位クロック と, 筋小胞体からの Ca 2+ 遊離を介した Ca 2+ クロック というふたつのクロックである. 膜電位クロックに関与する内向き電流には, バックグラウンド Na + 感受性電流 (I bna),l 型 T 型 Ca 2+ 電流 (I Ca,L,I Ca,T), 持続性内向き電流 (

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1 進行性心臓伝導障害の基礎と臨床 蒔田直昌 Ⅰ. はじめに心臓刺激伝導障害 (cardiac conduction disturbance:ccd) は, 活動電位の形成異常と His-Purkinje 系の伝導ブロックに大別される.CCD の多くは虚血, 加齢, 薬物の副作用など後天的な要因によって発症するが, 遺伝的要因によって発症するものもある. 本稿では, 先天的な CCD を中心に概説する ( 図 1). Ⅱ. 活動電位の形成異常洞結節が自動能を発揮するのは, 静止膜電位が浅く拡張期緩徐脱分極が起こるためである. 拡張期緩徐脱分極を形成する機序は, 外向き K + 電流と様々な内向き電流のバランスによって形成される 膜電 図 1 心臓刺激伝導系細胞心臓伝導障害の疾患遺伝子を示している. 文献 27) より引用改変 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科分子生理学 S-3-34

2 位クロック と, 筋小胞体からの Ca 2+ 遊離を介した Ca 2+ クロック というふたつのクロックである. 膜電位クロックに関与する内向き電流には, バックグラウンド Na + 感受性電流 (I bna),l 型 T 型 Ca 2+ 電流 (I Ca,L,I Ca,T), 持続性内向き電流 (I st), 過分極作動性電流 (I f) などがある. 心筋 Na + チャネル (SCN5A) 1), ペースメーカチャネル (HCN4) 2) の遺伝子異常は膜電位クロックを傷害し, 先天性洞不全症候群 (sick sinus syndrome:sss) をきたす. SCN5A は洞結節の中心部には発現しないが, その周囲に発現しており,Na + チャネルの機能低下は洞結節中心部を過分極側にシフトさせ, 進出ブロックをきたす 3). また,Ca 2+ クロックは, 筋小胞体からの Ca 2+ 遊離をトリガーとして作動する. 細胞内 Ca 2+ の上昇は Na + -Ca 2+ 交換系を刺激し,Ca 2+ 1 分子を細胞外に放出するのと交換に Na + 3 分子を細胞内に流入させるため, ネットで内向き電流を生じ, 洞結節は拡張期に緩徐に脱分極する. カテコラミン誘発性多形性心室頻拍 (catecholaminergic polymorphic VT:CPVT) の原因遺伝子であるリアノジン受容体 (RYR2), カルセクエストリン 2(CASQ2) と,4 型 QT 延長症候群 (LQT4) の原因遺伝子であるアンキリン B(ANKB) は, いずれも Ca 2+ クロックに強くかかわる遺伝子で, これらの遺伝子異常は高率に洞機能不全を合併する. Ⅲ. 伝導ブロック. 歴史的背景伝導ブロックは部位によって, 洞房ブロック, 房室ブロック,His 束下部ブロック, 脚ブロックに区分される. 伝導ブロックのなかで遺伝性が顕著なもののひとつに, 進行性心臓伝導障害 (progressive cardiac conduction defect:pccd) がある.PCCD は, 家族性心臓伝導障害 (progressive familial heart block:pfhb) もしくは Lenegre-Lev 病 4),5) とも呼ばれ, 進行性の房室ブロック 脚ブロックという心電図所見を特徴とし, 心臓刺激伝導系の線維変性によって失神やペースメーカ植込みの原因となる遺伝 性徐脈性不整脈である.PCCD は,His 束以下の伝導障害のため QRS 幅の延長を示す type Ⅰ (PFHB1) と, 房室結節に限局した伝導障害のため正常 QRS 幅にとどまる type Ⅱ(PFHB2,OMIM ) に分類される. 歴史的には, 南アフリカの常染色体優性の PCCD 家系の連鎖解析によって, 最初の遺伝子座が染色体 19q13 に同定された 6). Type Ⅰはさらに,type 1A(PFHB1A,OMIM ) と type 1B(PFHB1B,OMIM ) に分類される.. 心筋 Na + チャネル Schott は, 染色体 19q13 に連鎖を示さないフランスとオランダの PCCD 家系に, 心筋 Na + チャネル a サブユニット遺伝子 (SCN5A) のふたつの変異を同定した (type 1A,PFHB1A,OMIM ). SCN5A は,3 型 QT 延長症候群 (LQT3) や Brugada 症候群の原因遺伝子としても知られているが, PCCD に同定される SCN5A は Brugada 症候群と同様, 機能低下型の変異である.PCCD では加齢とともに伝導障害が進行するが,scn5a +/ ヘテロノックアウトマウスでも心筋の線維化が観察される. scn5a +/ 加齢マウスの心筋の線維化の程度は若年マウスに比べて極めて強く, このような加齢変化は正常マウスに見られなかったため,SCN5A 変異という遺伝的素因に加齢という要素が組み合わさることによって伝導障害が進行するものと考えられる 7). 一方,scn5a 変異 1798insD のノックインマウスでも伝導障害が出現するが, その程度は用いるマウスの種によって異なる. 心筋 RNA の網羅的解析から, 伝導障害の強い種は Na + チャネル b4 サブユニット (SCN4B) の発現量が低いことが判明した 8). このことから,SCN4B は心臓伝導障害における遺伝的修飾要因であると示唆される. ただし,SCN4B は QT 延長症候群に変異が同定されているが,PCCD の変異は見つかっていない.Watanabe らは最近, PCCD 家系 (Brugada 合併 非合併例 ) において, Na + チャネル b1 サブユニット遺伝子 (SCN1B) の変異を同定した 9). このように, 心筋 Na + チャネル S-3-35

3 A Ⅰ avr V1 V4 Ⅱ avl V2 V5 Ⅲ avf V3 V6 B C Ⅰ ND SCD D V4 Ⅱ V5 30 Ⅲ SCD6 11 図2 V V5 V6 V6 本邦重症 PCCD 家系に同定された Connexin 40 遺伝子 GJA5 変異 A 発端者 家系図 B の矢印 6 歳の心電図 完全左脚ブロックと Advanced AV ブロック B 家系図 キャリア 非キャリア ND 未検査 SCD 心臓突然死 ( 死亡時年齢 C,D C は母親 第 2 子分娩後突然死 D は妹の心電図 母 妹ともに左脚ブロック 文献 12)より引用改変 10) の a b1 b4 サブユニットは PCCD の原因遺伝子 1B PFHB1B OMIM ) TRPM4 は刺激伝 または修飾遺伝子として心臓伝導障害に強く関与し 導系 特に Purkinje 線維で強く発現するが 変異 ている 筆者らは 本邦の PCCD の実態調査と遺伝 TRPM4 タンパクはエンドサイトシスの異常をきた 子解析を目的に 厚生労働省難治性疾患克服研究事 し 細胞膜上で発現が亢進する TRPM4 は Bru- 業において本邦の臨床 基礎研究者とともに PCCD gada 症候群の 6 に見られ 伝導障害を合併するこ を登録集積し その臨床経過と遺伝子解析を行って とが多いとの報告もある 11) いる 現時点での登録数は 47 家系で そのうち また 前述の本邦 PCCD 47 家系の臨床 遺伝子解 SCN5A 変 異 は 9 家 系 19 と 最 多 で あ っ た 析研究で 1 家系に心房と刺激伝導系に強く発現す SCN1B SCN4B 変異は認めなかった 未発表 るギャップジャンクション GJ connexin40 Cx40 Na チャネル以外の遺伝子 12) の遺伝子 GJA5 の変異を同定した 図 2) この遺 染色体 19q13 に遺伝子座が同定されていた南ア 伝子変異 Q58L は 細胞間でコネクソン同士が結合 フリカの PCCD 家系の原因遺伝子は長らく同定さ する細胞外ドメインに存在しているため 細胞間で 2 れていなかったが 最近 Ca 活性化非選択性カチ の GJ プラーク形成が障害され Cx40 のコンダクタ オンチャネル TRPM4 であることが判明した type ンスは 1 40 に低下していた 図 3) 臨床的には S )

4 図 3 Cx40 変異 Q58L の電気生理学的異常 A:Cx40 の推定 2 次構造. 変異 Q58L はCx40 の細胞外ループに存在するが, それはコネクソン ( コネキシンの 6 量体 ) 同士が細胞間で結合する部位と推測される. B: 内在性ギャップジャンクションのない N2A 細胞に transfection し,double patch clamp で細胞間コンダクタンスを測定した. C: 正常 (WT),D(Q58L) の細胞ペアから測定した全細胞電流記録.Q58L のコンダクタンス ( 矢印の振幅に相当 ) は WTの1/40 に激減している. 文献 12) より引用改変 左脚ブロックが若年性から進行する稀有な家系で, 同様の心電図を示す 3 人のうち 2 人が突然死する極めて重症な PCCD であった.GAJ5 の遺伝子変異としては, 心房細動患者の心房筋ゲノムに同定された体細胞変異が報告されているが 13), 心筋 GJ の生殖細胞変異, 心室性致死性不整脈の原因としては本症例が最初の報告である. 海外の PCCD 120 家系の解析でも,GJA5 変異は同定されなかった. KCNJ2 は Andersen-Tawil 症候群の原因遺伝子で, 静止膜電位を形成する K + チャネル Kir2.1 をコードする. 本症候群では I K1 電流が低下し,QT 延長とともに房室結節とその末梢の伝導障害をきたす 14). Ⅳ. 副伝導路症候群 WPW(Wolff-Parkinson-White) 症候群は一般的 には非家族性であるが, 一部の家族性 WPW 症候群家系に AMP 活性化キナーゼ g2 サブユニット (PRKAG2) の変異が同定された 15). この変異は PRKAG2 を常時活性化させ, グリコーゲンの蓄積によって空胞変性した心筋細胞が線維輪周囲に集積したものである. また,WPW 症候群の別の原因遺伝子として,Bone morphogenic protein-2(bmp2) 遺伝子の微小欠損も報告されている. Ⅴ. 刺激伝導系の発生分化異常心臓は発生 分化の過程で, 作業心筋系と別に刺激伝導系細胞が部位特異的に現れてくるが, その過程で最も大きな役割を果たしているのが,T-box とホメオボックス因子を代表とする様々な転写因子である ( 図 4) 28). 重症な四肢と心臓の奇形, 伝導障害 S-3-37

5 図 4 心臓刺激伝導系の発生に必要な転写因子刺激伝導系の細胞を部位特異的に発現させるために必要な転写因子をリストしている. 文献 28) より引用改変 を特徴とする Holt-Oram 症候群では,T-box 転写因子のひとつである TBX5 の変異が知られている 16). また,Nkx2.5 は刺激伝導系の発生に中心的な役わりを果たすホメオボックス転写因子で, その変異は心房中隔欠損 心室中隔欠損をはじめとする様々な心奇形と AV ブロックを合併する 17). さらに, 別のホメオボックス遺伝子 Irx3 のノックアウトマウスは,Cx40 の発現抑制と Cx43 の異所性発現亢進によって心室内伝導障害をきたすことが判明した ( 図 5) 18). なお, ヒトではまだ Irx3 遺伝子変異の報告はない. Ⅵ. 神経筋疾患に合併した心臓伝導障害. ラミン エメリン神経筋疾患には心疾患の合併が多く, そのほとんどは肥大型 拡張型をはじめとする心筋症や房室伝導障害, 心房 心室不整脈などの不整脈である. ラミンは細胞核内で構造の維持と転写の調節を行う線維状核膜タンパク質で, エメリンはクロマチンと細胞骨格を結合する核膜タンパク質である. ラミン A/C 遺伝子 (LMNA), エメリン遺伝子 (EMD) の変異は, それぞれ X 染色体性 常染色体優性 Emery-Dreifuss 筋ジストロフィーの原因で,10 歳代に骨格筋の異常を発症し,20 歳代に拡張型心筋症や 図 5 Irx3 ノックアウトマウスの心電図と心臓伝導の光学マッピング A: 健常マウス (Irx3 +/+ ) に比してノックアウトマウス (Irx3 / ) では,QRS 時間の延長と R 波のノッチ ( R) を認める. B: 光学マッピング. 赤が最も早く脱分極する部位で, 心尖部から心基部に脱分極波が伝導している.Irx3 / の心臓は重篤な伝導遅延を認める. 文献 18) より引用改変 房室ブロックなどの心臓の異常を呈することが多い 19),20). 前述の本邦 PCCD 47 家系の遺伝子解析では,7 家系に LMNA 変異を同定した. これらの症例は, 器質的心疾患のない房室ブロックとして登録されており, 登録時には心不全の合併はなかった. しかし, 経過とともに急速に拡張型心筋症に伴う心不全を合併し, うち 2 例は治療抵抗性で死亡している. 房室ブロックは必ずしも予後不良とはいえないが, LMNA 変異を有する一群は極めて予後が悪く, 十分な管理を要する. ラミン心筋症は 40 歳代までは軽微な伝導障害しか示さないことが多く, 家族歴などを詳細に聴取しないと, その後急速に進行する伝 S-3-38

6 図 6 心電図 PR 時間に関するゲノムワイド関連解析 (GWAS) GWAS に用いられた SNP の染色体上の部位 ( 横軸 ) と p 値 ( 縦軸, 対数表示 ) を示すマンハッタンプロット. 閾値 が横線で示されており, 代表的な遺伝子名も記載されている. 染色体 3のSCN5A-SCN10A の近傍は最も p 値が高く,PR 時間を規定する感受性遺伝子がこの領域に存在することを表している. 文献 23) より引用改変 導障害, 心不全および重症不整脈を見逃してしまう可能性があり, 注意を要する.. 筋緊張性ミオトニア筋緊張性ミオトニア type 1(DM1,Steinert 病 ) は成人に最も多い筋ジストロフィーで, ミオトニア, 耐糖能異常, 進行性骨格筋脱力, 白内障, 心臓伝導障害を特徴とする. 症例の70% で洞性徐脈, 房室ブロック, 心室内伝導遅延などの心臓伝導障害が見られる.DM1 の分子病態は,dystrophia myotoniaprotein kinase(dmpk) 遺伝子の 3 非翻訳領域に存在する,3 塩基 (CTG) の長い繰り返し配列である. この DMPKの3 非翻訳領域を緑色蛍光タンパクにつなげ, 誘導可能にしたトランスジェニックマウスでは, トランスジーンを外部から誘導すると, PR 時間の延長, 完全房室ブロック, 突然死をきたしたほか, 伝導障害が増悪した. 誘導を中止すると, Ⅱ 度房室ブロック以前の異常は可逆的に戻ったが, Ⅱ 度以上の伝導障害は元に戻らなかった 21)..Kearns-Sayre 症候群 Kearns-Sayre 症候群は, 進行性外眼筋麻痺と網膜色素沈着, 心臓伝導障害を特徴とする. ミトコンドリア DNA の欠損が見られる. 心臓伝導障害は His 束以下の進行性 AV ブロックである. ミトコンドリア DNA は母系遺伝するのにもかかわらず孤発例が多く, 未解明の部分が山積している. Ⅶ. 伝導障害の関連遺伝子未知の多遺伝子疾患関連遺伝子を同定するための強力な方法のひとつは, ゲノムワイド関連解析 (Genome-wide association study:gwas) である. これは, 全ゲノムに分布しているハプロタイプ ( ひと固まりとなって遺伝される SNP の集団 ) を網羅的にタイピングし, それを表現型と統計的に比較検討することによって, 疾患関連遺伝子のゲノム上の部位を同定するという手法である. 最近, 心拍数,PR 時間,QRS 時間を規定する common variant を求めるための研究が相次いで発表された 22) 25). 心拍数をコントロールする variant として a ミオシン重鎖 (MYH6) が明らかにされた. また,PR 時間に対しては転写因子 (TBX5), テトロドトキシン感受性神経 Na + チャネル (SCN10A), カベオリン 1(CAV1) などの 4 つの遺伝子座が同定された. さらに QRS をコントロールする遺伝子領域として TBX5,SCN10A を含めた 4 つの遺伝 S-3-39

7 子座が示された 24). 別の研究では,PR 時間と関連する遺伝子座として SCN5A,NKX2.5,TBX5A を含む 8 つの領域 ( 図 6) 23) と SCN10A が同定された 25). これらの研究では,SCN10A が心臓の伝導に影響を与えることが共通の結論として得られている. しかし,scn10a / ノックアウトマウスは伝導障害などの心電図異常は示さないことがすでに報告されており, 逆に Chambers らは scn10a / マウスの PR 時間が, 短縮していることを示した.SCN10A の SNP rs はアミノ酸置換 (A1073V) を伴うため, gain-of-function の機能異常をもたらすと推測している. さらに最近,SCN5A/SCN10A という隣り合った遺伝子に存在するエンハンサー領域が明らかにされ,T-box 転写因子の TBX3 TBX5 がこの部位を介して SCN5A/SCN10A の転写レベルを調整していることも明らかになった. したがって, 伝導障害に Na + チャネルの転写調節が関与している可能性が示された 26). 今後のさらなる研究推進によって, 心臓伝導障害の遺伝的素因が詳細に解明されることが期待される. 文献 ) Benson DW, Wang DW, Dyment M, Knilans TK, Fish FA, Strieper MJ, Rhodes TH, George AL Jr:Congenital sick sinus syndrome caused by recessive mutations in the cardiac sodium channel gene(scn5a).jclin Invest, 2003;112: ) Schulze-Bahr E, Neu A, Friederich P, Kaupp UB, Breithardt G, Pongs O, Isbrandt D:Pacemaker channel dysfunction in a patient with sinus node disease. JClin Invest, 2003;111: ) Seul KH, Tadros PN, Beyer EC:Mouse connexin40: gene structure and promoter analysis.genomics, 1997; 46: ) Lenegre J:Etiology and pathology of bilateral bundle branch block in relation to complete heart block. Prog Cardiovasc Dis, 1964;6: ) Lev M, Kinare SG, Pick A:The pathogenesis of atrioventricular block in coronary disease. Circulation, 1970;42: ) Brink PA, Ferreira A, Moolman JC, Weymar HW, van der Merwe PL, Corfield VA:Gene for progressive familial heart block type Ⅰ maps to chromosome 19q13. Circulation, 1995;91: ) Royer A, van Veen TA, Le Bouter S, Marionneau C, Griol-Charhbili V, Léoni AL, Steenman M, van Rijen HV, Demolombe S, Goddard CA, Richer C, Escoubet B, Jarry-Guichard T, Colledge WH, Gros D, de Bakker JM, Grace AA, Escande D, Charpentier F:Mouse model of SCN5A-linked hereditary Lenegreʼs disease. Age-related conduction slowing and myocardial fibrosis. Circulation, 2005;111: ) Remme CA, Scicluna BP, Verkerk AO, Amin AS, van Brunschot S, Beekman L, Deneer VH, Chevalier C, Oyama F, Miyazaki H, Nukina N, Wilders R, Escande D, Houlgatte R, Wilde AA, Tan HL, Veldkamp MW, de Bakker JM, Bezzina CR:Genetically determined differences in sodium current characteristics modulate conduction disease severity in mice with cardiac sodium channelopathy. Circ Res, 2009;104: ) Watanabe H, Koopmann TT, Le Scouarnec S, Yang T, Ingram CR, Schott JJ, Demolombe S, Probst V, Anselme F, Escande D, Wiesfeld AC, Pfeufer A, Kääb S, Wichmann HE, Hasdemir C, Aizawa Y, Wilde AA, Roden DM, Bezzina CR:Sodium channel beta1 subunit mutations associated with Brugada syndrome and cardiac conduction disease in humans. J Clin Invest, 2008;118: ) Kruse M, Schulze-Bahr E, Corfield V, Beckmann A, Stallmeyer B, Kurtbay G, Ohmert I, Schulze-Bahr E, Brink P, Pongs O:Impaired endocytosis of the ion channel TRPM4 is associated with human progressive familial heart block type Ⅰ. JClin Invest, 2009;119: ) Liu H, Chatel S, Simard C, Syam N, Salle L, Probst V, Morel J, Millat G, Lopez M, Abriel H, Schott JJ, Guinamard R, Bouvagnet P:Molecular genetics and functional anomalies in a series of 248 Brugada cases with 11 mutations in the TRPM4 channel. PLoS ONE, 2013;8:e ) Makita N, Seki A, Sumitomo N, Chkourko H, Fukuhara S, Watanabe H, Shimizu W, Bezzina CR, Hasdemir C, Mugishima H, Makiyama T, Baruteau A, Baron E, Horie M, Hagiwara N, Wilde AA, Probst V, Le Marec H, Roden DM, Mochizuki N, Schott JJ, Delmar M:A connexin40 mutation associated with a malignant variant of S-3-40

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