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2 日医制度ハガキによる上位申告者 27 名に 記念品贈呈 ご承知のとおり本会では 平成 13 年 6 月号会報から 制度の新たな試みと して 当コーナーの掲載論文をお読みいただき 各論文の設問に対しハガキで 回答された方に日医講座 5 単位を付与しているところでありますが 広報委員 会では 平成 19 年度の上位申告者 27 名に記念品を贈呈いたしました つきましては 上位申告者 27 名の名簿を掲載すると共に嶺井定一先生 藤川栄吉先 生のコメントを紹介致します 平成 19 年度制度ハガキによる上位申告者名簿 No 地区名 会員名 医療機関名 1 安座間 2 新垣 3 伊良波 隆 いらはクリニック 4 北 大兼久 健 大兼久医院 聰 敏幸 いずみクリニック 新垣クリニック 5 許田 重之 許田内科医院 6 源河 圭一郎 あいわクリニック 7 佐久本 8 南 新里 康勝 勝連病院 9 瀬尾 駿 沖縄セントラル病院 10 知念 清宣 田畑医院 11 北 出口 宝 名桜大学人間健康学 12 徳森 協同病院 13 南 永井 りつ子 南徳洲会病院 14 村 聰 地区医師会立成人病検診センター 15 仲本 亜男 仲本クリニック 16 萩原 啓介 17 八重山 玻座真 18 南 原田 宏 豊見城央病院 19 宮 古 藤川 栄吉 宮古休日 夜間救急診療所 20 浦 添 辺野喜 英夫 辺野喜内科小児科 21 真栄城 尚志 新垣病院 22 南 町井 康雄 南徳洲会病院 23 嶺井 定一 嶺井医院 24 嶺井 ミツ 嶺井医院 25 森本 哲也 森本産婦人科 26 吉川 仁 県立精和病院 27 廖 育哉 栄次 学 明清 佐久本内科小児科 央皮フ科 自宅会員 美里ヒフ科

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6 血液凝固異常としては AT-Ⅲ欠乏症 protein 症がある また近年 妊娠成立に関与する胎 C 欠乏症 protein S 欠乏症 後天性 APC 児母児間の免疫応答の異常として 同種免疫 resistance 高ホモシステイン血症 第 Ⅻ 因子 異常による不育症が注目されている 低下症などが挙げられる 欧米では 第Ⅴ因子 Leiden 変異 prothrombin 遺伝子多型といっ 抗リン脂質抗体の作用機序 た凝固系因子に関する遺伝子異常が原因として 妊娠後の子宮内膜 脱落膜 では 着床した胚 報告されているが 日本人での報告は今のとこ から浸潤してきた絨毛外トロホブラストが 母 ろ認められていない 内分泌異常としては黄体 体血管であるらせん動脈内腔へ侵入する これ 機能不全 甲状腺機能異常 糖尿病 Insulin を契機として らせん動脈の血流が増加し 脱 抵抗性 高 prolactin 血症が原因として報告さ 落膜の血管が拡張して絨毛間腔とよばれる母体 れている 夫婦染色体再配列として相互転座 血が pool する広い血管腔が形成される ここ Robertson 転座 逆位などが挙げられるが に灌流する母体血より 胎盤を介して胎児は酸 日本人の %に認められる 9 番染色体腕 素や発育に必要な物質を得ているが 妊娠後の 間逆位 inv(9)(p12q13)などの一の逆位は 正 凝固能亢進に加え この位は血管拡張により 常変異とされ 不育症との関連がないものもあ 血流速度が遅く もともと血栓を形成しやすい る 子宮形態異常としては子宮奇形 子宮腔癒 環境にある それに対して血管内皮細胞は 着症 アッシャーマン症候群 子宮頸管無力 PGI2 の放出 thrombomodulin の発現を介して 絨毛間腔局所での凝固を抑制し血栓を防 表 1.不育症の原因 いでいる 絨毛間腔の母体血にある抗 リン脂質抗体は 血管内皮表面のリン脂 䋱䋮 䊥䊮 䋱 䊥䊮 䋲 ⴊᶧಝ Ᏹ 䋲䋮ⴊᶧಝ Ᏹ protein C ਲ, p protein S ਲ, ᓟᄤᕈAPC ᓟ resistance, AT-Υ ਲ, p 㜞䊖䊝䉲䉴䊁䉟䊮ⴊ, ή ሶૐਅ ( Χ ሶLeidenᄌ prothrombinㆮવሶᄙ 䋩 ( Χ ሶLeidenᄌ, 䋳 ಽᴲ Ᏹ 䋳䋮 ಽᴲ Ᏹ 㤛 ᯏ ਇ ᯏ Ᏹ ዩ, Insulinᛶ ᕈ 㜞prolactinⴊ 䋴 ᄦᇚᨴ ㈩ 䋴䋮ᄦᇚᨴ ㈩ ォᐳ ㅒ 䋨inv(9)(p12q13)䈭䈬 ㇱ䈲㒰䈒 ォᐳ Robertsonォᐳ, ォᐳ, R b i ( )( )䈭䈬 ㇱ䈲㒰䈒䋩䈭䈬 䋵䋮ᗵᨴ ᗵ 㗪 Ἳ 䋶 ሶች ሶ 䋶䋮ሶች ሶ ሶችᄸᒻ ሶች 䋨䉝䉾䉲䊞䊷䊙䊮 䋩䋬ሶች㗪 ήജ ሶችᄸᒻ, ሶች 䋨䉝䉾䉲䊞 䊙䊮 䋩 ሶች㗪 ήജ 䋷 ห Ᏹ 䋷䋮ห Ᏹ ఽ䋭 㑆 ᔕ Ᏹ 質抗原に結合し 内皮細胞の機能障害を 起こして血栓を形成し 図 1 流産や子 宮内胎児死亡 胎児発育不全を引き起こ すとされている リン脂質抗原への結合 様式から 2 種に分類され 直接結合する ものを co-factor 非依存性抗リン脂質抗 体 血のβ 2 GP Ⅰや kininogen などの タンパクを介して結合する抗体を co-fac- tor 依存性抗体と称しており 現在外注 検査で行える抗 cardiolipin IgG 同 IgM は前者 抗β 2GP Ⅰ抗体や抗フォス ファチジルエタノールアミン抗体は後者 に属する 4)5) そのほか 抗リン脂質抗体の作用機序 としては 近年 直接絨毛に結合し絨毛 発育障害を起こす可能性 補体 C5 活性を介した好球活性化や血管内皮傷 害から流死産を起こす可能性も示唆され ている 図 1.抗リン脂質抗体の作用機序

7 図のごとく転座染色体の分 trisomy と分 染色体相互転座例における自然流産 染色体相互転座保因者の不均衡型配偶子形 成の概要について図 2-1 図 2-2 に示した 正 monosomy の組み合わせとなり 通常は流産と なる 図 2-2 常例における配偶子形成では 配偶子の母細胞 の相同染色体同士が対合して 2 価染色体を形成 同種免疫異常による不育症 後 その一方が娘細胞に分離していくが 相互 妊娠が成立するための 母体胎児間の免疫 転座保因者の場合は 相同染色体上の対立遺伝 応答については 近年までそのメカニズムが不 子どうしを対合させるため 4 価染色体を形成 明であった 胎児は 夫の HLA を遺伝的に引 する これらが分離する際 3 1 分離など数 き継いでおり 母体から見ると 免疫学的には 的不均衡な分離の結果 不均衡型の配偶子を形 非自己である それを子宮内において拒絶せず 成することがあり これらが受精すると高率に に維持し 発育させるという機序に関しては 流産となる 図 2-1 また 2 2 分離の場 長い間いろいろな仮説が示されてきた 極めて 合 相互分離であれば 受精卵は正常核型か保 初期の仮説は 子宮内では免疫反応が抑制され 因者と同じ均衡型核型となり分娩へ到るが 隣 ているという考え方であったが これはマウス 接Ⅰ型分離やⅡ型分離の場合 受精卵の核型は の子宮内に他のマウスの子宮内膜を移植した場 合 拒絶されることが示すように誤った 説であった また 妊娠すると母体血 にある種の抗 HLA 抗体が増加すること が以前より知られており これが 胎芽 の夫由来 HLA 抗原の免疫原性を遮断し てしまうため 拒絶が起こらないとする 説が出てきたが 近年 母体胎児間の 接点である胎盤の表面には 移植免疫で 重要な役割をはたす HLA class Ⅰおよ びⅡ抗原がほとんど発現しないことがわ かっており この説も否定的となった 実際 母体胎児間の接点である胎盤 図 2-1.染色体相互転座保因者の不均衡型配偶子形成 周囲の脱落膜には 多数の免疫細胞が出 現することが知られており 近年では 非自己である胎盤がそこに移植している と免疫学的に認識したうえで それを維 持発育させるような免疫応答が存在する と考えられ その一端が明らかになりつ つある 図 3 そのひとつは 脱落膜に特有の NK 細 胞の出現である NK 細胞は HLA 非依存 性に非自己を攻撃する免疫細胞で その 点では胎盤を攻撃する可能性を持つ細胞 である しかし末梢血の NK 細胞では CD56 + CD16 + NK 細胞が多くを占めてい 図 2-2.染色体相互転座保因者の不均衡型配偶子形成 るのに対して 妊娠後の脱落膜では

8 E が発現することが知られている これ らは極めて遺伝子的多様性の少ない HLA であることが報告されており よっ て胎盤はこれらを発現することにより HLA 依存性である cytotoxic T 細胞によ る非自己としての認識を免れている可能 性がある HLA-G は 近年 母体の NK 細胞表面の抑制性受容体に作用し NK 細胞の killer 活性を抑制することが示唆 されている これら妊娠維持に有利に働く母体胎 児間の免疫応答の破綻が 同種免疫異常 による不育症の原因と考えられている 図 3.妊娠に関する母体胎児間の免疫応答 CD56 + CD16 NK 細胞が増加し大多数を占め 不育症の検査 ることが報告されており この細胞は胎盤に対 不育症の主な検査項目を表 2 にまとめた 抗 する killer 活性を示さず 胎盤絨毛の発育を促 リン脂質抗体として抗 cardiolipin IgG IgM 進する cytokine である M-CSF TGF-βを産 抗 cardiolipin β 2GP Ⅰ IgG lupus anticoagu- 生する細胞であることが示されている すなわ lant 抗フォスファチジルエタノールアミン IgG ち胎盤発育を促進する免疫細胞の子宮局所での IgM 抗フォスファチジルセリン IgG IgM 内 6) 増加が指摘されている また 妊娠後の末梢 分泌検査として着床期血 progesterone pro- 血や脱落膜では 1 型 helper T 細胞(Th1) と 2 lactin LH TSH free T3 free T4 血糖 型 helper T 細胞(Th2)の比(Th1/Th2 バランス) 値 Insulin 値 凝固検査として APTT AT-Ⅲ が非妊娠時に比べて Th2 優位となることが知ら 第 Ⅻ 因子 protein C protein S 夫婦の染色 れている Th1 Th2 細胞はそれぞれ細胞性免 体検査 腟および頸管の培養とクラミジア抗原 疫 液性免疫 抗体産生 に対して促進的には 子宮形態異常の精査として経腟超音波 子宮鏡 たらく helper T 細胞である 妊娠時に細胞性 表 2.不育症の検査 免疫が亢進すれば 非自己である胎盤を傷害す る末梢血由来 NK 細胞や細胞傷害性 T 細胞を活 性化し 妊娠維持に不利に働く可能性がある さらに妊娠に母体血に増加する抗 HLA- DR 抗体は 最近になって NK 細胞活性を抑制 することが報告され 同抗体の産生亢進が妊娠 維持に有利に働く可能性がある これらの知見 から Th1/Th2 バランスが Th2 優位となるこ とが妊娠維持に有利に働くことが考えられ 実 際 そうならない場合に流産や妊娠高血圧症候 群の risk が増加することが報告されている 7) 胎盤絨毛には 移植免疫で重要な役割をはたす HLA class Ⅰ Ⅱ抗原がほとんど発現せず 胎盤に特異的な HLA である HLA-G HLA- 䋱䋮 䊥䊮 䋨 Ꮖ 䋩 cardiolipin IgG, IgM. cardiolipin β2gpσigg Lupus anticoagulant 䊐䉤䉴䊐䉜䉼䉳䊦䉣䉺䊉 䊦䉝䊚䊮IgG IgM 䊐䉤䉴䊐䉜䉼䉳䊦䉣䉺䊉䊷䊦䉝䊚䊮IgG, 䊐 䉴䊐 䉼䉳䊦䉶䊥䊮I G IIgM 䊐䉤䉴䊐䉜䉼䉳䊦䉶䊥䊮IgG, M 䋲䋮 ಽᴲᬌᩏ ᐥ progesterone䋬prolactin䋬lh T3, free T4 T4, TSH free T3 TSH, ⴊ ୯ Insulin୯ ⴊ ୯, 䋳 ⴊᶧಝ ᬌᩏ 䋳䋮ⴊᶧಝ ᬌᩏ APTT,, AT-Υ,, ή ሶ,, p protein C,, p protein S 䋴䋮ᄦᇚᨴ ᬌᩏ వᄤG-band 䋵 ᗵᨴ 䋵䋮ᗵᨴ 㗪 ಽᴲ 㙃 㗪 䉪䊤䊚䉳䉝 䊶㗪 ಽᴲ 㙃, 䋶䋮ሶችᒻᘒ Ᏹ 㖸ᵄ, ሶች 䉁䈢䈲HSG 䋷 ᅧᆼਛ䈱㗪 㐳 䋷䋮ᅧᆼਛ䈱㗪 㐳 㖸ᵄ 䋸 ห Ᏹ 䋸䋮ห Ᏹ NK ᵴᕈ,, Th1/Th

9 または HSG 子宮卵管造影 子宮頸管無力症 後を検討した 3 つの study を総合すると 表 の予知として妊娠の経腟超音波を用いた頸管 4 相互転座診断後の初回妊娠において PGD 長計測が行われる また同種免疫異常に関して を施行した例では生児獲得率が 32.6% となり は その evidence が未だ不明で 検査項目も保 自然妊娠が成立した例の生児獲得率 31.9%とさ 険適応外となるが NK 細胞活性 Th1/Th2 比 ほど変わらない成績となっている さらに妊娠 を検査する施設もある を累積した場合の予後については PGD を行 った群においては 母体健康への負担を伴い多 大な cost を要する体外受精を 平均 3.8 回要し 不育症の治療 表 3 には不育症の治療について示した 抗リ て 68.0 の生児獲得率を得るのに対して 自 ン脂質抗体や凝固能異常の例に対しては 然妊娠した群では平均 23 ヶ月の間に 1.3 回の heparin と低用量 aspirin 併用療法や内因性ス 流産を経て 68.1% の生児獲得率を示しており テロイド作用を増強する柴苓湯と低用量 自然に妊娠を待機するより PGD を行ったほ aspirin 併用などが試みられている 抗リン脂 うが有益であるとは断言できない 染色体相互 質抗体に由来する不育症に対して 高い evi- 転座保因者への PGD の適応は このような事 dence のもとで有効性が示されている治療法は 実をしっかり患者へ説明した上で 慎重に考慮 現在では低用量 aspirin と heparin の併用療法 すべきであろう 8) 9) 10) のみである 過去に多くの施設で行われ 表 3.不育症の治療 た低用量 aspirin とステロイド併用療法 は evidence にもとづく有効性が示され ていないのみならず ステロイドの副作 用として妊娠高血圧症候群と妊娠糖尿病 の発生率が倍化することが報告されてい る 黄体機能不全に関しては proges- terone 補充療法や黄体刺激作用のある hcg の筋注 高 prolactin 血症について は prolactin 分泌を抑制する bromocrip- tine cabergoline 投与が行われている 染色体相互転座保因者に対して日本産 婦人科学会は 2006 年 学会への申請 と審査のもとで限られた施設における着 䊥䊮 ⴊᶧಝ Ᏹ 䋱䋮 䊥䊮 䊶ⴊᶧಝ Ᏹ 䋱 h heparin i +ૐ ㊂aspirin, ૐ ㊂ i i ) ૐ ㊂ i i (ᩊ ḡ (ᩊ ḡ+ૐ ㊂aspirin) 䋲䋮 ಽᴲ Ᏹ ಽᴲ Ᏹ 1)㤛 ᯏ ਇ 㤛 ᯏ ឃෆᓟ䈎䉌䈱progesterone ల ᴺ, hcg ᵈ ᴺ ) 2) ᯏ Ᏹ 䊖䊦䊝䊮,, ᛩਈ 3)) ዩ, Insulinᛶ ᕈ ᛶ ᕈ insulin ᴺ, metformin ᴺ 4)㜞prolactinⴊ bromocriptine cabergoline ᴺ bromocriptine, 䋴 ᄦᇚᨴ ㈩ 䋴䋮ᄦᇚᨴ ㈩ ㆮવ䉦䉡䊮䉶䊥䊮䉫, ㆮવ䉦䉡䊮䉶䊥䊮䉫 ォᐳ 䈮ኻ䈜䉎 ᐥ೨ ᢿ (PGD)䋫 ᄖฃ ⒖ 䋵 ᗵᨴ 䋵䋮ᗵᨴ 䋶 ሶችᒻᘒ Ᏹ 䋶䋮ሶችᒻᘒ Ᏹ ሶች ਅਛ㓒 㒰 ሶች ਅ 㔌ⴚ ሶች ਅਛ㓒 㒰,ሶች ਅ 㔌ⴚ 䋷䋮㗪 ήജ ή 㗪 ⴚ 䋸䋮ห Ᏹ 㪖㪖 床前診断(preimplantation genetic diag表 4.相互転座保因者における PGD と自然妊娠の予後の比較 nosis; PGD) を承認した これは体外受 精の手法を用い 体外で発生させた受精 ᢿᓟ 䈱 ᓟ 卵が 8 割球細胞となった際 1 個の割球 PGD ὼᅧᆼ PGD ὼᅧᆼ 㫧 㫧 を吸引にて採取し その染色体分析を行 ᢙ ᐕ㦂 ᓟ い 不均衡型染色体異常のない胚細胞を ណෆ 59 子宮内に戻す手技で 相互転座保因者に ᅧᆼ 関して 流産を免れる可能性のある唯一 ᵹ ಽᇂ /43(32.6%) (32 6%) 15/47(31.9% (31 9% ) 17/25(68.0%) (68 0%) 32/47(68.1%) (68 1%) ᐔဋ3.8 䈱 ᄖฃ ᣉⴕ 23.3㫧22.5䊱 1.3㫧1.9 䈱ᵹ 1 3㫧1 9 䈱ᵹ の治療法ともいえる しかし実際の臨床 上の成績について 染色体相互転座保因 ఽ ᓧ ఽ ᓧ 䉁䈪䈱 者における自然妊娠と PGD 後妊娠の予 Sugiura:Fertil Steril Steril, Chun:Prenat Diag Diag, ESHRE:Hum Reprod Reprod,

10 った 原因別では 内分泌異常は 87.3%と高い 当科における不育症の治療成績 図 4 には 1992 年 1 月から 2007 年 12 月の 生児獲得率を示した それに対して重複した原 間に 当科で扱った 3 回以上の流産または子宮 因を持つ例は 61.5%となり 生児獲得率が低か 内胎児死亡の既往を有する不育症 203 例の原因 った 別割合について示した 黄体機能不全 高 prolactin 血症 甲状腺機能異常などの内分泌 まとめ 異常が 35.0%で最も多く 次いで抗リン脂質抗 不育症の原因は多岐にわたる そのため詳細 体陽性 凝固異常が 24.1% 頸管無力症や子宮 な原因検索とそれに応じた適切な治療選択が治 奇形など子宮因子が 8.4% で続いていた 療成績向上の鍵となる しかしながら 精査を これら 203 例のうち 155 例に その後 180 妊 行ってもその原因を確定できない例の割合が未 娠が成立した そのうち現行では治療対象とし だ高く また正常妊娠成立における母体胎児 ていない染色体再配列と原因不明例を除いた 間の免疫学的応答が未だ充分には解明されてい 137 妊娠の治療成績について表 5 に示した 全 ないため その破綻として仮定される同種免疫 体では 107 妊娠 78.1% が生児獲得し 27 妊 異常の不育症については 確立された診断法や 娠が流産 胎児死亡 3 妊娠が新生児死亡とな 治療法がない 現在 多くの生殖免疫を志す研 究者がこれらの課題に取り組んでお り 今後の解明が待たれるところで ある 文献 1) 大濱紘三, 三春範夫 : 染色体異常の発生頻 度.臨床染色体診断法 古庄敏之, 編.1996;pp64-74, 金原出版, 東京 2) Gleicher N, reproductive el-roeiy A autoimmune : The failure syndrome. Am J Obstet Gynecol 159:223227, ) Feinstein DI : Lupus anticoagulant, thrombosis, and fetal loss. N Engl J Med 図 4.当科における不育症の原因頻度 313: ,1985. 表 5.当科における不育症の治療成績 4) Roubey RAS : Autoantibodies to phospholipid-binding plasma proteins: A 3 એ 䈱ᵹ /ሶች ఽᱫ 䈱ᣢᓔ䉕 䈜䉎137 ᅧᆼ new view of lupus anticoagulant and other antiphospholipid autoantibodies. Blood ᅧᆼᢙ ఽ ᓧ ᣂ ఽᱫ ᵹ /ሶች ఽᱫ ఽ ᓧ ಽᴲ Ᏹ % 87.3% 䊥䊮 / ಝ Ᏹ % 70.3% ሶች ሶ % ㊀ⶄ ㊀ⶄ % 䈠䈱 % 70.0% % 78.1% 84: , ) Sugi T, McIntyre JA : Autoantibodies to phosphatidylethanolamine(pe) recognize a kininogen-pe complex. Blood 86: , ) Saito S, Nishikawa K, Morii T, et al : Cytokine production by CD16- CD56bright natural killer cells in the human early pregnancy decidua. Int immunol 5: ,1993.

11 7) Wagmann TG, Lin H, Guilbert L, et al : Directional cytokine interactions in the maternal-fetal 6 月号 Vol.44 の正解 relationship: Is successful pregnancy a Th2 phenomenon? Immunol Today , ) Chun KL, Jin HJ, Dong MM, et al : Efficacy and clinical outcome of preimplantation genetic diagnosis using FISH for couples of reciprocal and Robertsonian translocations: the Korean experience. Prenat Diagn 24: ,2004. 血圧コントロール不十分および治療抵抗 性高血圧患者を診たとき 問題 新たな心血管リスクホルモンとして心血 9) Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Sato T, et al : Poor 管障害や治療抵抗性高血圧の病態に関 prognosis of recurrent aborters with either maternal 与しているホルモンを次のからひとつ or paternal reciprocal translocations. Fertil Steril 選べ 81: , ) ESHRE PGD Consortium Steering Committee : ESHRE Preimplantation Genetic Diagnosis Consortium: data collection Ⅲ. Hum Reprod 17:233246,2002. 著 者 紹 介 1 エンドセリン 2 カテコールアミン 3 アルドステロン 4 コルチゾール 5 アンジオテンシンⅡ 琉球大学医学 器官病態医科学講座女性 生殖医学分野 産婦人科 正本 仁 正解 3. 解説 出身地 沖縄県 市 出身校 県立高等学校卒 琉球大学 昭和 63 年卒 アルドステロンは 水 ナトリウム再吸収お よび昇圧作用に加えて直接的に主要臓器障害を 引き起こす 特に 塩分過剰摂取の状況下で は その心血管リスクホルモンとしての役割が さらに強まる アルドステロン拮抗薬が血漿レ 専攻 診療領域 産科周産期 婦人科 ニン活性値やアルドステロン濃度とは関係な く 原発性アルドステロン症の有無によらず治 Q 療抵抗性高血圧患者の血圧管理に有効である U E S T I O N 次の問題に対し ハガキ 本巻末綴じ でご 回答いただいた方に 日医講座 5 単 位を付与いたします 問題 不育症の診断 治療に関する以下の記述 ので 誤っているものはどれか 1. 抗リン脂質抗体が原因と診断された例の 治療として 抗凝固療法が行われる 2. 自然流産における胎児の約 1/4 に染色体 異常を認める 3. HLA-G HLA-E は胎盤に特異的に発現 する HLA 抗原である 4. 染色体相互転座保因者では 夫婦の正常出 生児に同様の転座が認められる場合がある

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