家畜における薬剤耐性菌の制御薬剤耐性菌の実態把握対象菌種食中毒菌耐性菌の特徴出現の予防 79

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1 項目薬剤耐性 (AMR) 対策アクションプランについて耐性菌の基礎知識薬剤耐性モニタリング (JVARM) の成績コリスチン耐性について薬剤耐性菌のリスク分析動物用医薬品の慎重使用について 78

2 家畜における薬剤耐性菌の制御薬剤耐性菌の実態把握対象菌種食中毒菌耐性菌の特徴出現の予防 79

3 薬剤耐性菌の広まり選択圧抗菌剤使用による薬剤耐性菌 ( 遺伝子 ) の選択薬剤耐性菌 ( 遺伝子 ) の伝播耐性遺伝子の伝達耐性菌の伝達 ( クローンの拡散 ) 薬剤耐性菌 ( 遺伝子 ) の定着耐性菌の適応性 (fitness)

4 抗菌剤の使用による耐性の選択直接選択使用した抗菌剤によるその抗菌剤の耐性の選択 ( 例 : テトラサイクリン使用によるテトラサイクリン耐性の選択 ) 交差選択 ( 交差耐性による選択 ) 使用した抗菌剤によるそれと同系統の耐性の選択 ( 例 : フロルフェニコール使用によるクロラムフェニコール耐性の選択 ) 共選択 ( 共耐性による選択 ) 使用した抗菌剤によるそれと他系統の耐性の選択 ( 例 : マクロライドの使用によるフルオロキノロン耐性の選択 )

5 豚由来 Campylobacter coli における抗菌剤使用と耐性の解析マクロライド系の使用フェニコール系の使用テトラサイクリン系の使用 OR:11.83( ) P=0.023 OR:2.37( ) P=0.031 エリスロマイシン耐性 OR:9.36( ) P<0.001 エンロフロキサシン耐性 OR:2.94( ) P=0.051 クロラムフェニコール耐性 : 直接選択又は交差選択 : 共選択 OR: オッズ比 Ozawa et. al. (2012) Prev. Vet. Med. 106 :

6 豚由来大腸菌における抗菌剤使用と耐性の解析 ( 共選択 ) β- ラクタム系の使用コリスチンの使用マクロライド系の使用テトラサイクリン系の使用 P=0.02 P<0.01 P<0.01 P=0.01 P=0.03 ジヒドロストレプトマイシン耐性カナマイシン耐性アンピシリン耐性オキシテトラサイクリン耐性クロラムフェニコール耐性合剤の使用による交絡? 機構不明 mcr-1 のような耐性因子の関与? 同時使用による交絡又はプラスミドによる選択? 同時使用による交絡又はプラスミドによる選択? Makita et. al. (2016) Microb. Drug Resist. 22:28 39.

Antimicrobial Chemotherapy 52: 11-17 MPC: Mutant Prevention Concentration ( 変異阻止濃度 ) MIC:

7 MPC(Mutant Prevention Concentration) MPC とは MIC 以上の菌が全く発育しない濃度 MIC 以上の濃度で発育できる変異株も MPC 以上の濃度では発育できない Drlica, J. Antimicrobial Chemotherapy 52: MPC: Mutant Prevention Concentration ( 変異阻止濃度 ) MIC: Minimum Inhibition Concentration ( 最小発育阻止濃度 ) MIC と MPC の間の濃度域で耐性菌が選択される (Mutant selection window; MSW) MSW の幅が広い (MPC/MIC が大きい ) と耐性菌が選択される可能性が高くなると推論されている

MSW の大きさと耐性発現の関係牛におけるエンロフロキサシンの血漿中薬物濃度動態 2.0 1.6 1.2 0.8 0.4 0 C max (µg/ml) t max (h) 0 4 8 12 16 20 24 28 Time (hrs) 2.5 mg/kg 0.

5 MIC: 0.25 * エンロフロキサシンは 2.5 5.0 7.5 mg/kg にて皮下投与した M. haemolytica および H.

4 0 C max (µg/ml) t max (h) 0 4 8 12 16 20 24 28 Time (hrs) 2.5 mg/kg 0.47 ± 0.08 7.3 ± 3.4 5 mg/kg 0.9 ± 0.12 6.6 ± 1.

8 MSW の大きさと耐性発現の関係牛におけるエンロフロキサシンの血漿中薬物濃度動態 C max (µg/ml) t max (h) Time (hrs) 2.5 mg/kg 0.47 ± ± mg/kg 0.9 ± ± 1.4 M. haemolytica/h. somni MSW mg/kg 1.71 ± 出典 :17) より MPC: 0.5 MIC: 0.25 * エンロフロキサシンは mg/kg にて皮下投与した M. haemolytica および H. somni に対する MPC および MIC を図中に示した ( 出典 :17 より ) 牛におけるエンロフロキサシンの血漿中薬物濃度動態 C max (µg/ml) t max (h) Time (hrs) 2.5 mg/kg 0.47 ± ± mg/kg 0.9 ± ± mg/kg 1.71 ± 出典 :17) より P. multocida MPC: MIC: * エンロフロキサシンは mg/kg にて皮下投与した P. multocida に対する MPC および MIC を図中に示した ( 出典 :17 より ) MSWの大きさ M. haemolytica > P. multocida フルオロキノロンの耐性率 8% > 0% 牛呼吸器病 (BRDC) における抗菌剤治療ガイドブック

9 PK/PD とは? 薬物の作用を薬物動態学 (Pharmacokinetics; PK) と薬力学 (Pharmacodynamics; PD) の組み合わせにより解析することである臨床効果の予測や投薬設計に用いられる PK パラメータ : 最高血中濃度 (C max ) 血中濃度曲線下面積 (Area Under the Curve;AUC) PD パラメータ : 最小発育阻止濃度 (MIC) PK/PD パラメータ : C max /MIC, AUC/MIC 血中濃度が MIC を超えている時間 (Time above MIC;T>MIC)

10 Craig 理論による抗菌薬の PK/PD パラメータを用いた臨床効果予測と投薬設計臨床獣医 2008 年 10 月号特集より引用一部改変 Conc. ( 血漿中薬物濃度 ) Cmax (a) 濃度依存性殺菌的抗菌薬の指標 : Cmax/MIC MIC Conc. ( 血漿中薬物濃度 ) AUC/MIC (c) 時間依存性静菌的抗菌薬の指標 : AUC/MIC MIC 0 min アミノグリコシドキノロン time ( 投与後時間 ) 0 min テトラサイクリン time ( 投与後時間 ) Conc. ( 血漿中薬物濃度 ) Time above MIC (b) 時間依存性殺菌的抗菌薬の指標 : Time above MIC MIC Conc. ( 血漿中薬物濃度 ) (d) 反復投与の場合 Cmax( ピーク値 ) とトラフ値がある Cmax トラフ値 0 min β ーラクタムマクロライド time ( 投与後時間 ) 0 min 1 日目 2 日目 3 日目 time ( 投与後時間 )

11 抗菌剤の作用のタイプと指標となる PK-PD パラメータ作用のタイプ PAE * 指標となる PK-PD パラメータ代表的な抗菌剤推奨される投与法濃度依存型長い Cmax/MIC AUC/MIC キノロン系アミノグリコシド系 1 回の投与量を増やし血中濃度を高くする時間依存型短い %T>MIC 時間依存型長い AUC/MIC ペニシリン系セファロスポリン系マクロライド系テトラサイクリン系投与回数を増やし MIC 以上の血中濃度を保つ 1 日の投与量を増やす * Post-antibiotic effect: 抗菌剤の血中濃度が MIC 以下になっても認められる細菌の増殖抑制作用

12 指標となる PK-PD パラメータの目標値抗菌剤指標となる PK-PD パラメータ目標値文献ペニシリン系 %T>MIC 30~50% [1] セファロスポリン系 %T>MIC 40~70% [1] アミノグリコシド系キノロン系 Cmax/MIC 8~10 [2] AUC/MIC 100 [2] Cmax/MIC 8~10 [2] AUC/MIC 100~105 [2] マクロライド系 AUC/MIC 25 [3] 1 Craig. (2002) Adv Stud Med, 2: Drusano. (2003) Clin Infect Dis, 36: S Zhanel et. al. (2005) Antimicrob Agents Chemother, 49:

13 実際の現場では PK データや PD データは手に入らないことが多い添付文書に示されている用法用量以外の使用方法は残留 ( 休薬期間 ) を考慮する必要がある時間依存性の抗菌剤(PK/PDパラメータがT>MIC) 添付文書に示されている1 日量の最高量を分割して複数回投与する濃度依存性の抗菌剤 ( PK/PDパラメータがC max /MIC AUC/MIC) 添付文書に示されている最高用量を1 日 1 回投与する家畜共済における抗菌性物質の使用指針

14 抗菌剤の使用と薬剤耐性菌の選択について耐性菌の選択には直接選択交差選択の他に他系統の抗菌性物質による共選択がありその場合は共選択も考慮した抗菌剤の投与が必要となる MSW や PK/PD パラメータを考慮した抗菌剤の投与は有効性を高め耐性菌の選択を抑えることができる

15 畜産物生産における抗菌剤の慎重使用に関する基本的な考え方慎重使用とは動物用抗菌剤を使用すべきかどうかを十分検討した上で適正使用 ( ) により最大の治療効果を上げ薬剤耐性菌の選択を最小限に抑えるように使用適正使用 ( ) よりも更に注意して抗菌剤を使用適正使用 : 獣医師の指示に基づく販売獣医師自らの診察による指示書の発行等を定めた法令及び用法用量を遵守し使用上の注意にしたがって使用すること実践する上で獣医師と生産者の果たす役割は重要 92

16 抗菌剤の慎重使用に関する獣医師向けパンフレット ( 抜粋 )

17 抗菌剤の慎重使用に関する獣医師向けパンフレット ( 抜粋 )

18 抗菌剤の慎重使用に関する獣医師向けパンフレット ( 抜粋 )

19 抗菌剤の慎重使用に関する生産者向けパンフレット

20 牛呼吸器病における抗菌剤治療ガイドブック ( 抜粋 )

21 畜産物生産における抗菌剤の慎重使用に関する基本的な考え方慎重使用の効果家畜での薬剤耐性菌の選択と伝播を極力抑制家畜から人への薬剤耐性菌薬剤耐性決定因子の伝播を抑え人の医療に使用する抗菌性物質製剤の有効性を維持家畜での抗菌剤の有効性を維持 98

22 99

23 100

24 101

25 薬剤耐性菌 ( 遺伝子 ) の伝播経路ヒト選択圧ヒト食品伴侶動物ワンヘルス環境選択圧動物動物輸入動物養殖動物 102

26 103

27 104

28 JVARM 報告書 ( 和文英文 )

抗菌薬の殺菌作用抗菌薬の殺菌作用には濃度依存性と時間依存性の 2 種類があり抗菌薬の効果および用法用量の設定に大きな影響を与えます濃度依存性タイプでは濃度を高めると濃度依存的に殺菌作用を示します濃度依存性タイプの抗菌薬としてはキノロン系薬やアミノ配糖体系薬が挙げられます一方時間依存性

抗菌薬の殺菌作用抗菌薬の殺菌作用には濃度依存性と時間依存性の 2 種類があり抗菌薬の効果および用法用量の設定に大きな影響を与えます濃度依存性タイプでは濃度を高めると濃度依存的に殺菌作用を示します濃度依存性タイプの抗菌薬としてはキノロン系薬やアミノ配糖体系薬が挙げられます一方時間依存性 2012 年 1 月 4 日放送抗菌薬の PK-PD 愛知医科大学大学院感染制御学教授三鴨廣繁抗菌薬の PK-PD とは薬物動態を解析することにより抗菌薬の有効性と安全性を評価する考え方はアミノ配糖体系薬などの副作用を回避するための薬物血中濃度モニタリング (TDM) の分野で発達してきました近年では耐性菌の増加コンプロマイズドホストの増加新規抗菌薬の開発の停滞などもあり現存の抗菌薬をいかに科学的に使用するかが重要な課題となっており

家畜における薬剤耐性菌の制御 薬剤耐性菌の実態把握 対象菌種 食中毒菌 耐性菌の特徴 出現の予防 79

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