部位別がん粗罹患率 死亡率の推移 罹患率 死亡率 食道 胆道 膵臓 胆道 膵臓 膵臓食道 胆道 膵臓 胆道 食道 食道 男性女性男性女性 資料 : 国立がんセンターがん対策情報センター がんの進行 膵癌 胆道癌など 乳癌 前立腺癌など 腫瘍の大きさ 進展度 Stage IV Stage III St

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1 文部科学省がん研究戦略作業部会 ( 第 2 回 ) 29 年 11 月 3 日 がん基礎研究の外科領域における臨床的意義 千葉大学大学院医学研究院臓器制御外科学教授宮崎勝 部位別がん粗罹患率 死亡率の推移 罹患率 死亡率 胃肺結腸肝臓直腸前立腺 子宮 胃乳房結腸 肺肝臓直腸卵巣 胃 肺 肝臓結腸直腸前立腺 胃肺結腸子宮肝臓乳房直腸卵巣 男性 女性 男性 女性 資料 : 国立がんセンターがん対策情報センター

2 部位別がん粗罹患率 死亡率の推移 罹患率 死亡率 食道 胆道 膵臓 胆道 膵臓 膵臓食道 胆道 膵臓 胆道 食道 食道 男性女性男性女性 資料 : 国立がんセンターがん対策情報センター がんの進行 膵癌 胆道癌など 乳癌 前立腺癌など 腫瘍の大きさ 進展度 Stage IV Stage III Stage II Stage I 他臓器浸潤 転移進行癌早期癌潜在癌 時間

3 がん臨床成績の発展のための研究 (1) 基礎研究 : (2) 臨床研究 : (3) 実地臨床における試み : 高度先進医療難治がんへの医療 がん研究のさまざまなアプローチ 臨床的研究 臨床治験 臨床研究 基礎的研究 生物学から見たがんの基礎研究 実地臨床から見たがんの基礎研究 臨床上の問題点を解決する目的の研究 Clinical-Oriented Research

4 外科臨床におけるがんの clinical-oriented research の方向性 (1) 新たな手術方法 術式の開発 (2) がんの手術適応 その至適症例の選択 個々のがんの特徴に応じた治療選択 ( テーラーメード治療の選択 ) 適応拡大 切除不能例が切除可能例にー (3) がんの外科切除 + 多角的治療戦略の構築 制ガン剤 分子標的剤 免疫療法 放射線照射重粒子線を含む 多くのがんにおいて外科切除が唯一の治癒を得られる可能性をもった治療方法である現実 胃癌 大腸癌 胆管がん 胆嚢癌 膵臓癌 肺がん

5 外科切除が可能か否かが大きく予後を左右する! Survival after Surgical Resection for Hilar Cholangiocarcinoma Survival Rate (%) Time (Years) Curative Reserction (n=123) Non-curative Resection (n= 68) Non-resection (n= 67) 36.6%at 5years 5.6%at 5years 切除不能時の化学療法等の効果の意義と限界 Efficacy Overall Survival Time p=.1 P<.1 Miyazaki M, et al. Sugery 27;141:181-8 アメリカにおける外科研究の資金状況 年において 競争的 NIH-awards 全体 ; 件 (79.2% 上昇 ) 外科 ; 件 (41.4% 上昇 ) NIH-grantsのSuccess rate 全体のapplication: 29% 外科のapplication: 25% p<.1

6 膵頭十二指腸切除 外科切除後 4 ヶ月目 SPV SPA 2 x 15 x 13 mm PV MPD PV Dynamic-CT PV PV SPV PV SPV

7 Pancreaticoduodenectomy Portal vein resection & reconstruction using left renal vein graft Operation time:9hr28min Blood loss:1825cc SMV 23x16x15 mm CH(+), DU(-), S(-), RP(+), PV(+), A(-), PL(-), OO(-) Alive without recurrence at 6 yrs 6 months Cancer PV PV Invasion into the media mod diff tubular adenocarcinoma, Ph, pts2, pt4(pv), ch(+),du(+), S(+),pv(+),pl(+), PN1, intensity post-ope pre-ope 膵癌患者術前術後の血清中蛋白発現の差異から見出され 術後に有意に低下する膵癌特異的な 663Da 蛋白の同定 Case Da 663 Da ProteinChip and SELDI-TOF MS analysis m/z Case 2 Isolation and Identification of the Target Protein 642 Da 663 Da peak intensity 663 Da ApolipoproteinC-1 (ApoC-1) Takano S, Yoshitomi H, Miyazaki M et al. Oncogene ± ± 1.61 pre-ope p <.2 post-ope ope

8 ApoC-1 は正常膵組織と比べ膵癌細胞に強発現している ApoC-I/GAPDH mrna Copy Number (fold) Quantitative RT-PCR N (n=16) P <.1 * T (n=16) ApoC-1 Actin Western blot Pancreatic Tissues Case1 Case 2 Case 3 Case 4 N T N T N T N T N; Adjacent normal tissues T; Tumor tissues Takano S, Yoshitomi H, Miyazaki M et al. Oncogene 28 膵癌細胞内の ApoC-1 は細胞増殖において重要な役割を担う Cell proliferation assay (x1 4 /ml) Cell count number MIA PaCa II Mock GL2siRNA ApoC-1siRNA1 ApoC-1siRNA Time after sirna transfection (days) * * (x1 4 /ml) Cell count number AsPC-1 Mock GL2siRNA ApoC-1siRNA1 ApoC-1siRNA Time after sirna transfection (days) * * Takano S, Yoshitomi H, Miyazaki M et al. Oncogene 28

9 Dynamic-CT PK Stage IVb(T4,N3,M1) CA19-9 (U/ml) 1 GEM 114mg 1mg 1mg S-1 1mg 1mg 8mg (Total 36 Kur) Operation CT findings PR CR Recurrence

10 Serial changes of CT images June 3, 23 CR, April 12, 24 August 3, 23 August 8, 25 She reccurred at primaly local site of the pancreas 11months after cessation of chemo therapy August 8, 25 Recurrence of Primary Tumor (July 12, 26)

11 Surgical procedure Pancreatoduodenectomy (modified Child reconstruction) Circumferential resection for Portal vein (end to end reconstruction) Ope time: 7hr 11min Blood loss: 63gr SMV Invasive ductal carcinoma of the pancreas Ph, pt3 (Ch(-), DU(-), S(+), RP(-), PV(+), A(-), PL(-), OO(-)), pn, sm, fstage III PCM(-), BCM(-), DPM(-) Alive at 3 yrs 8 months without recurrence. Gemcitabine (GEM) 耐性膵癌細胞株の樹立 Establishment of GEM resistant cell line MIA PaCa 2 GEM (+) GEM (-) GEM-MIA PaCa 2 WT-MIA PaCa 2 Cell surviving rate (%) GEM-MIA PaCa 2 WT-MIA PaCa 2 Gemcitabine (ng/ml) Togawa A, Miyazaki M et al. Pancreas 23

12 2 次元電気泳動法による GEM 耐性株と野生株との蛋白発現比較により見出された GEM 耐性因子の同定 GEM-MIA PaCa 2 ph 3. ph 1. kda In gel digestion AA sequence Annexin II (Anx2) WT-MIA PaCa Takano S, Miyazaki M et al. Ann Surg Oncol 28 Anx2 蛋白発現は膵癌根治切除後のGEM 補助化学療法投与後に再発すると 生体内でその発現が増強される First operation Second operation GEM 912 mg 無再発期間 4.2 年 GEM 79 mg 無再発期間 2.4 年

13 膵癌根治切除後にGEM 補助化学療法を行った患者では膵癌組織中の Anx2 蛋白強発現群は無再発および全生存期間で有意に予後不良である Disease Free Survival Time 1 P =.76 (log-rank) 1 Overall Survival Time P =.334 (log-rank).8 Accumulative Rate weak expression (n=3) strong expression (n=32) Accumulative Rate weak expression (n=3) strong expression (n=32) Months Months Takano S, Miyazaki M et al. Ann Surg Oncol 28 膵癌切除例年次別生存期間 千葉大学臓器制御外科 累積生存率 年生存率 26 年 ~ 現在 65.9% 21 年 ~26 年 49.2% 1995 年 ~21 年 45.8% 199 年 ~1995 年 19.2% 生存期間 ( 月 )

14 生体部分肝移植後肝細胞癌の再発 (%) 1 8 ミラノ内ミラノ外 ミラノ外症例でも再発率は 4% ミラノ外 ミラノ内 肝細胞癌には生物学的な heterogeneity がある (years) ( 全国統計 ) 肝細胞癌における Ezrin 発現は肝前駆細胞由来を示唆する 肝細胞癌の生物学的 heterogeneity は癌由来細胞に規定される Ezrin Expression in cancer tissue recurrence-free survival overall survival 1 P=.9 1 P= Ezrin(-) 4 2 Ezrin(+) 4 Ezrin(-) 2 Ezrin(+) Time after operation (year) Time after operation (year) Okamura D, Ohtsuka M, Miyazaki M, et al. Mod Pathol 21: , 28

15 肝静脈血 Angiopoietin の推移よりみた肝細胞癌の増殖能の評価と外科切除後の予後の検討 血管新生は 腫瘍の増殖 転移を含めた進展に深く関与するとされ その際 VEGF の作用を修飾する Angiopoietin は重要な因子とされる 腫瘍をドレナージすると考えられる主肝静脈に留置 Kuboki S, Shimizu H, Miyazaki M et al. J. Gastroenterol Hepatol. 28 Mitsuhashi N, Shimizu H, Miyazaki M et al. Hepatology. 23 肝静脈血中 Ang-2 値は肝細胞癌で有意に高値であり 外科切除後に低下する Preoperative Ang-2 levels (pg/ml) 術前 Ang-2 値 P <.1 P <.1 Peripheral Vein Healthy volunteers as control (n=1) ** Hepatic Vein ** Peripheral Vein Patients with HCC (n=21) Serum Ang-2 Levels in Hepatic Vein (pg/ml) 肝静脈血中 Ang-2 値の推移 Before surgery P <.1 (n=15) 1 day after surgical resection of HCC Kuboki S, Shimizu H, Miyazaki M et al. J. Gastroenterol Hepatol. 28

16 肝静脈血中 Ang-2 値は肝細胞癌組織中 Ang-2 mrna 発現と相関し 血管新生の程度と有意に相関する Serum Ang-2 Levels in Hepatic Vein (pg/ml) 1 肝静脈血中 Ang-2 値と肝癌組織中 Ang-2 mrna 発現の相関 (n=21) y = 336.7x r =.53 P = Ang-2 mrna Expression Low Density Serum Ang-2 Levels in Hepatic Vein (pg/ml) 1 肝静脈血中 Ang-2 値と肝癌組織中血管新生 (CD34 発現 ) の相関 (n=21) y = 5.25x r =.488 P = Microvessel Density High Density 15 CD34 免疫染色 (x2) Kuboki S, Shimizu H, Miyazaki M et al. J. Gastroenterol Hepatol. 28 肝静脈血中 Ang-2 値は肝細胞癌切除後の予後を強く反映する Survival Rate (%) Preoperative Ang-2 levels 4 pg/ml (n=1) Preoperative Ang-2 levels >4 pg/ml (n=11) P<.1, log-lank test (months) Survival Time Kuboki S, Shimizu H, Miyazaki M et al. J. Gastroenterol Hepatol. 28

17 結語 外科切除が唯一の根治治療法であるがんの治療成績向上には新たな基礎研究で得られた情報を活用していかに効率的に外科治療を行ってその切除成績を挙げるかが最大のポイントである 従ってがんの基礎研究においても是非この観点より clinical-oriented research を念頭に置いて以下の目的での研究成果も是非挙げて行くべきと思われます がんの早期診断により切除可能例の増加 がんの悪性度評価により切除適応の適正化 新規薬剤 放射線等の補助療法開発による外科切除適応例の増加および切除成績の向上 手術侵襲の病態解明に基づく新たな外科治療開発 Surgeon Surgeon Researcher

18 Thank you for your attention. Masaru Miyazaki Professor &Chairman Department of General Surgery Chiba University

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