ロコアテープ　新医薬品の「使用上の注意」の解説

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2 はじめに 変形性関節症は関節疾患の中で最も高頻度に見られる疾患であり その患者数は高齢者の増加に伴って当面増加が続くと推定されております 変形性関節症が進行すると介護や手術の必要性が高まるため 早期から適切に治療することが重要と言われています 非ステロイド性消炎鎮痛剤 ( 以下 NSAIDs) は変形性関節症の薬物療法において中心的に使用されてきました NSAIDs 経口剤では消化管障害の発現頻度が高いことから これを回避するため外用剤が開発されました しかし NSAIDs 外用剤は 経皮吸収性と標的部位である深部組織への移行性が不十分であると考え 大正製薬株式会社と株式会社トクホンはこれらを克服して 確実な臨床効果を示す NSAIDs 貼付剤を目指して共同開発を行ってきました ロコアテープはエスフルルビプロフェンとハッカ油を有効成分とする NSAIDs 外用剤です 主要な有効成分であるエスフルルビプロフェンは 経口剤は1970 年代から 貼付剤は1980 年代から使用されているフルルビプロフェン ( 光学異性体である S 体とR 体が1:1 で存在するラセミ体 ) の活性本体 ( S 体 ) です わが国で実施した臨床試験では 変形性膝関節症患者を対象としたプラセボまたは実薬との比較試験及び変形性関節症患者を対象とした長期投与試験などにおいて本剤の有効性及び安全性が確認されたことから 2014 年 10 月に医薬品製造販売承認申請を行い 2015 年 9 月に 変形性関節症における鎮痛 消炎 の効能 効果で製造販売承認を取得しました 本冊子では ロコアテープのご使用に際しての注意事項を項目ごとに解説いたしました 本剤の適正使用の一助になれば幸甚に存じます

3 目 次 効能 効果 2 用法 用量 2 用法 用量に関連する使用上の注意 2 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 4 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 6 2. 重要な基本的注意 相互作用 副作用 24 (1) 重大な副作用 26 (2) その他の副作用 高齢者への投与 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 小児等への投与 適用上の注意 その他の注意 38 変形性膝関節症患者を対象とした 2 週間試験 (OA) における副作用発現プロファイル ( 承認時 ) 40 変形性関節症患者を対象とした長期投与試験における副作用発現プロファイル ( 承認時 ) 41 安全性解析を行った各試験概要 42 1

4 効能 効果 / 用法 用量 / 用法 用量に関連する使用上の注意 効能 効果 変形性関節症における鎮痛 消炎 用法 用量 1 日 1 回 患部に貼付する 同時に 2 枚を超えて貼付しないこと 用法 用量に関連する使用上の注意 本剤 2 枚貼付時の全身曝露量がフルルビプロフェン経口剤の通常用量投与時と同程度に達することから 1 日貼付枚数は2 枚を超えないこと 本剤投与時は他の全身作用を期待する消炎鎮痛剤との併用は可能な限り避けることとし やむを得ず併用する場合には 必要最小限の使用にとどめ 患者の状態に十分注意すること アルミ内袋 ( 表 ) アルミ内袋 ( 裏 ) ライナー 2

5 法 用量に関連する使用上の注意能 効果/用法 用量/解 説 用効1 枚 10cm 14cm 中エスフルルビプロフェン 40mg 日局ハッカ油 36.2mg 健康成人男性を対象とした臨床薬理試験 高用量安全性試験 (SFPP-01-CP01) において 本剤 2 枚 ( エスフルルビプロフェン 80mg) 反復貼付 7 日目の全身曝露量 (AUC 0-23h :47000ng h/ml) は フルルビプロフェン経口剤 (40mg 1 日 3 回 ) の定常状態の全身曝露量 (AUC 0-24h ) ss :48000ng h/ml と同程度であったことから 用法 用量は 同時に2 枚を超えて貼付しないこと とし 用法 用量に関連する使用上の注意において 1 日貼付枚数の制限が必要となる根拠を記載し 重ねて注意喚起することとしました また 本剤は全身曝露が高く 既承認の貼付剤と同様の方法でNSAIDs 経口剤と併用されると消炎鎮痛成分の過剰投与につながる可能性があります これらにかかる懸念は用法 用量に関連した一連のものであることから 他の全身作用を期待する消炎鎮痛剤との併用の注意についても用法 用量に関連する使用上の注意に記載し 注意喚起することとしました なお 使用枚数に関する注意 1 日最大 2 枚まで を製品のアルミ内袋 ライナー部に記載してあります 参 考 本剤及び既存のフルルビプロフェン経口剤における反復投与時の未変化体の C max 及び AUC 0-23h ( 平均値 ± 標準偏差 ) の推定値は下表のとおりです 本剤及び既存のフルルビプロフェン経口剤の S 体の全身曝露量の比較 1 日用量用法 Cmax (ng/ml) 平均値 ± 標準偏差 エスフルルビプロフェン血漿中濃度 AUC0-23h (ng h/ml) 平均値 ± 標準偏差 ロコアテープ ( 反復 7 日目 ) 1) 40mg 2 1 日 1 回貼付 2,710 ± ,000 ± 10,100 フルルビプロフェン経口剤 2) 40mg 3 1 日 3 回経口 4,100 ± ,000 ± 7,760 3) 1) 大正製薬 ( 株 ) 社内資料 ( 健康成人を対象とした高用量安全性試験 ) 2) フルルビプロフェン錠 40mg の添付文書の薬物動態データを用い 定常状態におけるエスフルルビプロフェンの Cmax 及び AUC0-24h を算出した 3)AUC0-24h 3

6 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1. 消化性潰瘍のある患者 ( ただし 慎重投与 の項参照 )[ プロスタグランジン合成阻害作用による胃粘膜防 御能の低下により 消化性潰瘍を悪化させるおそれがある ] 2. 重篤な血液の異常のある患者 [ 血液障害があらわれ 血液の異常を更に悪化させるおそれがある ] 3. 重篤な肝障害のある患者 [ 肝機能異常があらわれ 肝障害を更に悪化させるおそれがある ] 4. 重篤な腎障害のある患者 [ プロスタグランジン合成阻害作用による腎血流量の低下等により 腎障害を更に 悪化させるおそれがある ] 5. 重篤な心機能不全のある患者 [ プロスタグランジン合成阻害作用による水 ナトリウム貯留が起こり 心機能 不全が更に悪化するおそれがある ] 6. 重篤な高血圧症のある患者 [ プロスタグランジン合成阻害作用による水 ナトリウム貯留が起こり 血圧を更 に上昇させるおそれがある ] 7. 本剤の成分又はフルルビプロフェンに対し過敏症の既往歴のある患者 8. アスピリン喘息 ( 非ステロイド性消炎鎮痛剤等による喘息発作の誘発 ) 又はその既往歴のある患者 [ 喘息発作 を誘発するおそれがある ] 9. エノキサシン水和物 ロメフロキサシン ノルフロキサシン プルリフロキサシンを投与中の患者 ( 相互作用 の項参照 ) 10. 妊娠後期の女性 ( 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項参照 ) 4

7 忌解 説 本剤 2 枚貼付時の全身曝露量がフルルビプロフェン経口剤の通常用量投与時と同程度に達することから フルルビプロフェン製剤の添付文書 1) を参考に記載しました 1. プロスタグランジン合成阻害作用による胃粘膜防御能の低下により 消化性潰瘍を悪化させるおそれがあるため 本剤の投与は避けてください ( 1. 慎重投与 (1) (2) P.6 参照 ) 2. 本剤の臨床試験では重篤な血液の異常のある患者における使用経験はありませんが トロンボキサン A2の生合成を抑制し 血小板凝集能を低下させること フルルビプロフェンにおいて血液障害があらわれ 血液の異常を更に悪化させるおそれがあることから 本剤の投与は避けてください 3. 本剤の臨床試験では重篤な肝障害患者における使用経験はありませんが フルルビプロフェンにおいて肝機能異常があらわれ 肝障害を更に悪化させるおそれがあるため 本剤の投与は避けてください ( 1. 慎重投与 (5) P.8 参照 ) 4. 本剤の臨床試験では重篤な腎障害患者における使用経験はありませんが フルルビプロフェンと同様にプロスタグランジン合成阻害作用による腎血流量の低下等により 腎障害を更に悪化させるおそれがあることから 本剤の投与は避けてください ( 1. 慎重投与 (6) P 副作用 (1) 重大な副作用 2) P.26 参照 ) 5. 及び6. 本剤の臨床試験では重篤な心機能不全患者 重篤な高血圧症患者における使用経験はありませんが プロスタグランジン合成阻害作用により 水及びナトリウムの貯留が起こり 浮腫 高血圧症を呈する傾向があり また レニン -アンジオテンシン系のアンジオテンシンⅡ の血管収縮作用とプロスタグランジンの血管拡張作用のバランスが損なわれ 循環系のバランスが保てなくなるおそれがあることから 本剤の投与は避けてください ( 1. 慎重投与 (7) (8) P.14 参照 ) 7. 薬剤により過敏症を生じた患者に同一成分を含有する薬剤が再投与された場合 アレルギー症状を呈する可能性が高く ショック等の重篤な副作用を生じるおそれがあるため 本剤の成分又はフルルビプロフェンに対し過敏症の既往歴のある患者さんには 本剤の投与は避けてください ( 1. 慎重投与 (9) P.16 参照 ) 8. アスピリン及び非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の原因は明らかではありませんが 機序としてシクロオキシゲナーゼ系の阻害によりリポキシゲナーゼ系が亢進し 喘息誘発作用を有するロイコトリエン類の生成が促進すること等が考えられるため 本剤の投与は避けてください ( 1. 慎重投与 (10) P.16 参照 )( 4. 副作用 (1) 重大な副作用 5) P.26 参照 ) 9. 本剤の臨床試験ではエノキサシン水和物 ロメフロキサシン ノルフロキサシン プルリフロキサシンとの併用経験はありませんが ニューキノロン系抗菌薬のGABA 阻害作用が併用により増強され痙攣があらわれるおそれがあり エノキサシン水和物 ロメフロキサシン ノルフロキサシンについてはフルルビプロフェンアキセチル ( 注射剤 ) との併用により痙攣があらわれたとの報告があり プルリフロキサシンについても痙攣があらわれるおそれがあることから これらの薬剤を使用する場合には 本剤の投与は避けてください ( 2. 重要な基本的注意 (5) P.18 参照 3. 相互作用 (1) 併用禁忌 P.20 参照 ) 10. 妊娠後期のラットに投与した試験において 分娩への影響として母動物の死亡 分娩遅延 出生率の低下及び死産児数の増加が認められたこと フルルビプロフェンを妊娠後期のラットに投与した実験で 胎児の動脈管収縮が高度であったと報告されていることなどから本剤の投与は避けてください ( 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 P.36 参照 ) 1) フロベン錠 40 フロベン顆粒 8% 添付文書 2012 年 4 月改訂 ( 第 13 版 ) 禁(次の患者には投与しないこと)5

8 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 非ステロイド性消炎鎮痛剤の長期投与による消化性潰瘍のある患者で 本剤の長期投与が必要であり かつミソプロストール等による治療が行われている患者 [ ミソプロストール等による治療に抵抗性を示す消 化性潰瘍もあるので 本剤を継続投与する場合には 十分経過を観察し 慎重に投与すること ] (2) 消化性潰瘍の既往歴のある患者 [ 消化性潰瘍を再発させるおそれがある ] (3) 血液の異常又はその既往歴のある患者 [ 血液の異常を悪化又は再発させるおそれがある ] (4) 出血傾向のある患者 [ 血小板機能低下が起こり 出血傾向を助長するおそれがある ] 6

9 使用上の注意1慎重投与参考 解 説 本剤 2 枚貼付時の全身曝露量がフルルビプロフェン経口剤の通常用量投与時と同程度に達することから フルル ビプロフェン製剤の添付文書を参考に設定しました (1) 非ステロイド性消炎鎮痛剤の長期投与にみられる胃潰瘍及び十二指腸潰瘍 を効能 効果として有するミソプロストールと非ステロイド性消炎鎮痛剤間における使用上の注意の整合を図る平成 10 年 2 月 3 日付の厚生省 ( 現厚生労働省 ) 医薬安全局安全対策課事務連絡により設定しました 非ステロイド性消炎鎮痛剤の投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制として その後承認されたエソメプラゾール等のプロトンポンプインヒビターの使用も考えられるため ミソプロストール等としました 非ステロイド性消炎鎮痛剤による消化性潰瘍のある患者さんで これらの薬剤を使用している場合には慎重に投与してください (2) 本剤の臨床試験において消化性潰瘍の既往歴のある患者への投与例に胃潰瘍及び十二指腸潰瘍が発現していること また 胃粘膜への直接作用やプロスタグランジン合成阻害作用による胃粘膜防御能の低下等により消化性潰瘍を再発させることがあることから 消化性潰瘍の既往歴のある患者さんには慎重に投与してください 消化性潰瘍の既往歴があり 胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を発現した症例概要 ( 長期投与試験 :80mg 群 ) 事象名 性別年代 重篤性程度 合併症 貼付部位一日投与量 ( 投与期間 ) 発現までの貼付日数 処置 転帰 ( 転帰までの期間 ) 胃潰瘍 十二指腸潰瘍 男 70 代 非重篤軽度 非重篤軽度 なし 右膝 左膝 2 枚 (80mg) (125 日 ) 57 日目休薬 57 日目休薬 回復 (189 日後 ) 回復 (84 日後 ) 併用薬 : 精製ヒアルロン酸ナトリウム関節内注射液 ケトプロフェンテープ治療薬 : ポラプレジンク ファモチジン OD 既往歴 : 胃潰瘍 十二指腸潰瘍 貼付 57 日目の臨床検査にて赤血球数 ヘモグロビン量 ヘマトクリット値の経時的な低下が認められ 貼付 121 日後に実施した便潜血検査が陽性でした 貼付 141 日目に他院にて内視鏡検査を実施し 胃潰瘍一部瘢痕 ( ステージ H2 S1) 及び十二指腸潰瘍瘢痕 ( ステージ S2) が認められたことから 貼付 57 日目に遡って胃潰瘍及び十二指腸潰瘍が発現していたと判断されました 胃潰瘍の転帰は発現 189 日後に消失又は回復 十二指腸潰瘍の転帰は発現 84 日後に消失又は回復と判断されました (3) トロンボキサン A 2 の生合成を抑制し 血小板凝集能を低下させること また フルルビプロフェンにおいて血液障害があらわれ 血液の異常を更に悪化させるおそれがあるため 血液の異常又はその既往歴のある患者には慎重に投与してください (4) トロンボキサン A 2 の生合成を抑制し 血小板凝集能を低下させ 出血傾向を助長するおそれがあることから出血傾向のある患者には慎重に投与してください 7

10 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (5) 肝障害又はその既往歴のある患者 [ 肝障害を悪化又は再発させるおそれがある ] 肝機能異常を合併とする基準観察開始時の ASTまたは ALTのいずれかが 医薬品等の副作用の重篤度分類基準について におけるグレード1 以上 * に相当かつ貼付開始時も同様の基準に相当 または SMQ(MedDRA 標準検索式 (Standardised MedDRA Queries)) で 肝障害 に該当する合併症あり *:1.25 基準範囲上限以上 または 50 U/L 観察開始時および貼付開始時に検査を実施している試験で一方のデータが欠測または不採用となった場合 他方のデータから判断する 8

11 用上の注意解 説 (5) フルルビプロフェンにおいて肝機能異常があらわれることがあり 肝障害を悪化又は再発させるおそれがあることから慎重に投与してください なお 本剤の臨床試験において肝機能関連疾患の既往歴のある患者 1 例に本剤が使用されましたが 副作用は発現しませんでした また 肝機能異常のある患者において肝機能がより悪化する傾向は認められませんでした 参 考 1使慎重投与皮膚炎 1 2 週間試験 (OA) 長期投与試験 肝機能異常合併なし 肝機能異常合併あり 肝機能異常合併なし 肝機能異常合併あり 40mg 40mg 40mg 80mg 40mg 80mg 安全性解析対象例数 副作用発現例数 (%) 24(4.5) 2 (9.5) 6 (6.5) 9 (10.1) 0 (0.0) 3 (27.3) 副作用発現件数 耳および迷路障害回転性めまい 1(0.2) 1 (0.2) 胃腸障害腹部不快感上腹部痛 4 (0.8) 3 (0.6) 1 (4.8) 1 (4.8) 3 (3.2) 1 (1.1) 5 (5.6) 1 (9.1) 1 (9.1) 1 (9.1) 十二指腸潰瘍消化不良胃潰瘍出血性胃潰瘍胃炎胃食道逆流性疾患嘔吐心窩部不快感 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 3 (3.4) 1 (1.1) 肝胆道系障害肝機能異常 1 (1.1) 1 (1.1) 臨床検査アラニンアミノトランスフェラーゼ増加アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加血中ビリルビン増加血中クレアチニン増加血中乳酸脱水素酵素増加血中尿素増加 18 (3.4) 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.4) 6 (1.1) 2 (0.4) 10 (1.9) 1 (4.8) 1 (4.8) 1 (4.8) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 4 (4.5) 2 (2.2) 1 (9.1) 1 (9.1) 好酸球数増加尿中ブドウ糖陽性尿中血陽性単球数増加尿中蛋白陽性便潜血陽性 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 大腸腺腫 1 (9.1) 1 (9.1) 皮膚および皮下組織障害発疹 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (1.1) (1.1) 変形性関節症患者を対象とした臨床試験における肝機能異常を有する患者での副作用発現率は2 週間試験 (OA) で9.5%(2 例 /21 例 ) 長期投与試験で 80mg 群 27.3%(3/11 例 ) でした (40mg 群では合併症例での副作用なし ) 肝機能異常の有無別 投与期間別の副作用発現状況は以下の通りでした 肝機能異常合併の有無別での貼付部位以外の副作用発現状況 (2 週間試験 (OA):40mg 群 長期投与試験 :40mg 群 80mg 群 ) 9

12 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (6) 腎障害又はその既往歴のある患者あるいは腎血流量が低下している患者 [ 腎障害を悪化又は再発あるいは 誘発させるおそれがある ] egfrを基に右記基準に基づき腎機能異常を層別下式により算出される推定糸球体濾過量男性 :194 クレアチニン 年齢女性 : 男性の egfr なお 年齢は初回同意取得時 部分集団解析におけるクレアチニンは治験薬投与開始日の値を使用する 慢性腎臓病の重症度分類の基準に準じて層別した 90 egfr G1 正常または高値 60 egfr<90 G2 正常または軽度低下 30 egfr<60 G3a 軽度 中等度低下 G3b 中等度 高度低下 egfr<30 G4 高度低下 G5 末期腎不全 (ESKD) 10

13 用上の注意解 説 (6) フルルビプロフェンにおいて腎機能異常があらわれることがあり 腎障害を悪化又は再発させるおそれがあることから慎重に投与してください なお 本剤の臨床試験では 腎機能関連の既往歴のある患者における使用経験はありませんでした また 腎機能の低下した患者において腎機能がより悪化する傾向は認められませんでした 参 変形性関節症患者を対象とした臨床試験における腎機能異常を有する患者での副作用発現状況を慢性腎臓病の重症度分類の基準に準じて層別解析した結果は表 1(2 週間試験 (OA):40mg 群 ) 表 2( 長期投与試験 : 40mg 80mg 群 ) の通りでした 表 1 腎機能異常合併の有無別での貼付部位以外の副作用発現状況 (2 週間試験 (OA):40mg 群 ) 考 1使慎重投与発疹 1(1.1) egfr<30 30 egfr<60 60 egfr<90 90 egfr 40mg 40mg 40mg 40mg 安全性解析対象例数 副作用発現例数 (%) 12(11.7) 12(2.3) 2(2.3) 耳および迷路障害回転性めまい 1(1.0) 1(1.0) 胃腸障害腹部不快感嘔吐心窩部不快感 5(1.4) 4(1.1) 1(0.3) 1(0.3) 臨床検査アラニンアミノトランスフェラーゼ増加アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加血中ビリルビン増加血中クレアチニン増加血中乳酸脱水素酵素増加血中尿素増加好酸球数増加尿中ブドウ糖陽性尿中血陽性単球数増加 11(10.7) 1(1.0) 1(1.0) 1(1.0) 5(4.9) 1(1.0) 5(4.9) 1(1.0) 7(1.9) 1(0.3) 1(0.3) 1(0.3) 1(0.3) 1(0.3) 4(1.1) 1(0.3) 1(0.3) 1(1.1) 1(1.1) 1(1.1) 1(1.1) 尿中蛋白陽性 1(1.0) 皮膚および皮下組織障害 1(1.1) 11

14 使用上の注意 解 説 表 2 腎機能異常合併の有無別での貼付部位以外の副作用発現状況 ( 長期投与試験 :40mg 群 80mg 群 ) egfr<30 30 egfr<60 60 egfr<90 90 egfr 40mg 80mg 40mg 80mg 40mg 80mg 40mg 80mg 安全性解析対象例数 副作用発現例数 (%) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (8.8) 11 (15.5) 0 1 (8.3) 胃腸障害 腹部不快感上腹部痛十二指腸潰瘍消化不良胃潰瘍出血性胃潰瘍胃炎胃食道逆流性疾患 3 (4.4) 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 6 (8.5) 1 (1.4) 1 (1.4) 1 (1.4) 1 (1.4) 1 (1.4) 3 (4.2) 1 (1.4) 肝胆道系障害 肝機能異常 1 (1.4) 1 (1.4) 臨床検査血中クレアチニン増加血中尿素増加尿中血陽性尿中蛋白陽性便潜血 2 (2.9) 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 5 (7.0) 3 (4.2) 2 (2.8) 1 (1.4) 1 (1.4) 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 大腸腺腫 1 (8.3) 1 (8.3) 皮膚および皮下組織障害皮膚炎 1 (1.5) 1 (1.5) 12

15 用上の注意1使慎重投与13

16 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (7) 心機能異常のある患者 [ 心機能異常を悪化させるおそれがある ] (8) 高血圧症のある患者 [ 血圧を上昇させるおそれがある ] 14

17 使用上の注意1慎重投与解 説 (7) (8) プロスタグランジン合成阻害作用により 水及びナトリウムの貯留が起こり 浮腫 高血圧症を呈する傾向があります また レニン - アンジオテンシン系のアンジオテンシンⅡ の血管収縮作用とプロスタグランジンの血管拡張作用のバランスが損なわれ 循環系のバランスが保てなくなるおそれがありますので慎重に投与してください なお 本剤の臨床試験において心機能に関する副作用として動悸が1 例報告され 血圧に関する副作用は報告されておりません 参 考 動悸を発現した症例概要 (2 週間試験 (OA):10mg 群 ) 事象名 性別年代 重篤性程度 合併症 貼付部位一日投与量 発現までの貼付日数 処置 転帰 ( 転帰までの期間 ) 悪心 非重篤軽度 2 日目中止 回復 (1 日後 ) 浮動性めまい 女 80 代 非重篤軽度 骨粗鬆症腰椎脊柱管狭窄症変形性頸椎症 片膝 10mg * 2 日目中止 回復 (1 日後 ) 動悸 非重篤軽度 1 日目中止 回復 (2 日後 ) 併用薬 : アレンドロン酸ナトリウム水和物 リマプロスト チザニジン *: 本剤の承認された用量は 1 日最大 2 枚 (80mg) まで 15

18 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (9) 過敏症の既往歴のある患者 (10) 気管支喘息のある患者 [ 気管支喘息患者の中にはアスピリン喘息患者も含まれており それらの患者では喘息発作を誘発するおそれがある ] (11) 高齢者 ( 重要な基本的注意 及び 高齢者への投与 の項参照 ) (12) 潰瘍性大腸炎の患者 [ 他の非ステロイド性消炎鎮痛剤で症状が悪化したとの報告がある ] (13) クローン病の患者 [ 他の非ステロイド性消炎鎮痛剤で症状が悪化したとの報告がある ] 16

19 使用上の注意1慎重投与解 説 (9) 過敏症の既往歴のある患者では アレルギー性の副作用があらわれやすいため慎重に投与してください (10) 気管支喘息患者の 10% 前後にアスピリン喘息患者が含まれているとも言われており アスピリン喘息と気づ かず投与された場合 重篤なアスピリン喘息発作を起こすおそれがあるため慎重に投与してください (11) 本剤の臨床試験において年齢 (65 歳未満 65 歳以上 ) により副作用の発現に大きな違いはありませんでしたが 高齢者は加齢に伴い代謝 排泄等の身体機能が低下しており 副作用があらわれやすいため 観察を十分に行い 慎重に投与してください ( 5. 高齢者への投与 P.32 参照 ) (12) (13) 潰瘍性大腸炎 クローン病は炎症性腸疾患であり 非ステロイド性消炎鎮痛剤の投与はプロスタグランジン合成阻害作用を抑制し 粘膜防御機構を脆弱にすることにより 症状を悪化させるおそれがあります また 潰瘍性大腸炎やクローン病の患者に非ステロイド性消炎鎮痛剤を投与した場合に 症状を悪化させることが報告されておりますので 慎重に投与してください 17

20 使用上の注意 2. 重要な基本的注意 (1) 過敏症状を予測するため十分な問診を行うこと (2) 消炎鎮痛剤による治療は原因療法ではなく対症療法であることに留意すること (3) 長期投与する場合には次の事項を考慮すること 1) 定期的に臨床検査 ( 尿検査 血液検査及び肝機能検査等 ) を行うこと また 異常が認められた場合には休薬等の適切な措置を講ずること 2) 薬物療法以外の療法も考慮すること (4) 患者の状態を十分観察し 副作用の発現に留意すること 過度の体温下降 虚脱 四肢冷却等があらわれるおそれがあるので 特に高熱を伴う高齢者又は消耗性疾患の患者においては 投与後の患者の状態に十分注意すること (5) フルルビプロフェンアキセチルで エノキサシン水和物 ロメフロキサシン ノルフロキサシンとの併用により まれに痙攣があらわれるとの報告があるので これらニューキノロン系抗菌剤との併用は避けること また 他のニューキノロン系抗菌剤との併用は避けることが望ましい (6) 本剤の貼付により皮膚症状が発現した場合には 本剤を休薬又は本剤の使用を中止するなど 症状に応じて適切な処置を行うこと (7) 高齢者には副作用の発現に特に注意し 必要最小限の使用にとどめるなど慎重に投与すること 18

21 使用上の注意2重要な基本的注意解 説 (1) 十分に問診を行い 過去に NSAIDs による過敏症状 ( 皮疹 発熱 肝障害 血液障害等 ) が発現されたと考えら れる場合には 本剤の投与は避けてください (4) 解熱作用を有する消炎鎮痛解熱剤を 特に高熱を伴う高齢者又は消耗性疾患の患者に投与した場合 急激な 体温下降やそれに伴う虚脱等があらわれることが報告されていますので 注意をする必要があります (5) 禁忌 9 P.4 参照 (6) 本剤の臨床試験において 総症例 1,391 例中 適用部位皮膚炎 111 例 (8.0%) 適用部位紅斑 44 例 (3.2%) 適用部位湿疹 32 例 (2.3%) 発現しており 皮膚症状の発現には十分に注意をお願いします 貼付部位の副作用による中止 参考 2 週間試験 (OA) 長期投与試験 20mg 以下 40mg 40mg/ 部位 安全性解析対象例数 中止に至った副作用発現例数 (%) 9(1.4) 8(1.4) 13(4.3) 一般 全身障害および投与部位の状態 9(1.4) 7(1.3) 13(4.3) 適用部位皮膚炎 9(1.4) 7(1.3) 10(3.3) 適用部位そう痒感 3(1.0) 皮膚および皮下組織障害 1(0.2) 発疹 1(0.2) *: 本剤の承認された用量は 1 日最大 2 枚 (80mg) まで 処置なし :11 例処置あり :19 例 ( ベタメタゾン吉草酸エステル ゲンタマイシン硫酸塩 11 例 ベタメタゾン 3 例 ジフルプレドナート 3 例 ヘパリン類似物質 2 例 その他 4 例 複数使用あり ) (7) 5. 高齢者への投与 P.32 参照 19

22 使用上の注意 3. 相互作用 エスフルルビプロフェンは 主として肝代謝酵素 CYP2C9 で代謝される (1) 併用禁忌 ( 併用しないこと ) 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 エノキサシン水和物ロメフロキサシン [ ロメバクト ] [ バレオン ] ノルフロキサシン [ バクシダール ] プルリフロキサシン [ スオード ] フルルビプロフェンアキセチルで併用により痙攣があらわれたとの報告がある 併用により痙攣があらわれるおそれがある ニューキノロン系抗菌剤の GABA 阻害作用が併用により増強されるためと考えられる 20

23 使用上の注意3相互作用解 説 参 考 薬物動態学的薬物相互作用ヒト肝ミクロソームを用いて エスフルルビプロフェンのヒト CYP 分子種 (CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 及び CYP3A4) に対する阻害能を検討した その結果 CYP2C9 に対する阻害が最も強く IC 50 値は90.7 μmol/lであった 1) 健康成人男性に本剤 2 枚 (80mg) 2) を反復貼付したときの C max (2710 ng/ml 11.1 μmol/l) 及び in vitro 血漿蛋白結合率 (99.95%) から算出したエスフルルビプロフェンの最高血漿中遊離型濃度 (0.006 μmol/l) と比較すると IC 50 値の方が 倍以上高いことから 本剤の貼付によりエスフルルビプロフェンの CYP 阻害作用に起因する薬物相互作用が発現する可能性は低いと考えられた 1) 大正製薬 ( 株 ) 社内資料 ( ヒト CYP 阻害作用に関する検討 :in vitro) 2) 大正製薬 ( 株 ) 社内資料 ( 健康成人を対象とした高用量安全性試験 ) 本剤の臨床試験ではエノキサシン水和物 ロメフロキサシン ノルフロキサシン プルリフロキサシンとの併用経験はありませんが ニューキノロン系抗菌薬のGABA 阻害作用が併用により増強され痙攣があらわれるおそれがあり エノキサシン水和物 ロメフロキサシン ノルフロキサシンについてはフルルビプロフェンアキセチル ( 注射剤 ) との併用により痙攣があらわれたとの報告があり プルリフロキサシンについても痙攣があわられるおそれがあることから これらの薬剤を使用する場合には 本剤の投与は避けてください 21

24 使用上の注意 3. 相互作用 (2) 併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 ニューキノロン系抗菌剤 ( ただし エノキサシン水和物 ロメフロキサシン ノルフロキサシン プルリフロキサシンは併用禁忌 ) オフロキサシン等クマリン系抗凝血剤ワルファリンメトトレキサートリチウム製剤炭酸リチウムチアジド系利尿薬ヒドロクロロチアジド等ループ利尿薬フロセミド等副腎皮質ホルモン剤メチルプレドニゾロン等 CYP2C9 阻害作用を有する薬剤フルコナゾール等 併用により痙攣があらわれるおそれがある クマリン系抗凝血剤 ( ワルファリン ) の作用を増強するおそれがあるので 用量を調節するなど注意すること メトトレキサートの作用が増強され 中毒症状 ( 貧血 血小板減少等 ) があらわれるおそれがあるので 用量を調節するなど注意すること リチウムの血中濃度が上昇し リチウム中毒を呈するおそれがあるので 併用する場合にはリチウムの血中濃度をモニターするなど観察を十分に行い 慎重に投与すること これら利尿薬の作用を減弱するおそれがある 相互に消化器系の副作用 ( 消化性潰瘍 消化管出血等 ) が増強されるおそれがある エスフルルビプロフェンの血中濃度が上昇するおそれがある ニューキノロン系抗菌剤の GABA 阻害作用が併用により増強されるためと考えられる エスフルルビプロフェンがワルファリンの血漿蛋白結合と競合し 遊離型ワルファリンが増加するためと考えられる エスフルルビプロフェンのプロスタグランジン合成阻害作用により腎血流が減少し メトトレキサートの腎排泄が抑制されることにより メトトレキサートの血中濃度が上昇すると考えられる エスフルルビプロフェンのプロスタグランジン合成阻害作用により 腎でのナトリウム排泄が減少してリチウムクリアランスを低下させ リチウムの血中濃度が上昇すると考えられる エスフルルビプロフェンのプロスタグランジン合成阻害作用により 水 塩類の体内貯留が生じるためと考えられる 両薬剤の消化器系の副作用が併用により増強されると考えられる 代謝酵素 (CYP2C9) の競合によりエスフルルビプロフェンの代謝が阻害されると考えられる 22

25 使用上の注意3相互作用解 説 本剤の臨床試験ではニューキノロン系抗菌剤 クマリン系抗凝血剤 チアジド系利尿薬 ループ利尿薬 副腎皮質ホルモン剤及びCYP2C9 阻害作用を有する薬剤を併用した患者において 各薬剤で懸念される有害事象の発現率が高まる傾向は認められませんでしたが 併用する場合には注意してください 本剤の臨床試験ではメトトレキサート リチウム製剤との併用経験はありませんでしたが フルルビプロフェンと併用することによりメトトレキサート リチウムの血中濃度を上昇させることから同様に併用する場合には注意してください 23

26 使用上の注意 4. 副作用 臨床試験において 総症例 1,391 例中 副作用が認められたのは 269 例 (19.3%)415 件で 主なものは 適用部位皮膚炎 111 例 (8.0%) 適用部位紅斑 44 例 (3.2%) 適用部位湿疹 32 例 (2.3%) であった 24

27 使用上の注意4副作用解 説 臨床試験における副作用の発現状況の概要を記載しました 25

28 使用上の注意 4.(1) 重大な副作用 1) ショック アナフィラキシー : フルルビプロフェンにおいて ショック アナフィラキシー ( いずれも頻度不明 ) が あらわれることがあるので 観察を十分に行い 胸内苦悶 悪寒 冷汗 呼吸困難 四肢しびれ感 血圧低下 血管浮腫 蕁麻疹等があらわれた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 2) 急性腎不全 ネフローゼ症候群 : フルルビプロフェンにおいて 急性腎不全 ネフローゼ症候群 ( いずれも頻度不明 ) 等の重篤な腎障害があらわれることがあるので 定期的に検査を行うなど観察を十分に行い 乏尿 血尿 尿蛋白 BUN 血中クレアチニン上昇 高カリウム血症 低アルブミン血症等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 3) 胃腸出血 : フルルビプロフェンにおいて胃腸出血 ( 頻度不明 ) があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 4) 再生不良性貧血 : フルルビプロフェン経口剤において 再生不良性貧血 ( 頻度不明 ) があらわれるとの報告が あるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 5) 喘息発作の誘発 ( アスピリン喘息 ): フルルビプロフェンにおいて 喘息発作 ( 頻度不明 ) を誘発することがある ので 乾性ラ音 喘鳴 呼吸困難感等の初期症状が発現した場合は投与を中止すること なお フルルビプロ フェン貼付剤による喘息発作の誘発は 貼付後数時間で発現している 26

29 重大な副作用解 説 本剤 2 枚貼付時の全身曝露量がフルルビプロフェン経口剤の通常用量投与時と同程度に達することから フルルビ プロフェン製剤の添付文書を参考に記載しました 1) フルルビプロフェンにおいてショック アナフィラキシーがあらわれることがあるので 本剤においても観察を十 分に行い 症状が認められた場合には 投与を中止し適切な処置を行ってください なお 臨床試験において報告はありませんでした 2) フルルビプロフェンにおいて急性腎不全 ネフローゼ症候群があらわれることがあるので 本剤においても定期的に検査を行うなど観察を十分に行い 異常が認められた場合には 投与を中止し適切な処置を行ってください 臨床試験において腎機能の障害に至る重篤な副作用の報告はありませんでしたが 腎機能に関する下記の臨床検査値異常が認められております [ 血中クレアチニン増加 血中カリウム増加 血中尿素増加 尿中血陽性 尿中蛋白陽性 ] 3) フルルビプロフェンにおいて胃腸出血があらわれることがあるので 本剤においても観察を十分に行い 異常が認められた場合には 投与を中止し適切な処置を行ってください 臨床試験において胃腸出血に関連した副作用として出血性胃潰瘍が1 例報告されております 出血性胃潰瘍を発現した症例概要 ( 長期投与試験 :40mg 群 ) 事象名 性別年代 合併症 貼付部位一日投与量 ( 投与期間 ) 発現までの貼付日数 処置転帰 ( 転帰までの期間 ) 出血性胃潰瘍 男性 70 代 高血圧糖尿病腰部脊柱管狭窄症萎縮性胃炎 腰 1 枚 40mg (148 日 ) 130 日目 入院内視鏡的止血術 回復 (81 日後 ) 併用薬 : ピオグリタゾン塩酸塩 バルサルタン アムロジピンベシル酸塩 ボグリボース治療薬 : ランソプラゾール OD レバミピド クエン酸第一鉄ナトリウム オメプラゾールナトリウム水和物注射剤 4) フルルビプロフェンにおいて再生不良性貧血があらわれることがあるので 本剤においても観察を十分に行い 異常が認められた場合には 投与を中止し適切な処置を行ってください なお 臨床試験において報告はありませんでした 5) フルルビプロフェンにおいて喘息発作の誘発 ( アスピリン喘息 ) をおこすことがあるので 本剤においても初期症状が発現した場合は投与を中止してください フルルビプロフェン貼付剤では 貼付後数時間で発現しているので注意してください なお 臨床試験において報告はありませんでした 4使(1) 用上の注意27

30 使用上の注意 4.(1) 重大な副作用 6) 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis: TEN) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ) 剥脱性皮膚炎: フルルビプロフェンにおいて 中毒性表皮壊死融解症 皮膚粘膜眼症候群 剥脱性皮膚炎 ( いずれも頻度不明 ) があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 7) 意識障害 意識喪失を伴う痙攣 : フルルビプロフェンアキセチルにおいて 意識障害 意識喪失を伴う痙攣 (0.1% 未満 ) があらわれるとの報告があるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 28

31 重大な副作用解 説 6) フルルビプロフェンにおいて中毒性表皮壊死融解症などがあらわれることがあるので 本剤においても観察を十分に行い 異常が認められた場合には 投与を中止し適切な処置を行ってください なお 臨床試験において報告はありませんでした 7) フルルビプロフェンアキセチル ( 注射剤 ) において意識障害 意識喪失を伴う痙攣があらわれることがあるので 本剤においても観察を十分に行い 異常が認められた場合には 投与を中止し適切な処置を行ってください なお 臨床試験において報告はありませんでした 4使(1) 用上の注意29

32 使用上の注意 4.(2) その他の副作用 下記のような副作用があらわれた場合には 症状に応じて適切な処置を行うこと 5% 以上 1 5% 未満 0.2 1% 未満 適用部位障害 皮膚炎 紅斑 そう痒感 湿疹 発疹 神経系障害 胃腸障害 浮動性めまい 腹部不快感 胃炎 臨床検査 血中尿素増加 血中クレアチニン増加 AST(GOT) 増加 ALT (GPT) 増加 尿中血陽性 血中ビリルビン増加 血中乳酸脱水素酵素増加 尿中ブドウ糖陽性 尿中蛋白陽性 30

33 解 説 その他の副作用には本剤の臨床試験において 1,391 例中 3 例 (0.2%) 以上に発現した副作用を記載しました 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧を下記に示します 安全性解析対象例数 1,391 例 副作用発現例数 (%) 269 例 (19.3%) 心臓障害 副作用発現件数 415 件 耳および迷路障害 胃腸障害 副作用の種類発現例数 (%) 動悸 回転性めまい 腹部不快感上腹部痛十二指腸潰瘍消化不良胃潰瘍出血性胃潰瘍胃炎胃食道逆流性疾患歯肉痛悪心口内炎嘔吐心窩部不快感 一般 全身障害および投与部位の状態適用部位皮膚炎適用部位紅斑適用部位刺激感適用部位そう痒感適用部位発疹適用部位湿疹適用部位内出血適用部位変色適用部位出血 肝胆道系障害 肝機能異常 19(1.4) 7(0.5) 2(0.1) 4(0.3) 219(15.7) 111(8.0) 44(3.2) 26(1.9) 15(1.1) 32(2.3) 2(0.1) 2(0.1) 4使作用全身性皮疹 用(2) 上そのの他注の意副副作用の種類 発現例数 (%) 臨床検査アラニンアミノトランスフェラーゼ増加アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加血中ビリルビン増加血中クレアチニン増加血中乳酸脱水素酵素増加血中カリウム増加血中尿素増加好酸球数増加 γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加尿中ブドウ糖陽性尿中血陽性リンパ球数減少単球数増加好中球数増加白血球数増加尿中蛋白陽性血中アルカリホスファターゼ増加便潜血尿中ウロビリノーゲン増加 45(3.2) 6(0.4) 6(0.4) 3(0.2) 8(0.6) 3(0.2) 2(0.1) 21(1.5) 3(0.2) 4(0.3) 3(0.2) 2(0.1) 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 大腸腺腫 神経系障害 3(0.2) 浮動性めまい 3(0.2) 皮膚および皮下組織障害 3(0.2) 皮膚炎発疹 31

34 使用上の注意 5. 高齢者への投与 高齢者では副作用があらわれやすいので 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること 32

35 用上の注意解説 5使高齢者への投与適用部位変色 3(1.6) 参 考 貼付部位の副作用発現状況 (2 週間試験 (OA)) 65 歳未満 65 歳以上 40mg 40mg 安全性解析対象例数 副作用発現例数 (%) 24(11.5) 37(10.8) 一般 全身障害および投与部位の状態 24(11.5) 36(10.5) 適用部位皮膚炎 7(3.3) 18(5.2) 適用部位紅斑 8(3.8) 7(2.0) 適用部位そう痒感 4(1.9) 5(1.5) 適用部位発疹 3(1.4) 4(1.2) 適用部位湿疹 5(2.4) 3(0.9) 適用部位内出血 1(0.3) 皮膚および皮下組織障害 1(0.3) * 発疹 1(0.3) *: 貼付部位を含め全身にも発生したので別集計として記載した 65 歳未満 65 歳以上 40mg/ 部位 40mg/ 部位 安全性評価部位数 副作用発現部位数 (%) 44(39.3) 97(51.3) 一般 全身障害および投与部位の状態 44(39.3) 97(51.3) 適用部位皮膚炎 21(18.8) 67(35.4) 適用部位紅斑 9(8.0) 8(4.2) 適用部位そう痒感 5(4.5) 5(2.6) 適用部位湿疹 11(9.8) 21(11.1) 本剤の臨床試験において年齢 (65 歳未満 65 歳以上 ) により副作用の発現に大きな違いはありませんでしたが 高齢者は加齢に伴い代謝 排泄等の身体機能が低下しており 副作用があらわれやすいため 観察を十分に行い 慎重に投与してください 65 歳以上の高齢者 65 歳未満の非高齢者別の副作用発現状況 本剤の臨床試験において 65 歳未満 65 歳以上の高齢者での副作用発現状況は以下のとおりでした 表 1 表 2 貼付部位の副作用発現状況 ( 長期投与試験 ) 33

36 使用上の注意 解 説 表 3 貼付部位以外の副作用発現状況 (2 週間試験 (OA):40mg 群 ) 65 歳未満 65 歳以上 40mg 40mg 安全性解析対象例数 副作用発現例数 (%) 7(3.3) 19(5.5) 耳および迷路障害回転性めまい 1 (0.3) 1(0.3) 胃腸障害腹部不快感嘔吐 1 (0.5) 4 (1.2) 4(1.2) 1(0.3) 心窩部不快感 1(0.5) 臨床検査アラニンアミノトランスフェラーゼ増加アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加血中ビリルビン増加血中クレアチニン増加血中乳酸脱水素酵素増加血中尿素増加好酸球数増加尿中ブドウ糖陽性尿中血陽性単球数増加尿中蛋白陽性 6 (2.9) 1(0.5) 1(0.5) 1(0.5) 1(0.5) 1(0.5) 3(1.4) 1(0.5) 1(0.5) 13 (3.8) 1(0.3) 1(0.3) 1(0.3) 5(1.5) 1(0.3) 7(2.0) 2(0.6) 1(0.3) 1(0.3) 皮膚および皮下組織障害発疹 1 (0.3) 1(0.3) 表 4 貼付部位以外の副作用発現状況 ( 長期投与試験 :40mg 群 80mg 群 ) 65 歳未満 65 歳以上 40mg 80mg 40mg 80mg 安全性解析対象例数 副作用発現例数 (%) 2(5.6) 7(18.4) 4(6.2) 5(8.1) 胃腸障害 1 (2.8) 4 (10.5) 2 (3.1) 2 (3.2) 腹部不快感上腹部痛 1(2.8) 1(2.6) 1(2.6) 十二指腸潰瘍 1(1.6) 消化不良 1(2.6) 胃潰瘍 1(1.6) 出血性胃潰瘍胃炎胃食道逆流性疾患 2(5.3) 1(2.6) 1(1.5) 1(1.5) 1(1.6) 肝胆道系障害 1 (1.6) 肝機能異常 1(1.6) 臨床検査 1 (2.8) 3 (7.9) 1 (1.5) 2 (3.2) 血中クレアチニン増加 1(2.8) 血中尿素増加 2(5.3) 1(1.5) 1(1.6) 尿中血陽性尿中蛋白陽性 1(2.8) 1(2.6) 1(1.6) 1(1.6) 便潜血 1(2.6) 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 大腸腺腫 1 (2.6) 1(2.6) 皮膚および皮下組織障害 1 (1.5) 皮膚炎 1(1.5) 34

37 用上の注意5使高齢者への投与35

38 使用上の注意 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 妊娠後期の女性には投与しないこと [ 妊娠後期のラットに投与した実験において ヒトに本剤 2 枚を貼付し た場合に得られる血漿中曝露量 (AUC) の等倍未満で 母動物の死亡 分娩遅延 出生率の低下 死産児数 の増加が認められている ] (2) 妊婦 ( 妊娠後期以外 ) 又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断され る場合にのみ投与すること [ 妊娠中の投与に関する安全性は確立していない ] (3) 授乳中の女性に投与することを避け やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること [ 動物実験 ( ラッ ト ) で乳汁中へ移行すること 及び ヒトに本剤 2 枚を貼付した場合に得られる血漿中曝露量 (AUC) の約 3 倍 を示す母動物において出生児の体重増加抑制が認められている ] 36

39 使用上の注意6妊婦 産婦 授乳婦等への投与解 説 (1) 妊娠後期のラットに投与した実験において 分娩への影響として ヒトに本剤 2 枚を貼付した場合に得られる AUCの等倍未満で 母動物の死亡 分娩遅延 出生率の低下及び死産児数の増加が認められたこと また フルルビプロフェンを妊娠後期のラットに投与した実験において 胎児の動脈管収縮が高度であったと報告されていることから 妊娠後期の女性に対しての使用は避けてください (2) ラットの受胎能及び初期胚発生に関する試験で黄体数の減少に起因した着床数及び生存胚数の減少が認められていること ウサギの胚 胎児に関する試験で早期吸収胚の増加が認められたこと ラットにおいて胎児への移行が認められたことを踏まえ 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ使用してください (3) 授乳期のラットへの投与により ヒトに本剤 2 枚を貼付した場合に得られる AUCの約 3 倍を示す母動物において出生児の体重増加抑制及び初期行動発現の遅延が認められたこと ラットにおいて乳汁中への移行が認められたことから 授乳中の女性に投与する場合には授乳を避けてください 参 考 1) 乳汁移行性分娩後 13 日目の授乳 SDラットに 14 C 標識エスフルルビプロフェンを 1mg/kg 単回皮下投与したときの血漿及び乳汁中放射能を測定した 乳汁中放射能濃度は 投与後 4.3 時間にC max を示し 時間の経過に伴って低下した 血漿に対する乳汁中放射能濃度比は 投与後 1 24 時間で であった 授乳ラットに 14 C 標識エスフルルビプロフェン 1mg/kg を単回皮下投与したときの血漿及び乳汁中放射能濃度 時間 / パラメーター血漿乳汁 乳汁 / 血漿中放射能濃度比 1 時間後 7.89 ± ± 放射能濃度 (μg eq./ml) 4 時間後 4.63 ± ± 時間後 3.10 ± ± 時間後 0.36 ± ± C max (μg eq./ml) 7.89 ± ± 0.08 AUC 0-24h (μg eq. h/ml) ± ± 2.31 t max (h) 1.0 ± ± 3.5 平均値 ± 標準偏差 (n=3) : 算出せず 1) 大正製薬 ( 株 ) 社内資料 ( 乳汁移行性に関する検討 : ラット ) 37

40 使用上の注意 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (4) 他の非ステロイド性消炎鎮痛剤の外皮用剤を妊娠後期の女性に使用し 胎児動脈管収縮が起きたとの報告 がある 7. 小児等への投与 低出生体重児 新生児 乳児 幼児又は小児に対する安全性は確立していない [ 使用経験がない ] 8. 適用上の注意 (1) 貼付部位 : 1) 損傷皮膚及び粘膜に使用しないこと 2) 湿疹又は発疹の部位に使用しないこと 3) 貼付部の皮膚の状態に注意しながら慎重に使用すること (2) 貼付時 : 本剤を剥離する際は皮膚の損傷を避けるため ゆっくりと慎重に剥離すること 9. その他の注意 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において 一時的な不妊が認められたとの報告がある 38

41 使用上の注意6妊婦 産婦 授乳婦等への投与使用上の注意7小児等への投与使用上の注意8適用上の注意使用上の注意9その他の注意解 説 (4) ケトプロフェンの外皮用剤を妊娠後期の女性に使用し 胎児動脈管収縮が起きたとの報告があることから記載 しました ( 平成 26 年 3 月 25 日付厚生労働省医薬食品局安全対策課長通知 ) 低出生体重児 新生児 乳児 幼児又は小児に対する臨床試験は実施しておらず 安全性は確立していません 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において 一時的な不妊が認められたとの報告がありま すのでご注意ください ( 平成 13 年 4 月 25 日付厚生労働省医薬局安全対策課事務連絡 ) 参 非ステロイド性消炎鎮痛剤の投与において シクロオキシゲナーゼ阻害によりプロスタグランジンの合成を 1-4) 減少させ 女性の可逆的不妊症の原因になり得るとの報告がある 考 1)Akil, M. et al.:br. J. Rheumatol. 1996;35: )Smith, G. et al.:br. J. Rheumatol. 1996;35: )Mendonca, L.L.F. et al.:rheumatology 2000;39: )Calmels, C. et al.:rev. Rhum. Engl. Ed 1999;66(3):

42 発現件軽減(情報なし882~1~34~74~中止回復不変不明1明変形性膝関節症患者を対象とした 2 週間試験 (OA) における副作用発現プロファイル ( 承認時 ) 2 週間試験 (OA) 転帰回復までの日数 ( 日目 ) 非数重篤情重報高篤な度し中重篤度 重症度 発現までの日数 ( 日目 ) 軽度等度副作用発現時の本剤の処置最情報な終評価日休薬継続し副作用処置薬剤投与 治療実情報な無処置し施37~14 15 ~17 不軽快)~14 15 ~28 29 ~84 85 ~168 不明心臓障害 耳および迷路障害 胃腸障害 一般 全身障害および投与部位の状態 臨床検査 動悸 回転性めまい 腹部不快感 胃潰瘍 歯肉痛 悪心 口内炎 嘔吐 心窩部不快感 適用部位皮膚炎 * 適用部位紅斑 適用部位刺激感 適用部位そう痒感 適用部位発疹 適用部位湿疹 適用部位内出血 適用部位出血 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血中ビリルビン増加 血中クレアチニン増加 血中乳酸脱水素酵素増加 血中カリウム増加 血中尿素増加 好酸球数増加 γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加 尿中ブドウ糖陽性 尿中血陽性 リンパ球数減少 単球数増加 好中球数増加 白血球数増加 尿中蛋白陽性 血中アルカリホスファターゼ増加 神経系障害 尿中ウロビリノーゲン増加 皮膚および皮下組織障害 浮動性めまい 発疹 全身性皮疹 発現までの日数 = 副作用発現日 治験薬貼付開始日 + 1 日 2 週間試験 (OA):4 試験 ( 前期第 Ⅱ 相臨床試験 後期第 Ⅱ 相臨床試験 1 後期第 Ⅱ 相臨床試験 2 第 Ⅲ 相比較試験 ) の統合 前期第 Ⅱ 相臨床試験データは下記基準で集計した 処置薬 処置 の集計項目が無かったため コメントから判断して集計し 判断できないものについては 情報なし とした臨床検査値異常変動の 重篤度 重症度 の集計項目がなかったため 情報なし とした副作用の 転帰 因果関係 の判断は 医師の判断による集計である *: 発現から 34 日後時点 40

43 発現件軽減(軽快)2~34~71~34~7中止回復不変1プロファイル(承認時)副作用発現変形性関節症患者を対象とした長期投与試験における副作用発現プロファイル ( 承認時 ) 長期投与試験 (52 週間 ) 重篤度重症度発現までの日数 ( 日目 ) 転帰回復までの日数 ( 日目 ) 数非中等度重篤高度軽度重篤副作用発現時の本剤の処置 最終評価日休薬継続副作用処置薬剤投与 治療実施無処置8~15~29~85~169 ~ ~15~29~85~169 ~ 胃腸障害 腹部不快感 上腹部痛 十二指腸潰瘍 消化不良 胃潰瘍 出血性胃潰瘍 胃炎 * 胃食道逆流性疾患 一般 全身障害および投与部位の状態 適用部位皮膚炎 適用部位紅斑 適用部位そう痒感 適用部位湿疹 適用部位変色 肝胆道系障害 肝機能異常 臨床検査 血中クレアチニン増加 血中尿素増加 尿中血陽性 尿中蛋白陽性 便潜血 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 大腸腺腫 皮膚および皮下組織障害 皮膚炎 発現までの日数 = 副作用発現日ー治験薬貼付開始日 + 1 日 長期投与試験 :(40mg 群 101 例 80mg 群 100 例 計 201 例 ただし貼付部位の安全性 については 301 部位 (80mg 群は 1 例 2 部位で算出 ) を評価部位としている ) *: 発現から 178 日後時点 内視鏡検査にて表層性胃炎と診断されたが自覚症状なく症状の変化はなし 他院担当医が同様の理由で転帰を不変と判断しているが 症状なく治験としての追跡は終了とした 41

44 安全性解析を行った各試験概要 前期第 Ⅱ 相臨床試験 目 的 変形性膝関節症患者を対象に 本剤の有効性における用量反応関係及び安全性を無作為化二重盲検並行群間比較法により検討した 試験デザイン 多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験 対 象 変形性膝関節症患者 256 例 基剤 ( プラセボ ) 群 65 例 5mg 群 65 例 10mg 群 64 例 20mg 群 62 例 試験方法 本剤 5mg 10mg 20mg 又は基剤を 1 日 1 回 1 枚 2 週間連続貼付する 後期第 Ⅱ 相臨床試験 1 目 的 変形性膝関節症患者を対象に 本剤又は基剤を二重盲検下で 2 週間貼付したときの有効性及び安全性を検討し 本剤の用量反応性を確認するとともに至適用量を設定する 試験デザイン 多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験 対 象 変形性膝関節症患者 409 例 基剤 ( プラセボ ) 群 102 例 10mg 群 102 例 20mg 群 103 例 40mg 群 102 例 試験方法 本剤 10mg 20mg 40mg 又は基剤を 1 日 1 回 1 枚 2 週間連続貼付する 後期第 Ⅱ 相臨床試験 2 目 的 変形性膝関節症患者を対象に 本剤又は基剤を二重盲検下で 2 週間貼付したときの有効性及び安全性を検討し 本剤の用量反応性を確認するとともに至適用量を設定する 試験デザイン 多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験 対 象 変形性膝関節症患者 509 例 基剤 ( プラセボ ) 群 127 例 10mg 群 121 例 20mg 群 127 例 40mg 群 134 例 試験方法 本剤 10mg 20mg 40mg 又は基剤を 1 日 1 回 1 枚 2 週間連続貼付する 第 Ⅲ 相比較試験 目 的 変形性膝関節症患者に対する本剤 40mg2 週間貼付の有効性について フルルビプロフェン水性貼付剤 ( 以下 FP) に対する優越性を検証し かつ安全性について検討する 試験デザイン 多施設共同実薬対照無作為化非盲検並行群間比較試験 非盲検試験ではあるが 可能な限り盲検に近いデザイン ( 被験者 治験担当医師 治験依頼者は盲検 治験協力者は非盲検 ) 対象変形性膝関節症患者 633 例 (40mg 群 316 例 FP 群 317 例 ) 試験方法 本剤 40mg を 1 日 1 回 1 枚又は FP40mg を 1 日 2 回 (1 回 1 枚 )2 週間連続貼付する 第 Ⅲ 相長期投与試験 目 的 変形性関節症患者を対象に 本剤 40mg1 枚又は 2 枚を長期間貼付した際の安全性 有効性及び薬物動態を検討する 試験デザイン 多施設共同非対照非盲検試験 対象変形性関節症患者 201 例 (1 枚貼付群 101 例 2 枚貼付群 100 例 ) 試験方法 本剤 40mg を 1 日 1 回 1 枚又は 2 枚 評価部位 1 部位につき 1 枚を 52 週間連続貼付する 42

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