊や変形へと至る疫学人口比 0.5-1%( 人に 1 人 ) 女性に好発し男女比は 1:3~5 好発年齢は 30~50 歳

3 関節リウマチの症状朝の安静時に手が握りにくい左右の多関節に痛み腫れ熱感がある第 2,3 関節手関節足趾足関節

4 RA 患者の関節の変化罹病期間 1.5 年罹病期間 12.5 年罹病期間 21 年

5 関節リウマチ変形性関節症原因関節の好発部位滑膜に炎症 ( 自己免疫反応 ) 関節軟骨がすり減って起こる機械の油ぎれ痛みの性質朝に強い傾向何もしなくてもジンジンと痛む関節に負荷がかかったときや動かした時に痛みが出やすい腫れ方関節の周りがゴムまりのように触ると少し柔らかく腫れている ( 炎症を起こした滑膜が腫れて水が溜まることもある ) 皮膚の下の骨が触りとても固い ( 骨自体の変形のため )

6 関節リウマチの炎症は RAは滑膜炎が起きている滑膜で起きている骨軟骨に浸食したパンヌス 2 増殖した滑膜絨毛 3 弛緩した靱帯 4 関節の変形 5 肥厚弛緩した関節包 6 肥厚した滑膜骨びらん嚢胞萎縮腱の断裂痛み変形機能障害

7 免疫ってどんなもの? 免疫とは細菌やウィルスがん細胞などから自分の体を守るシステムのことです本来は自分自身を攻撃しないような仕組みがあります免疫のシステムが間違って自分自身を敵と見なして攻撃してしまうことを自己免疫反応と呼びます関節リウマチは自分の滑膜組織に自己免疫反応を起こしその炎症で関節が腫れて骨が破壊される病気です

8 自然免疫顆粒球マクロファージナチュラル ( 偵察部隊 ) キラー細胞貪食異物発見免疫のしくみ ( 自然免疫と獲得免疫 ) 攻撃貪食病原体の発見と初期攻撃抗原 ( 細菌ウィルスがん細胞など ) 樹状細胞 ( 伝令係 ) 敵の情報病原体への集中攻撃ヘルパー T 細胞 ( 司令官 ) キラー T 細胞 ( 特殊部隊 ) 抗体 ( ミサイル攻撃 ) 獲得免疫攻撃命令 B 細胞この目印を持ったを攻撃せよ形質細胞 ( ミサイル部

9 遺伝因子 ;20-30% HLA-DRB1*0405( 日本人 ) *0401,*0101,*0404 PADI4 など環境因子 ;70-80% 喫煙腸内細菌歯周病関節リウマチの発症機序とは? 樹状細胞 ( 伝令係 ) 自己と類似した異物菌体成分 DNA シトルリン化蛋白の産生抗 CCP 抗体産生ヘルパー T 細胞 ( 司令官 ) キラー T 細胞 ( 特殊部隊 ) 自己免疫攻撃命令 B 細胞ウィルス感染細菌感染シリカ化学物質性ホルモン ( エストロゲン ) 自己抗体産生リウマチ因子 (RF) 抗 CCP 抗体形質細胞 ( ミサイル部

10 遺伝因子 ;20-30% HLA-DRB1*0405( 日本人 ) *0401,*0101,*0404 PADI4 など関節リウマチの発症機序とは? 自己免疫環境因子 ;70-80% 歯周病自分自身の体を攻撃 = 自己免疫疾患ヘルパー T 細胞 ( 司令官 ) 攻撃命令喫煙腸内細菌キラー T 細胞 ( 特殊部隊 ) B 細胞ウィルス感染シリカ性ホルモン ( エストロゲン ) シトルリン化蛋白の産生自己抗体産生リウマチ因子 (RF) 抗 CCP 抗体形質細胞 ( ミサイル部

11 関節リウマチと歯周病関節リウマチ患者さんでは歯周病の方が多い歯周病の病原体に対する血清抗体価の上昇歯周病治療で関節リウマチの活動性が改善する歯周病菌の中の Porphyromonas gingivalis はシトルリン化酵素である peptidylarginine deiminase(pad) を発現し抗 CCP 抗体の対応抗原の 1 つであるヒトの α-enolase をシトルリン化する

12 遺伝的要因と喫煙による RA の発症リスク遺伝的素因がある抗 CCP 抗体陽性者が喫煙をすると RA になる確率は 20 倍以上 ACPA(+) 患者 ACPA(-) 患者 SE(+) SE(-) 喫煙 (-) 喫煙 (+) SE(+);HLA-DRB1 の shared epitope を持つ人 SE(+) SE(-) 喫煙 (-) 喫煙 (+) Arthritis research and therapy,2012, 14,R19

13 (Arthritis Rheum 50, ,2004)

14 サイトカインとはサイトカインとは免疫システムの細胞から分泌される蛋白質で特定の細胞に情報を伝えるものをいう関節リウマチで重要な役割を果たすサイトカインは IL-1,IL-6,TNF-α などがあります TNF-α TNF-α 攻撃命令 IL-6 IL-6

15 関節リウマチ症状の発生機序樹状細胞 ( 伝令係 ) IL-6 ヘルパー T 細胞 ( 司令官 ) TNF-α INF-γ IL-2 RANKL B 細胞マクロファージ IL-6 TNF-α IL-1 IL-6 MMP3 RANKL RANK 破骨細胞軟骨細胞軟骨破壊関節裂隙狭小化滑膜線維芽細胞関節の腫れ疼痛関節の炎症骨骨吸収骨破壊

16 サイトカインと全身への影響肝臓血管アミロイドーシス CRP,SAA 上昇脂肪細胞 TNF-α, IL-6 IL-6 TNF-α, IL-6 免疫複合体 TNF-α IL-6, IL-1 動脈硬化脳心筋梗塞糖尿病の悪化筋肉 TNF-α, IL-1 インスリン抵抗性骨骨粗鬆症 TNF-α, RANKL Dkk-1 抑鬱状態発熱骨折

17 閉経後の女性の骨粗鬆症の有病率閉経後女性 1127 例閉経後女性 RA 患者 524 例 524 例のうちステロイド投与の使用歴がない患者

RA 患者の生命予後 1.0 平均 10 歳寿命が短い 0.8 生存確率 0.6 0.4 N=886 米国女性米国男性 0.

18 RA 患者の生命予後 1.0 平均 10 歳寿命が短い 0.8 生存確率 N=886 米国女性米国男性 0.2 RA 女性 RA 男性登録後年数 Wolfe F et al, Arthritis Reum 1994;37:481

19 関節リウマチの診断はどのようにして行われるのか? 血液検査画像検査分類基準活動性の評価

20 血液検査検査名正常値特徴上昇する疾患リウマトイド因子 (RF) 15Iu/ml> 変性したヒト免疫グロブリン (IgG) に対する自己抗体関節リウマチ患者の約 70% で陽性になる数値が高いほど重症の傾向あり関節リウマチシェーグレン症候群 SLE 血管炎肝炎健常人にも数 % の方で陽性例あり抗シトルリン化ペプチド抗体 ( 抗 CCP 抗体 ) 炎症反応赤沈 (ESR) 4.5U/ml> 女性 20mm/h> 男性 10mm/h> RF に比べ発症早期から陽性になる陽性の場合将来関節リウマチを発症するリスクになる高値では関節破壊が進みやすい試験管の中で 1 時間に赤血球が沈下する速度により炎症反応をみる検査です CRP 0.1mg/dL> 体内に炎症や組織破壊があるときに上昇します IL-6の上昇が肝臓へ働きCRPが産生されます関節リウマチ (SLE) 感染症貧血関節リウマチなど炎症をきたす様々な疾患感染症や関節リウマチなど炎症を来す様々な疾患マトリックスメタロプロテアーゼ -3 (MMP-3) 女性 59.4> 男性 121>ng/ml 滑膜細胞から分泌される蛋白分解酵素で軟骨などを溶かし骨破壊の進みやすさと関連する関節リウマチを含み滑膜に炎症を来す疾患

21 関節リウマチの診断基準 (ACR1987 年 ) 1. 少なくとも 1 時間以上持続する朝のこわばり (6 週以上持続 ) 2.3 個以上の関節の腫脹 (6 週以上持続 ) 3. 手関節中手指節関節近位指節関節の腫脹 (6 週以上持続 ) 4. 対称性関節腫脹 (6 週以上持続 ) 5. 手指の X 線の変化 6. 皮下結節 ( リウマトイド結節 ) 7. リウマトイド因子陽性以上 7 項目中 4 項目以上を満たすものを RA と診断する

22 RA 発症後の関節破壊の進行度 100 関 80 節破壊 60 (%) Window of Oppotunity 早期診断早期治療が大切進行が最も早い実際の変化従来の予測発症後経過年数

23 関節リウマチの関節破壊の進行進行の早い人関節破壊進行治療スタート診断時の骨びらんの数診断時に骨びらんが多数あるほどその人は関節破壊の進行が早い進行の遅い人発症後経時年数関節破壊の進行の早い人ほど早期にきちんとした治療が必要

24 関節破壊進行関節リウマチの関節破壊の進行進行の早い人治療スタート発症後経時年数進行の遅い人治療の遅れは関節破壊の進行につながるためより早期の診断と治療が必要です

25 RA の早期診断はなぜ必要か? RA は治療は早期ほど効きやすい活動性が高い状態が続くと関節破壊の進行や生命予後の悪化を招く治療薬の進歩により早期治療で寛解になる可能性が出てきている関節炎で受診した様々な患者さんから RA を早く診断し治療を導入することが求められている

26 ACR/EULAR 関節リウマチ分類基準 2010 腫脹または圧痛のある関節数大関節 1 か所 0 大関節の 2~10 か所 1 小関節の 1~3 か所 2 小関節の 4~10 か所 3 最低 1 つの小関節を含む 11 か所以上 5 血清反応 RF 抗 CCP 抗体の両方が陰性 0 RF 抗 CCP 抗体のいずれかが低値陽性 2 RF 抗 CCP 抗体のいずれかが高値陽性 3 罹病期間 6 週未満 0 6 週以上 1 炎症反応 CRP ESR の両方が正常 0 CRP もしくは ESR のいずれかが異常高値 1 1 つ以上の腫脹関節関節炎の原因となる他疾患除外新分類基準での検討小関節 :MCP, PIP,1stIP,2-5 MTP, 手首大関節 : 肩肘膝股足首 OA との鑑別のため DIP 1stCMC 1stMTP は除外する最低 1 つの小関節を含む 11 関節以上には顎関節肩鎖関節胸鎖関節など含めることができる血清反応低値陽性 : 正常上限から正常上限の 3 倍高値陽性 : 正常上限の 3 倍以上罹病期間評価時に腫脹圧痛関節のうち患者申告する罹病期間炎症反応陽性基準は施設毎の正常値を超える場合 6 点以上で RA と分類

27 早期関節リウマチ鑑別診断リスト日本リウマチ学会 HP より鑑別難易度高中低鑑別診断 1. ウイルス感染に伴う関節炎 ( パルボウイルス風疹ウイルスなど ) 2. 全身性結合組織病 ( シェーグレン症候群全身性エリテマトーデス混合性結合組織病皮膚筋炎多発性筋炎強皮症 ) 3. リウマチ性多発筋痛症 4. 乾癬性関節炎 1. 変形性関節症 2. 関節周囲の疾患 ( 腱鞘炎腱付着部炎肩関節周囲炎滑液包炎など ) 3. 結晶誘発性関節炎 ( 痛風偽痛風など ) 4. 血清反応陰性脊椎関節炎 ( 反応性関節炎掌蹠膿疱症性骨関節炎強直性脊椎炎炎症性腸疾患関連関節炎 ) 5. 全身性結合組織病 ( ベーチェット病血管炎症候群成人スチル病結節性紅斑 ) 6. その他のリウマチ性疾患 ( 回帰リウマチサルコイドーシス RS3PE など ) 7. その他の疾患 ( 更年期障害線維筋痛症 ) 1. 感染に伴う関節炎 ( 細菌性関節炎結核性関節炎など ) 2. 全身性結合組織病 ( リウマチ熱再発性多発軟骨炎など ) 3. 悪性腫瘍 ( 腫瘍随伴症候群 ) 4. その他の疾患 ( アミロイドーシス感染性心内膜炎複合性局所疼痛症候群など )

28 関節エコー検査

29 関節エコー検査正常関節炎靱帯関節包骨びらん滑膜肥厚カラードップラー法 ( 血流シグナル )

30 関節エコー検査関節炎の強さ低い将来の骨破壊の進行高い関節破壊の可能性は低いパワードップラー Grade2 = 関節破壊のリスクがある

31 パワードップラー関節エコーの特徴 1. 炎症による病的な血管新生の促進により健常者では検出されない血流シグナルを捉えている 2. リアルタイムで注目する関節腔内の炎症状態を観察把握することが可能 3. 診断および治療の補助として有用 4. 炎症マ - カ -(CRP,ESR) が陰性でも疼痛や腫脹などの臨床所見とともに血流シグナルが検出される例も多く 5. 診察だけではわからない関節内の変化をいち早く捉えることができ早期診断に有益である

関節リウマチの診断 Yes N=26 2010 年 RA 分類基準 No N=43 RA と分類 N=26 最終診断 RA 22 例非 RA 4 例感度 97.3 % 特異度 87.5 % 陽性予測値 90.0 % 陰性予測値 96.6 % 正確度 92.

32 関節リウマチの診断 Yes N= 年 RA 分類基準 No N=43 RA と分類 N=26 最終診断 RA 22 例非 RA 4 例感度 97.3 % 特異度 87.5 % 陽性予測値 90.0 % 陰性予測値 96.6 % 正確度 92.8 % PD グレード 2 or 3 の血流シグナルを有する滑膜炎 Yes RA と分類 N=14 最終診断 RA 14 例非 RA 0 例 No 非 RA と分類 N=29 最終診断 RA 1 例非 RA 28 例 Kawashiri SY et.al. Mod Rheumatol 2012

33 DAS28 による疾患活動性のチェック医師による関節の評価患者さんご自身による全般評価血液検査医師が患者さんの 28 関節を触診して圧痛関節数腫脹関節数を調べます目盛りのついたスケール (VAS) を使って自分の体調や全身状態を評価いただきます血液検査で炎症の程度を調べます (ESR または CRP) これらの評価を総合して算出します 4)-3

35 疾患活動性の評価指標 SDAI CDAI DAS28 Boolean 圧痛関節数 (0~28) 1 腫脹関節痛 (0~28) 1 患者による全般評価 (0-10) (0-100) 1 医師による全般評価 (0-10) CRP ( 1) ESR 高疾患活動性 >26 > 中疾患活動性 26 以下 22 以下 5.1>,>3.2 - 低疾患活動性 11 以下 10 以下臨床的寛解 3.3 以下 2.8 以下 2.6> 上記全て SDAI=Simplified Disease Activity Index, CDAI=Clinical Disease Activity Index

36 DAS28 SDAI CDAI の評価高疾患活動性中疾患活動性低疾患活動性 ESR 60 mm/hr ESR 40 mm/hr CRP 3.24 mg/dl CRP 1.20 mg/dl 患者 VAS 60 mm 患者 VAS 40 mm 医師 VAS 65 mm 医師 VAS 55 mm DAS28(ESR4) 5.96 SDAI= =25.5 DAS28(ESR4) 4.54 SDAI= =15.7 CDAI= =28.74 CDAI= =14.5 ESR 20 mm/hr CRP 0.34 mg/dl 患者 VAS 10 mm 医師 VAS 20 mm DAS28(ESR4) 3.03 SDAI= =6.34 CDAI= =6.0

37 ACR/EULAR 新寛解基準の定義日常診療における寛解 Boolean による定義腫脹関節数圧痛関節数患者による全般評価の全てが 1 以下を満たす疾患活動性指標による定義 CDAI 2.8 臨床試験における寛解 Boolean による定義腫脹関節数圧痛関節数患者による全般評価 CRP の全てが 1 以下疾患活動性指標による定義 SDAI 3.3

38 リウマチの治療治療薬について治療目標について治療の効果判定法

39 関節リウマチ治療の進歩 1950 年代以前痛み止めしかなかった 1980 年代後半効果的な抗リウマチ薬の登場 1987 年 ACR の RA 診断基準 1990 年代前半抗リウマチ薬の早期治療の必要性の認識が高まるしかしこの時代は MTX 導入まで平均 5 年 ( 米国 ) 経過 1995 年 RA の活動性評価の指標 (DAS28) が考案 1998 年抗 TNFα 阻害剤 ( エタネルセプトインフリキシマブ ) の登場 2000 年寛解が現実的な目標に 2002 年第 46 回日本リウマチ学会総会で RA の名称が慢性関節リウマチから関節リウマチへ変更されたアメリカリウマチ学会が治療ガイドライン作成発症 3 か月以内に抗リウマチ薬を使用することを推奨 MTX 無効例には抗 TNFα 製剤の導入

40 関節リウマチ治療の進歩日本 EULAR/ACR 1998 年 ETN,IFX 米国で承認 1999 年 MTX 承認 2000 年 ETN 欧州で承認 2001 年 2002 年 ACRのRA 治療のガイドライン ADA 承認 2003 年 IFX 承認 2005 年 ETN,TAC 承認 2008 年 TCZ,ADA 承認 ACR nonbio/bio recommendation 疾患活動性が高ければMTX+Bio 2009 年 RA 新分類基準 Treat to Target (T2T), TCZ 承認 2010 年 ABT 承認 RA 新寛解基準 (Boolean) EULAR nonbio/bio recommendation 2011 年 MTX 増量,GLM 承認 2012 年 ACR nonbio/bio recommendation 2013 年 CZP 承認 Jack 阻害薬承認

41 T2T Recommendation の治療アルゴリズム疾患活動性に応じて治療方針を決定する症状悪化の場合は治療方針を見直す活動性 RA 主要な治療目標寛解寛解の維持 1~3 ヶ月ごとに総合的疾患活動性指標を用いて評価する 3~6 ヶ月ごとに疾患活動性を評価する代表的な治療目標低疾患活動性低疾患活動性の維持疾患活動性に応じて治療方針を決定する症状悪化の場合は治療方針を見直す (Ann Rheum Dis 2010;69: より引用し T2T Japan Steering Committee が日本語版作成 )

42 リウマチの治療の 4 本柱基本療法 ; 患者さんが病気を理解し日常生活を工夫する関節への負担を減らす薬物療法 ; 早期に診断し早期に抗リウマチ薬を開始する手術療法 ; 滑膜切除術人工関節置換術関節固定術などリハビリテーション療法 ; 関節の変形や拘縮筋力低下の予防に重要

43 非ステロイド制炎症鎮痛薬 (NSAIDs) 痛みを抑える腫れを抑える関節が壊れるのを抑える効果が現れるまでの時間時間即効性があり関節の痛みが軽快します他の治療で痛みが無くなれば中止することが可能です免疫の異常を調節する作用はありません主な副作用胃潰瘍腎障害など

44 ステロイド薬痛みを抑える腫れを抑える関節が壊れるのを抑える効果が現れるまでの時間数日炎症を強力に抑える薬です腫れと痛みが軽快します発症早期の炎症を早く抑えることで将来の関節破壊の抑制効果も期待できます間質性肺炎や血管炎などステロイドが有効な合併症の治療妊娠中も安全に使用可能です主な副作用高血糖高血圧糖尿病高脂血症緑内障胃潰瘍長期使用で問題となる副作用 ; 骨粗鬆症動脈硬化感染症

45 メトトレキサート (MTX) 痛みを抑える腫れを抑える関節が壊れるのを抑える効果が現れるまでの時間 2-8 週間関節リウマチ治療の世界的な標準薬免疫を抑制して炎症を鎮め関節が壊れるのを抑える効果もあります高い効果がみられることから第一選択薬の DMARDs となっています重症な腎障害や間質性肺炎がある方や妊娠中は使えない主な副作用口内炎吐き気肝機能障害血球減少脱毛などは葉酸 ( フォリアミン ) を補充すると予防できる間質性肺炎

46 MTX がアンカードラッグに位置づけられる理由アンカー = 錨 ( いかり ) 船を海底につなぎ止める重要な役割生物製剤 MTX 抗リウマチ薬 1 長期にわたる優れた有効性 ( 二次無効が少ない ) 2 長期にわたる安全性試合を左右する重要な役割を果たしている人物アンカードラッグ関節リウマチ治療の中心的薬剤他の薬剤と併用するときの基本薬 3 重症の関節リウマチに対して優れた有効性 4 重症の関節リウマチや MTX 効果不十分な患者さんに対して MTX と生物製剤 MTX と他の抗リウマチ薬の併用は単剤での治療に比べて優れた効果を発揮する

47 MTX の投与開始量とその後の調節 (MTX 診療ガイドライン 2011 年版 ) 副作用危険因子 (+) 高齢者 GFR<60ml/min 肺病変 (+) アルコール常飲者 NSAIDs など複数薬物 2-4mg/ 週で開始漸増適宜葉酸併用継続継続通常予後不良因子 (+) 高活動性 ( 非高齢 ) 血清反応高値骨びらん (+) 身体機能制限 RF or CCP 抗体陽性難治例 (2 年以上他の 2 剤以上の DMARD) 6mg/ 週で開始 8mg/ 週で開始適宜葉酸併用治療目標達成 4-8 週間効果不十分 4-8 週間 4-8 週間効果減弱 8mg/ 週に増量適宜葉酸併用治療目標達成 4-8 週間効果不十分 MTX をアンカーとした併用療法効果減弱 16mg/ 週まで漸増抗リウマチ薬併用生物学的製剤併用

48 疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARDs)(MTX 以外 ) 痛みを抑える腫れを抑える関節が壊れるのをディーマーズ抑える疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARDs) 免疫の働きを調節したり免疫異常を改善して関節が壊れるのを抑えます人によって効き目が異なることが多く効果があらわれるのに通常 1~ 数ヵ月かかりますはじめは効果があった人が途中から効かなくなる ( エスケープ現象 ) ことがある主な副作用個々のお薬によって異なります次スライドを参照ください効果が現れるまでの時間 1- 数ヶ月

49 日本で使用可能な DMARDs の種類と副作用免疫調節薬主な製品名注意すべき副作用金チオリンゴ酸ナトリウムシオゾール皮疹蛋白尿オーラノフィンリドーラ下痢軟便 D- ペニシラミンメタルカプターゼ皮疹蛋白尿肝障害血小板減少自己免疫疾患の誘発イグラチモドケアラムコルベット胃腸障害肝機能障害サラゾスルファピリジンアザルフィジン EN 皮疹発熱肝障害ブシラミンリマチル皮疹蛋白尿黄色爪アクタリットオークルモーバー皮疹免疫抑制薬主な製品名注意すべき副作用メトトレキサート (MTX) リウマトレックス間質性肺炎骨髄障害肝障害口内炎嘔気脱毛ミゾリビンプレディニン高尿酸血症レフルノミドアラバ肝障害骨髄障害下痢感染症間質性肺炎タクロリムスプログラフ腎障害高血圧耐糖能異常診断のマニュアルと EBM に基づく治療ガイドライン ( 厚生労働省研究班 ) より改変

50 抗リウマチ薬の種類と分類強力な抗リウマチ薬有効率 >50% 関節破壊抑制効果 (+) 免疫抑制作用 (+) リマチルアザルフィジン EN シオゾールメタルカプターゼ特殊な抗リウマチ薬血管炎や間質性肺炎などの関節外症状に保険適応外リウマトレックスメトレート (MTX) アラバプログラフイムランエンドキサンネオーラルブレディニンマイルドな抗リウマチ薬有効率 25-40% 関節破壊抑制効果 (?) ミノマイシンモーバーオークルカルフェニール

生物学的製剤痛みを抑える腫れを抑える関節が壊れるのを抑える生物学的製剤効果が現れるまでの時間 1-8 週間バイオテクノロジー技術を用いて開発された最新の薬病気を引き起こす物質を標的としその働きを抑え関節リウマチの症状を改善し関節破壊を抑制します

51 生物学的製剤痛みを抑える腫れを抑える関節が壊れるのを抑える生物学的製剤効果が現れるまでの時間 1-8 週間バイオテクノロジー技術を用いて開発された最新の薬病気を引き起こす物質を標的としその働きを抑え関節リウマチの症状を改善し関節破壊を抑制します開始後すぐに効果があらわれることが多く約 80% の患者さんに有効です点滴や皮下注射のお薬です主な副作用細菌感染症結核ウイルス感染ニューモシスチス肺炎帯状疱疹などの感染症間質性肺炎注射部位反応インフュージョンリアクション ( 点滴時の血圧低下や発熱皮疹など ) 3)-11

52 一般名エタネルセプト ETN 日本で使用されている生物製剤アダムマブ ADA コリムマフ GLM インフリキシマフ IFX トシリズマブ TCZ アバタセプト商品名エンブレルヒュミラシンポニーレミケードアクテムラオレンシア作用 TNFα 阻害剤 IL-6 阻害 T 細胞の活性化調節 ABT リコンビナント蛋白とヒト IgG-Fc の融合蛋白ヒト型抗体ヒト型抗体キメラ型抗体 MTX 併用併用が効果良必須ヒト化抗体リコンビナント蛋白とヒト IgG-Fc の融合蛋白投与経路皮下注射点滴投与間隔特徴週 1or2 回自己注射長期安定感染少ない妊娠中使用例 2 週に 1 回自己注射 MTX 併用ないと効果不十分 4 週に 1 回自己注射 2 時間初回投与後 2,6 週後以後 8 週毎即効性 Bio Free の可能性点滴 1 時間点滴 30 分 4 週に 1 回初回投与後 2,4 週後 MTX 非認容例に単独で有効以後 4 週毎発現まで 3-6 ヶ月かかることもある

53 生物製剤の作用機序樹状細胞 ( 伝令係 ) オレンシアヘルパー T 細胞 ( 司令官 ) IL-6 TNF-α INF-γ IL-2 RANKL アクテムラ B 細胞レミケードヒュミラシンポニーシムジアエンブレルマクロファージ IL-6 TNF-α IL-1 IL-6 MMP3 RANKL RANK 破骨細胞軟骨細胞軟骨破壊関節裂隙狭小化滑膜線維芽細胞関節の腫れ疼痛関節の炎症骨骨吸収骨破壊

54 生物製剤の副作用頻度高注射部位反応臨床検査値異常投与時反応感染症心不全の増悪自己免疫疾患の誘発低低重症度悪性腫瘍? 高

55 生物製剤の市販後調査における感染症の発症インフリキシマブエタネルセプトアダリムマブトシリズマブアバタセプト症例数副作用発現例数同発現率 28.0% 26.7% 24.0% 38.0% 11.9% 重篤な副作用発現例数同発現率 6.2% 4.6% 4.5% 7.5% 2.2% 細菌性肺炎 108(2.2%) 174(1.3%) 104(1.3%) 118(1.5%) 32(0.4%) 間質性肺炎 25(0.5%) 81(0.6%) 53(0.7%) 35(0.4%) 16(0.2%) ニューモシスチス肺炎 22(0.44%) 25(0.18%) 26(0.34%) 14(0.18%) 10(0.13%) 結核 14(0.28%) 10(0.08%) 9(0.12%) 5(0.06%) 4(0.05%)

56 生物学的製剤投与時の感染症予防対策ワクチン接種は? 結核は? 病歴 ( 家族歴既往症 ) 胸部レントゲン CT 検査ツベルクリン反応クオンティフェロンニューモシスチス肺炎は? B 型肝炎は? 高齢 ( 65 歳 ) 既存の肺病変ステロイド (PSL6mg 以上 ) MTX HBs 抗原 HBs 抗体 HBc 抗体肺炎球菌ワクチンインフルエンザワクチン接種を検討抗結核剤の予防投与 ST 合剤の予防内服 HBV-DNA の定期的な測定陽性時は核酸アナログ製剤の投与を検討

57 生物学的製剤の使用を考慮するケース 4 抗リウマチ薬による治療経験がなくても関節リウマチと診断されてから 6 ヵ月未満で病気の勢いが強く関節の壊れるスピードが速いと予測される場合 TNF 阻害薬と MTX の併用による治療を考慮する

58 生物製剤を早期に使用することを考慮する場合関節リウマチ歴 6 ヵ月未満かつ高疾患活動性 (DAS28-ESR で 5.1 超 ) + 次の一つ以上に当てはまる RF 陽性抗 CCP 抗体陽性画像検査における骨びらん抗リウマチ薬 (DMARDs) 治療歴がなくても生物学的製剤が使用できる場合があります 3)-13

59 治療目標は何を目指せばいいの? 関節リウマチの病気の勢い (= 疾患活動性 ) は DAS28 などの指標によりチェックすることができますこの数値を定期的にチェックすることで病気の状態を知り治療効果を確かめることができます 4)-2

60 関節エコー検査関節炎の強さ低い将来の骨破壊の進行高い関節破壊の可能性は低いパワードップラー Grade2 = 関節破壊のリスクがある

61 RA 治療における目標生命予後の改善社会的寛解 ; 働き続けることができる機能的寛解 ;QOL の改善構造的寛解 ; 関節破壊の進行を防止臨床的寛解 ; 関節の痛みや腫れがない状態を維持すること

62 Take Home Message MTX や生物製剤など効果的な薬の登場で関節リウマチは症状がなく ( 臨床的寛解 ) 関節破壊を起こさない ( 構造的寛解 ) 治療が実現できるようになったその実現には定期的に関節エコーや DAS などのツールを使い病気の状態を総合的に評価して医師と患者さんが治療法を適切に見直しより良い状態を維持することが重要です

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スライド 0 2013.4 CareNet Continuing Medical Education Copyright 2013CareNet,Inc. All rights reserved. こんなに変わった! 関節リウマチ診療 Rheumatoid arthritis 2 監修慶應義塾大学医学部リウマチ内科教授竹内勤先生目次 1. 診療のパラダイムシフト 2. 診断と活動性評価 3. 治療の実際 4.