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めぐのふじがわ
6 years ago
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1 計算生命科学の基礎 II 2015年10月7日はじめに神戸大学大学院システム情報学研究科計算科学専攻計算生物学講座田中成典

2 今回の計算生命科学の基礎 II は昨年度 II は昨年度から開始した講義内容を半分程度入れ替えている後述後述昨年度の計算生命科学の基礎では昨年度の計算生命科学の基礎では 2014年10月7日の初回において理化学研究所の江口至洋先生が計算生命科学概論として計算生命科学をノーベル賞に見るという話題提供をされたとう話題提供をされた

3 計算生命科学をノーベル賞に見る計算生命科学をノベル賞に見る 1963年ノーベル生理学医学賞神経細胞膜の末梢および中枢部分における興奮と抑制に関するイオン機構の発見 A.L. Hodgkin, A.F. Huxley 膜の電気回路モデルの提案 2011年ノーベル生理学医学賞自然免疫の活性化に関する発見 B Beutler, に関する発見 B. Beutler J.A. J A Hoffmann Hoffmann 配列配列データベース相同性検索ソフトの活用 2012年ノーベル生理学医学賞成熟した細胞に対してリプログラミングにより多能性分化万能性を持たせられることの発見 J. Gurdon, S. Yamanaka 遺伝子発現データベース解析プログラムの活用 2013年ノーベル化学賞複雑な化学系のためのマ年化学賞複雑化学系ルチスケールモデルの開発

4 酵素反応光合成反応の理論的解明へ QM/MM法 Martin Karplus Michael Levitt Arieh Warshel

5 過去のノーベル賞過去ノベ賞未来の課題

Questions) Science 309 (1 July 2005) pp.

6 125 Questions of Science: What Don t We Know? 今から約10年前雑誌 Science の発刊今から約10年前雑誌 Science の発刊 125周年を記念して 2005年7月1日号で科学科学における125の挑戦的課題を挙げたけ挑戦的課題を挙げ (Hard Questions) Science 309 (1 July 2005) pp この中から計算生命科学この中から計算生命科学に関わる可能性のあるものをピックアップしてみます

7 Science 309 (1 July 2005) pp 75 pp

Astrobiology 外説 gy 関連したQuestion その先に What is the origin g

8 Millerの実験 1953 アミノ酸の生成 RNAワールド仮説 vs. タンパク質 DNA Oparin-Haldaneのコアセルベート仮説海底熱水噴出孔起源説地球外起源説 Astrobiology 外説 gy 関連したQuestion その先に What is the origin g of 進化とは何か homochirality in nature? 計算生命科学仮説の検証モデリング計算生命科学仮説の検証モデリングシミュレーション配列データベース解析

9 膨大な生物学的データからどのように系全膨大な生物学的デタからどのように系全体が動いているのかの Big Picture が得ら得られるか Systems Biology デタを選別し組織化し整理データを選別し組織化し整理統合し統合し未未来 e.g., 疾患リスクを予測予言可能とする 10年前時点より急速なBi Data時代の到来 D t 時代の到来 10年前時点より急速なBig ミッ医療展開オミックス医療への展開細胞生物学地球環境学計算生命科学の重要なターゲット

10 てんかんの外科手術としての海馬を含む側頭葉の除去 1957 新たな記憶を蓄積不能記憶のコード化と再生がどのようになされるか長期記憶がどのように大脳皮質に蓄えられるか新たなシナプスの形成短期記憶既存シナプス結合の強化睡眠や記憶の変化の役割意味睡眠や記憶の変化の役割意味実験観察とモデリング

11 麻酔の働くメカニズムは実はまだ解明されて麻酔の働くメカズムは実はまだ解明されていない Xeのような不活性ガスにも麻酔作用がある Paulingも1960年頃に検討水クラスターモデル分子科学分子生物学的に重要な課題意識の問題とも関係意識の問題とも関係

12 渡り鳥蝶クジラなどは季節に応じて数千キ渡り鳥蝶クジラなどは季節に応じて数千キロにも及ぶ旅を行うどのようなメカニズムでそれ navigation が可能なのかが能な天体太陽月その他の星の位置や磁場天体太陽月その他の星の位置や磁場地磁気を感知するという説があるが詳細は不明は不明量子生物学 Quantum Biology の重要な研究課題の一つでもある

13 工学的には消費電力や高速化縮小化の問 Q 言題 Hard Question とは言えない組合せ爆発とP vs.np問題古典 vs. 量子コンピュータ量子ンピタ計算生命科学的にはツルとしての問題と計算生命科学的にはツールとしての問題と宇宙や生命の構造自体に関わる問題がある Protein Folding等の最適化問題

14 How much will new technologies lower the cost of sequencing? NGS パーソナルゲノム時代の到来

15 What are the limits of learning by machines? Deep LearningやIBM Watsonに代表される AI技術の進展チェスだけでなく将棋や囲碁でも人間と拮抗計算理論との関係抽象思考はどこまで可能か

16 薬の効き目副作用とSNPsの関係薬物代謝薬の効き目副作用とSNPsの関係薬物代謝ターゲットタンパク質への結合性の違い疾患リスクアルツハイマー病乳癌肺癌 etc. との関係 Personalized Medicine 遺伝要因と環境要因困難な課題遺伝子検査とClinical Decision-Making Multigene Interactionsとシステム医学 Big Dataとオミックス医療

17 Miscellaneous 落ち穂拾い

1千億円程度絞り込まれた薬剤候補をさらに改良する成功率 : 10000分の1以下 Lead optimization 従来の試験管実験による地道な方法従管

18 Computer--Aided Drug Design Computer 新薬が開発されるまでの流れ標的タンパク特定リガンド設計動物実験 Lead Identification 臨床試験製造販売創薬の現状現何千万という数にも及ぶ薬剤候補の中から薬として有効なものを絞り込む開発期間 : 10年程度費用 : 1千億円程度絞り込まれた薬剤候補をさらに改良する成功率 : 10000分の1以下 Lead optimization 従来の試験管実験による地道な方法従管コンピュータを活用した新薬開発新薬開実験に必要であった時間とコストを削減できる実験では分からない細かな作用を計算によって予想できる効率的な薬剤候補の絞り込みによって新薬開発の成功率を高めることが期待できる

19 タンパク機能の異常を化合物低分子有機化合物で改善するタンパクとの相互作用などが最適になるような化合物を見つけるのが基本ヒット探索リード最適化相互作用が強い高活性化合物の創出を目指す副作用を抑えるためにも類似タンパクは阻害すべきでない副作用抑も類似阻害すきな高選択性このような目的でシミュレーションが使える定量性視覚性視付加例酵素阻害薬 N N O O H O H O ターゲット O 活性アップ O 類似タンパク質活性ダウ活性ダウン選択性アップ

20 Structure--Based Drug Design (SBDD) Structure タンパク質とリガンド(薬剤候補)の立体構造に基づく薬剤設計近年の技術の進歩コンピュータの計算能力の急速な進化タンパク質の立体構造の解明 X線立体構造解析やNMRといった測定技術の進歩インフラの整備 SPring-8 京コンピュータを利用したタンパク質のシミュレーションが容易になったインシリコ創薬計算機計算機シミュレーションを用いたSBDDのメリットを用たリトタンパク質とリガンドの相互作用エネルギーを計算できる立体的な結合構造が利用あるいは予測できるため詳細な分子間の立体的な結合構造が利用あるいは予測できるため詳細な分子間の相互作用を解析できる

21 リガンド結合自由エネルギー計算の問題プロトン状態の取り扱い力場の精度非平衡状態 Ⅹ線結晶構造解析の精度 pka ph 溶媒環境 Ⅹ線結晶構造解析の精度 pk ph 溶媒環境可能な限り自動化シミュレーションが理想化学的に不自然な構造の修正 AI的アプローチ Activity Cliff を記述できるか薬物代謝や副作用の問題

光合成も重要な課題 time 106s 103s i l cycle l material 1year vegetation 1hour DGVM leaf 1s Ecological Dynamics chloroplast 1ms 1μs 1ns protein electron 光合成の階層性 Kinetic Theory Molecular

22 光合成も重要な課題 time 106s 103s i l cycle l material 1year vegetation 1hour DGVM leaf 1s Ecological Dynamics chloroplast 1ms 1μs 1ns protein electron 光合成の階層性 Kinetic Theory Molecular Dynamics 1ps 1fs Continuum Mechanics Quantum Mechanics 1Å 1nm ( modified from Science of Photosynthesis 2007, and Principles of Multiscale Modeling μm 1mm 1m 1km 103km space

23 Systems Approach to Photosynthesis Oxygen-evolving photosynthetic system Rubisco PS II ATP synthase Umena et al al. (2011) 1.9 A resolution

Excitation Energy Transfer in FMO Protein

two-dimensional Fourier transform electronic

, 2007) Quantum Bi l Biology The FMO complex has

off the h llong-lived li d electronic l i quantum

24 Excitation Energy Transfer in FMO Protein Fenna-Matthews-Olson (FMO) light-harvesting protein connects the outer antenna system (chlorosome/baseplate) with the reaction center in green sulfur bacteria. (Busch et al., 2011) (Kelly and Rhee, 2011) Quantum beat in two-dimensional Fourier transform electronic spectroscopy p py (Engel et al., 2007) Quantum Bi l Biology The FMO complex has recently become a paradigmatic model system in terms off the h llong-lived li d electronic l i quantum coherence h associated i d with ih highly efficient excitation energy transfer that has been experimentally observed in photosynthetic systems.

25 Description of excitation energy transfer (ST, Chem. Phys. Lett. 508 (2011) 139.)

26 直観的に比較的わかりやす直観的に比較的わかりやすいボトムアップモデリング物理学的基礎 QM 量子力学 MM/MD 古典力学 CG 粗視化力学計算コストがそれぞれ 10-33以下に計算同じコストで大規模長時間の計算が可能特にダイナミクスを論じたい場合一点計算なら点計算ならかなり大きな分子系までQMでもかなり大きな分子系までQMでも可能 e.g., FMO法電子原子原子団

27 タンパク質の構造ゆらぎの重要性現時点でも ab initio MDを現実的な生体分子系で遂行するのは困難 10 ps程度のmd too short 一点計算で力場パラメターを改善して古典 MDを行うのが現実的な処方改善ポイント静電相互作用クロンポテンシャル静電相互作用クーロンポテンシャルファンデルワールス力 LJポテンシャル結合二面角ねじれポテンシャル

28 Force Field 力場 Field 力場 M l Molecular l M Mechanics h i (MM) Bond stretching K r r K 2 r 2 eq bonds eq angles Electrostatic interaction qi q j atoms Rij Angle bending van der Waals Aij Bij 6 12 Rij atoms Rij Torsion Vn 1 cos n dihedrals 2 Parameters should depend on global conformations and surrounding environments. environments Problem: Significance of quantitative accuracy q y

29 正確な力場の第原理的な提供正確な力場の第一原理的な提供原理的にはプロトンの記述の信頼性原子核量子効果の記述も可能最安定構造近傍での各点計算によるエネルギ詳細分割解析ギーの詳細分割解析古典力場の改良にも使える π-π CH-πも含め構ゆや溶媒効果記難事後的構造ゆらぎや溶媒効果の記述に難点事後的な補正 ab initio MD は将来の課題化学反応酵素反応励起状態も記述可能化学反応酵素反応励起状態も記述可能

30 光合成の運動論モデル粗視化後反応速度論モデル変数素の状態素の状態遷移 (e.g., 基底還元) が電伝達に共役. DD donor kf kb A- ODEs (常微分程式) A acceptor p [ ]: 濃度, k: 反応速度定数時間-1

31 時間スケール幅は 1010以上に及ぶ

33 空間的粗視化ほど直観的に自明ではない分光実験等では様々な時間階層で切りとら分光実験等様時間階層切れた現象を観測階層によって実効的な描像 e.g., 階層によって実効的な描像 e g Rate の Rate の定義が異なりしかも各階層は相互に接続されているこれらを踏まえて時間階層的粗視化を系統的自動的数学的にできないか

34 高速の緩和くりこまれたサイト速いプロセス遅いプロセスくりまれたプくりこまれたプロセス速い時間スケル速い時間スケールミクロなネットワーク遅い時間スケル遅い時間スケールマクロなネットワーク最も速い時間スケールで見たミクロなKinetic 最も速い時間スケルで見たミクロなKinetic Modelから出発して数学的な手続きによりより遅い時間スケールのくりこまれたKinetic Modelを導出する数学的モデルが自動的にその時間スケールでの観測モデルに対応するこの操作が階層的に実行されるこの操作が階層的に実行される

35 kf, kb : fast k0, vi : slow Conserved q quantities at τi scale: Pseudo steady state: Pseudo-steady (τi )

36 Fast time scale Slower time scale Dynamics of slower variables at slower time scale Iterative coarse g graining g Dynamics at faster time scale τi Faster variables Dynamics at slower time scale τii More slower time scale Slower variables Renormalization (T. Matsuoka, ST and K. Ebina, BioSystems 117 (2014) )

37 (T. Matsuoka, ST and K. Ebina, J. Theor. Biol. 380 (2015) 220.)

38 Induced Fluorescence (Pea Leaf) Experiment 685 nm (Schansker et al. 2006) Calculations

39 実用性と本質的理解の両面実用性本質的解両面温度制御熱伝導分極等の非平衡的記述 Rate とはくりこみとは etc. Rate とはくりこみとは etc ボトムアップ的生命の発現における意味 Wh t iis Lif What Life? : H Hard dq Question ti! 生物学的 vs. 物理化学的アプローチ開放系における部分と全体のconsistency モデリングや数学的記述はある意味人間側の勝手な都合だが人間の直観が本質宇宙の数学的構造をとらえているとすると生命を理解する的構造をとらえているとすると生命を理解する上での鍵を与えるかもしれない

40 20世紀は19世紀までの数学を使って物理学が花開いた時代 21世紀の生命科学は20世紀の数学を活用できるか数学は宇宙に入っている構造を記述する地球上の生命系はうまくゆきすぎているうまくゆきすぎているもには必ず背景となるまくゆきすぎているものには必ず背景となる数学的構造があるはず e.g., 脳の情報処理 Levinthalʼs h lʼ paradox d 組合せ爆発をいかに回避しているか隠れた対称性や保存則による制約 e.g., Noetherʼs theorem 楕円曲線や保型関数層などの関与楕曲線や保型関数層な関与 e.g., Langlands program

41 第1編ゲノムから見る生命科学ゲノムから見る生命科学第2編タンパク質から見る生命科学第3編医療創薬における計算生命科学

42 ヒトの病気はヒトの研究で生命情報の統合によるヒト生物学と先制医療松田文彦京都大学大学院医学研究科附属ゲノム医学センタ学院医学研究科附属ゲノム医学センター生物システムの設計システム生物学から合成生物学荒木通啓神戸大学自然科学系先生物学へ荒木通啓神戸大学自然科学系先端融合研究環遺伝子ネトワク解析細胞状態変化過遺伝子ネットワーク解析細胞の状態変化の過程を探る松田秀雄大阪大学大学院情報科学研究科到来する大規模生命情報の解析に備えて土井淳株セルイノベタ井淳株セルイノベーター

43 計算生命科学のための量子化学基礎佐藤計算生命科学のための量子化学基礎佐藤文俊東京大学生産技術研究所タンパク質の量子化学計算田中成典神戸タンク質の量子化学計算田中成典神戸大学大学院システム情報学研究科分子動力学計算によるタンパク質の機能解析分子動力学計算質機能解析中津井雅彦京都大学大学院医学研究科分子動力学計算を活用したインシリコ創薬広貴術合創川貴次産業技術総合研究所創薬分子プロファイリング研究センター QM/MMシミレシンによるタンパク質機能 QM/MMシミュレーションによるタンパク質機能解析鷹野優広島市立大学大学院情報科学研究科

44 製薬企業におけるデータ駆動型の研究開発都地昭夫北西由武株塩野義製薬解析セタ昭夫北西由武株塩野義製薬解析センターフラグメント分子軌道法によるタンパク質リガンド相互作用の高精度解析と創薬への応用福澤薫日本大学松戸歯学部創薬と医療のためのシミュレーション科学とビッグデー創薬と医療のためのシミュレション科学とビッグデタ科学奥野恭史京都大学大学院医学研究科創薬における計算生命科学インフォマティクスとシミュレーションを融合したインシリコスクリーニング本を融合たイリクリグ本間光貴理化学研究所ライフサイエンス技術基盤研究センタセンター大規模計測と大規模計算の時代の脳科学銅谷賢治沖縄科学技術大学院大学学園神経計算ユニット

45 皆さんの御聴講を心心よりお待ちします待ちます

PowerPoint プレゼンテーション

PowerPoint プレゼンテーション酵素 : タンパク質の触媒タンパク質 Protein 酵素 Enzyme 触媒 Catalyst 触媒 Cataylst: 特定の化学反応の反応速度を速める物質自身は反応の前後で変化しない酵素 Enzyme: タンパク質の触媒触媒作用を持つタンパク質第 3 回 : タンパク質はアミノ酸からなるポリペプチドである第 4 回 : タンパク質は様々な立体構造を持つ第 5 回 : タンパク質の立体構造と酵素活性の関係