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1 1. キナーゼタンパク質 Cytoplasmic Tyrosine Kinases: 非受容体型チロシンキナーゼタンパク質のチロシンをりん酸化するキナーゼ非受容体型のチロシンキナーゼは様々な受容体と共役して機能している品名メーカーコードコード No. 容量希望納入価格 ( 円 ) ABL(ABL1) Tyrosineprotein kinase ABL TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ様々な組織の細胞質 / 核に局在するアクチン骨格の再構成などを通して細胞の分化分裂接着ストレス応答受容体のエンドサイトーシス DNA ダメージへの応答アポトーシスなどの幅広い細胞機能に関与する染色体転移により発生する BCLABL 融合遺伝子は慢性骨髄性白血病患者の 90% 以上に見られる / 80 Fulllength Nterminal His 126 kda NP_ (end) ABL(ABL1) [E255K] Tyrosineprotein kinase ABL1(Mutant [E255K]) フィラデルフィア染色体を持つ慢性 / 急性骨髄性白血病リンパ性急性転換において見られ Imatinib に耐性を示すミスセンス変異 / 80 Fulllength Nterminal His Mutant [E255K] 126 kda NP_ (end) ABL(ABL1) [T315I] Tyrosineprotein kinase ABL1(Mutant [T315I]) フィラデルフィア染色体を持つ白血病において見られ Imatinib に耐性を示す Imatinib との水素結合部位のミスセンス変異 / 80 Fulllength Nterminal His Mutant [T315I] 126 kda NP_ (end) ACK(TNK2) Activated CDC42 kinase TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ G タンパク CDC42 に結合しその GTPase 活性を阻害する EGF 受容体のクラスリン依存性エンドサイトーシスユビキチン依存性分解に関わり細胞伸展移動分裂や神経細胞のシナプス活動可塑性に関わっている可能性が示唆されている遺伝子コピー数の増幅や過剰発現が乳がん精巣がんの進行期にみられがんの転移能力との相関が見られる / 80 Nterminal GST 69 kda NP_

2 品名メーカーコードコード No. 容量希望納入価格 ( 円 ) ARG(ABL2) Abelson tyrosineprotein kinase TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ ABL1 と重複した機能を持ち細胞骨格の再構成接着受容体エンドサイトーシスなどに関与するアクチンには直接結合しミオシン重鎖やチューブリンを制御する転座によって生じる ETV6 との融合遺伝子は急性骨髄性白血病患者において見られる / 80 Truncated protein Nterminal GST 153 kda NP_ , (end) BLK Tyrosineprotein kinase BLK TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ胸腺膵臓ベータ細胞などで発現し B リンパ細胞の発生分化シグナリングやグルコースに対するインスリン分泌の調節に関与する細胞実験では高グルコース濃度下でインスリン放出を促進し低グルコース濃度下で逆の効果を示す BLK の機能障害は成人発症型糖尿病の原因となる / 80 Fulllength Nterminal GST 85 kda NP_ (end) BMX Cytoplasmic tyrosineprotein kinase BMX TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ成長因子受容体サイトカイン受容体 G タンパク共役型受容体抗原受容体インテグリンといった多様な膜受容体からのシグナル伝達に関与しアクチン骨格再編成細胞移動細胞増殖接着アポトーシスなどに関与する複数種類のがん細胞において腫瘍形成能を制御する / 80 Fulllength Nterminal GST 105 kda NP_ (end) BRK(PTK6) Proteintyrosine kinase TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ大腸小腸精巣で高レベル胎児のいくつかの組織で低レベルの発現が上皮特異的に観察される上皮細胞で過剰発現させると EGF に対する細胞の反応を増強し部分的に形質転換を引き起こす乳がん卵巣がんで高頻度に発現が見られ他のがんでもしばしば見られる RNAi によるノックダウンで乳がん細胞の増殖が抑制される / 80 Fulllength Nterminal GST 73 kda NP_ (end) 2

3 品名メーカーコードコード No. 容量希望納入価格 ( 円 ) BTK Tyrosineprotein kinase BTK TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ主に B リンパ球に発現し抗原による B 細胞受容体 (BCR) 刺激により SRC ファミリーのキナーゼ LYN, SYK と共に活性化され B 細胞成熟の過程において必須な役割を果たす肥満細胞の活性化にも関与するこの遺伝子の機能欠損は成熟 B 細胞の欠如それによる X 連鎖無ガンマグロブリン血症をひきおこす / 80 Fulllength Nterminal His 79 kda NP_ (end) CSK Tyrosineprotein kinase CSK TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ SRC ファミリーキナーゼ (LCK, SRC, HCK, FYN, LYN or YES1 を含む ) をリン酸化し分子内結合を誘導して不活性化することによってそれらをエフェクターとする T 細胞受容体 B 細胞受容体などを介したシグナルを抑制する細胞の成長分化移動免疫反応において重要な役割を果たす / 80 Fulllength Nterminal GST 78 kda NP_ (end) FAK(PTK2) Focal adhesion kinase TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ多くのシグナル経路を介して細胞移動接着伸長アクチン骨格再編成 focal adhesion の形成と分解細胞周期増殖アポトーシスを制御する胎盤や胎児の発生心臓の形成神経発生に必要とされ骨形成に関与するインテグリンシグナル伝達にて SRC ファミリーのチロシンキナーゼ等と複合体を形成し RAS/MAPK 経路の上流分子として機能する成長因子受容体や G タンパク共役型受容体等のシグナリングにおいても機能する様々ながんにおいて発現の上昇がみられ RAS による線維芽細胞の形質転換に必要とされる / 80 Truncated protein NP_ Nterminal GST (end) 103 kda FER Tyrosineprotein kinase FER TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ成長因子受容体やインスリン受容体の下流で機能しアクチン骨格制御微小管形成細胞接着細胞移動増殖等に関与する Fc 受容体を介した肥満細胞のシグナリングと脱顆粒細菌のリポ多糖に応答しての白血球誘導と血管外遊出に関わる神経系においてはシナプス形成シナプス小胞の輸送シナプス伝達や脳傷害後の神経細胞死に関与する精巣がん細胞の増殖への発現の相関がみられる / 80 Fulllength Nterminal GST 1, 122 kda NP_ (end) 3

4 品名メーカーコードコード No. 容量希望納入価格 ( 円 ) FES Tyrosineprotein kinase FES/FPS TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ成長因子受容体等の下流で機能しアクチン骨格制御微小管形成細胞接着細胞伸展などに関与する Fc 受容体を介した肥満細胞のシグナリングと脱顆粒 NGF に応答しての神経細胞分化と神経突起の伸長 HGF に応答しての Ezrin 活性化を通した細胞移動 B 細胞受容体のダウンレギュレーション骨髄造血自然免疫に関与する大腸がんにおいて機能喪失変異が見られ前骨髄球性白血病への関与の可能性が示唆されている変異型タンパクは血管新生を促進する / 80 Fulllength NP_ Nterminal GST 1413, (end) 120 kda FGR Tyrosineprotein kinase FGR TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼキナーゼ活性を持たない細胞膜受容体からのシグナルを伝達し好中球単核球マクロファージ肥満細胞の関わる免疫反応細胞外刺激に対する細胞骨格の再編成食作用細胞接着移動を制御する機能する環境によって細胞の応答を活性化したり抑制したりするホルモン抵抗性の精巣がんにおいて多少の増幅がみられる他のがんにおいても遺伝子コピー数の増減が見られる / 80 Fulllength Nterminal GST 86 kda NP_ (end) FRK Tyrosineprotein kinase FRK TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ細胞の増殖を抑制する働きを持ちがん抑制遺伝子として機能する可能性が示唆されている核に局在し G1 期と S 期の間で細胞の成長を抑制する機能をもつ可能性があるラット細胞株での FRK ホモログの発現は NGF 非依存的に Rap1 の活性化と神経突起の伸長を促進するリンパ系脳乳房結腸尿道由来の細胞株における発現が報告されている / 80 Nterminal GST 1, 60 kda NP_ (end) FYN[isoform a] Tyrosineprotein kinase FYN[isoform a] TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ細胞の成長生存接着インテグリン依存性シグナリング細胞骨格再構成免疫応答など様々な過程に関与する神経系においては神経突起進展軸索ガイダンスミエリン髄鞘形成やシナプス可塑性学習と記憶アルツハイマー病等の疾患発現に関与する事が示唆されているがん細胞の形質転換や浸潤性への関与が示唆されておりノックアウトマウスはてんかんのモデルとされている / 80 Fulllength Nterminal GST 88 kda NP_ (end) 4

5 FYN [isoform b] Tyrosineprotein kinase Fyn[isoform b] TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ細胞の成長生存接着インテグリン依存性シグナリング細胞骨格再構成免疫応答など様々な過程に関与する Isoform b は造血系細胞特に T リンパ級に強く発現し T 細胞の分化増殖に必須な T 細胞受容体シグナル伝達経路を制御する / 80 Fulllength Nterminal GST 87 kda NP_ (end) HCK Tyrosineprotein kinase HCK TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ造血細胞に発現し自然免疫細胞の増殖と生存アクチン骨格の制御細胞接着と移動に関与する免疫グロブリンの Fc 領域を結合する受容体の下流で機能する食作用においては脱顆粒の誘導など respiratory burst の発現を誘導する HIV1 ウィルスの Nef タンパクによる異常活性化は HIV1 の増殖に BCRABL 融合遺伝子等による異常活性化はがん細胞の増殖にそれぞれ寄与する / 80 Truncated protein Nterminal GST 84 kda NP_ (end) ITK Tyrosineprotein kinase ITK/TSK TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ T 細胞の発生分化機能の制御を通して獲得免疫の調節に必須の役割を果たす抗原提示細胞による T 細胞受容体の活性化に伴い生産された PIP3 によって細胞膜へ誘導され SRC ファミリーキナーゼ LCK によって活性化されるホスホリパーゼ Cγ の活性化を通して小胞体からのカルシウム放出を誘導し NFAT の核移行と遺伝子転写を促進する機能異常はリンパ増殖症候群の原因となり SYKITK 融合遺伝子が T 細胞リンパ腫の一部にみられる培養細胞において ITK の抑制は HIV の繁殖を抑制する / 80 Fulllength NP_ Nterminal GST 2620(end) 1, 99 kda JAK1 Tyrosineprotein kinase JAK TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼインターフェロン α /β/γ のシグナル伝達に関与し IL2 受容体等の下流で機能する受容体リン酸化を通して STAT 転写因子の活性化を促進する JAKSTAT 経路はサイトカイン応答の主要経路である JAK1 欠損マウスは出産時に小さく周産期中に死亡する結腸がん精巣子宮平滑筋肉腫細胞株で変異が見られる移植後リンパ増殖性疾患由来の B 細胞株で活性化が見られる / 80 Nterminal GST 1, 62 kda NP_ (end) 5

6 JAK2 Tyrosineprotein kinase JAK ,000 TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼサイトカイン受容体により活性化され STAT 転写活性化因子等を通して細胞の成長分化自然免疫獲得免疫を制御するエリスロポエチンによる赤血球生成に必要とされマウスにおける機能欠損は胎児期致死となる TEL1 との融合遺伝子は骨髄増殖性疾患の原因となる点変異は骨髄増殖性疾患真性多血症白血病バットキアリ症候群に相関する再発急性リンパ芽球性白血病乳がんにおける恒常活性型 JAK2 の阻害剤による抑制はアポトーシスを誘導する本製品は自己抑制ドメイン JH2 を含まない / 80 NP_ Nterminal His (end) 1,000,000 1,800, kda JAK2 (JH1 JH2) Tyrosineprotein kinase JAK TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼサイトカイン受容体により活性化され STAT 転写活性化因子等を通して細胞の成長分化自然免疫獲得免疫を制御するエリスロポエチンによる赤血球生成に必要とされマウスにおける機能欠損は胎児期致死となる TEL1 との融合遺伝子は骨髄増殖性疾患の原因となる点変異は骨髄増殖性疾患真性多血症白血病バットキアリ症候群に相関する再発急性リンパ芽球性白血病乳がんにおける恒常活性型 JAK2 の阻害剤による抑制はアポトーシスを誘導する / 80 Catalytic/pseudokinase domain NP_ Nterminal GST (end) 1, 97 kda JAK2 (JH1 JH2)[V617F] Tyrosineprotein kinase JAK2 (Mutant [V617F]) ,000 多くのがんで見られるミスセンス変異恒常的なキナーゼ活性とサイトカインへの高感受性の原因となる / 80 1,000,000 1,800,000 Catalytic/pseudokinase domain Nterminal GST Mutant [V617F] 97 kda NP_ (end) JAK3 Tyrosineprotein kinase JAK ,000 TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ特定のサイトカイン受容体の下流で機能し受容体リン酸化を通して STAT 転写因子の活性化を促進する事によりサイトカインの種類に応じた反応を制御する JAKSTAT 経路はサイトカイン応答の主要経路である JAK3 は T 細胞発生時の造血に必須である機能喪失変異は重症複合免疫不全に相関し活性化変異は急性巨核芽球性白血病で認められる / 80 Nterminal His 1,000,000 1,800, kda NP_ (end) 6

7 LCK Tyrosineprotein kinase LCK TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ T 細胞受容体シグナル伝達の重要な分子であり胸腺における T 細胞の選択と成熟成熟 T 細胞の機能に必須である活性化されると受容体リン酸化を介して ZAP70 キナーゼを活性化しリンフォカインの産生を促すシグナル伝達を開始する T 細胞リンパ腫で発現異常が見られ白血病に LCK の転座や変異が関連している可能性が示唆されているマウスでの過剰発現は甲状腺腫瘍を起こす / 80 Fulllength Nterminal GST 85 kda NP_ (end) LYNa Tyrosineprotein kinase LYN[isoform a] TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ SRC ファミリーに属する LYN a/b ともに多くの組織に発現し B は特に B 細胞において強い発現を示す様々な細胞表面受容体の下流で機能し自然免疫獲得免疫炎症造血成長因子やサイトカインへの応答インテグリンシグナリング遺伝毒性刺激への応答に重要な役割を果たすゼブラフィッシュでは酸化還元状態のセンサーとして機能する可能性が示唆されている急性骨髄性白血病にて過剰活性化が見られアンチセンス RNA や薬剤による阻害で細胞増殖が抑制される特異的阻害剤により精巣がん細胞株の増殖が抑制される / 80 Fulllength NP_ Nterminal GST 1512(end) 86 kda LYNb Tyrosineprotein kinase LYN[isoform b] 同上 / 80 Fulllength Nterminal GST 83 kda AAB (end) PYK2(PTK2B) Proteintyrosine kinase 2beta TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ神経系と造血細胞に主に発現しアクチン細胞骨格細胞の極性移動接着骨再構築を制御する脾臓の辺縁帯 B 細胞レベルの維持と脾臓 B 細胞の移動マクロファージの極性形成と炎症部位への移動 T 細胞機能の制御に関与する SRC キナーゼと共に骨の再吸収を促進する神経膠腫肝細胞がん腫肺がん乳がんで発現亢進が見られる / 80 Fulllength Nterminal GST 138 kda NP_ (end) 7

8 SRC Protooncogene tyrosineprotein kinase SRC TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ様々な膜受容体によって活性化され遺伝子転写免疫反応細胞接着細胞周期アポトーシス細胞移動がん化など数多くの過程に関与する様々な組織で発現し神経細胞血小板マクロファージ等の分化細胞では他の 5200 倍の発現が見られる多くの種類のがんで発現亢進が見られ結腸がんや間質性肉腫で部分欠損した活性型 SRC が報告されている / 80 Fulllength Nterminal GST 87 kda NP_ (end) SRM(SRMS) Tyrosineprotein kinase SRMS TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ SRC ファミリーに属するが SRC が持つ N 末のミリストイル化部位と C 末の抑制性リン酸化部位を持たないこれらは TEC キナーゼの特徴であるが SRM の N 末は TEC キナーゼと異なる構造的特徴を持つ様々な組織に発現するノックアウトマウスにおいては表現型は認められていない / 80 Nterminal GST 58 kda NP_ (end) SYK Tyrosineprotein kinase SYK TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ多くの受容体の下流で機能し自然免疫獲得免疫細胞接着破骨細胞の成熟血小板の活性化血管発生に関与する B 細胞受容体シグナリングに必要な分子として発見され T 細胞受容体シグナリングにも関わる樹状細胞肥満細胞好中球の活性化を制御する乳がんを抑制しがんの進行にともなって発現低下が見られる小児急性リンパ性白血病にて異常なスプライスフォームが見られる炎症の創薬ターゲットである / 80 Fulllength NP_ Nterminal GST 1635(end) 99 kda TEC Tyrosineprotein kinase TEC TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ多くの造血系細胞株で発現し獲得免疫骨髄細胞の成長と分化などに関与する T 細胞ナチュラルキラー T 細胞の分化と機能 T 細胞受容体による IL2 産生肥満細胞のサイトカイン産生に必要とされる B 細胞の発生における受容体シグナリングで BTK キナーゼと重複した機能を持つインテグリンシグナリングの下流で血小板の活性化に関与する / 80 Nterminal GST 59 kda AAI

9 TNK1 Nonreceptor tyrosineprotein kinase TNK ,000 1,400,000 TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ胎児組織に広く発現し成体においては臍帯血骨髄とその他の少数の組織に発現する TNK1 は GRB2, SOS1 を通して RAS の活性を抑制しがん抑制能を持つ事が発見された初めてのチロシンキナーゼである白血病細胞株の多くに発現するノックアウトマウスは高確率でリンパ腫がん腫を発症する / 80 Nterminal GST 2,000,000 3,000,000 4,800, kda Q TXK Tyrosineprotein kinase TXK TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ獲得免疫において ITK キナーゼと重複した機能を果たす T 細胞ナチュラルキラー T 細胞の発生分化機能を制御する ITK キナーゼと同様にホスホリパーゼ Cγ の活性化を通して小胞体からのカルシウム放出を誘導し NFAT の核移行と遺伝子転写を促進する PARP1, EEF1A1 と共にヘルパー T 細胞特異的転写因子複合体を形成しヘルパー T 細胞のサイトカイン産生に関与する / 80 Nterminal GST 58 kda NP_ (end) TYK2 Nonreceptor tyrosineprotein kinase TYK TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼインターフェロン α (IFNA) インターロイキン 23 等の刺激の細胞内伝達に必要とされる IFNA 受容体の内在化を抑制し細胞表面への発現を安定させる TYK2 欠損は抗酸菌症を伴う高 IgE 症候群として知られる TYK2 欠損症の原因となり患者由来 T 細胞においては Th1 ヘルパー細胞への分化が阻害され Th2 への分化が促進される / 80 Nterminal GST 63 kda NP_ (end) YES(YES1) Tyrosineprotein kinase YES TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ受容体型チロシンキナーゼによって活性化され細胞の成長生存接着細胞骨格の再構築分化細胞周期を制御する EGF 受容体の刺激に対して上皮細胞の密着結合を T 細胞刺激によって細胞の移動を促進する胃がんにおいて遺伝子増幅の例があり結腸がん種細胞株腫瘍メラノーマ細胞株において活性の亢進が見られる / 80 Fulllength Nterminal GST 88 kda NP_ (end) 9

10 YES(YES1)[T348I] Tyrosineprotein kinase Yes (Mutant [T348I]) ATP 結合ポケット中のミスセンス変異チロシンキナーゼ阻害剤ピリド [ 2,3d] ピリミジン系化合物への耐性を与える / 80 1, Fulllength Nterminal GST Mutant [T348I] 88 kda NP_ (end) ZAP70 Tyrosineprotein kinase ZAP ,000 TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ T 細胞ナチュラルキラー細胞 pro/preb 細胞胸腺細胞に発現し獲得免疫反応に必要とされる T 細胞の活性化細胞移動接着サイトカイン発現胸腺細胞の生存と細胞周期進行を制御する例えば T 細胞受容体の刺激に対し受容体にリクルートされて活性化し LCK キナーゼによって活性を安定化されて下流にシグナルを伝える変異は選択的な T 細胞障害の原因となる / 80 Fulllength free 1,000,000 1,800, kda NP_ (end) Receptor Tyrosine Kinases: 受容体型チロシンキナーゼタンパク質のチロシンをりん酸化するキナーゼリガンド依存的に活性化され細胞外からの様々なシグナルを伝達する品名メーカーコードコード No. 容量希望納入価格 ( 円 ) ALK ALK tyrosine kinase receptor TK グループに分類される受容体型チロシンキナーゼ脳中枢神経系において高発現し神経系の発生に重要である成長因子 PTN の刺激により MAPK を活性化し細胞増殖を制御する PTN 関連因子の MDK 刺激により MAPK/PI3K を活性化し細胞増殖を誘導する NPM1 との融合遺伝子 NPM1ALK は恒常的活性を持ち非ホジキンリンパ腫の 510% に見られる別の融合遺伝子 EML4ALK は非小細胞肺癌 ALK 遺伝子の異常は未分化リンパ腫神経芽細胞腫神経膠腫に関与する事が知られている / 80 Cytoplasmic domain BAG Nterminal GST (end) 1, 90 kda ALK [C1156Y] ALK tyrosine kinase receptor (Mutant [C1156Y] ) ATP 結合部位最深部 gatekeeper 部位のミスセンス変異 EML4ALK に対する ALK 阻害剤での治療後に見られ ALK 阻害剤全般に対する耐性を与える / 80 Cytoplasmic domain BAG Nterminal GST (end) Mutant [C1156Y] 90 kda 10

図 B 細胞受容体を介した NF-κB 活性化モデル

図 B 細胞受容体を介した NF-κB 活性化モデル 60 秒でわかるプレスリリース 2007 年 12 月 17 日独立行政法人理化学研究所免疫の要 NF-κB の活性化シグナルを増幅する機構を発見 - リン酸化酵素 IKK が正のフィーッドバックを担当 - 身体に病原菌などの異物 ( 抗原 ) が侵入すると誰にでも備わっている免疫システムが働いて異物を認識し排除するためにさまざまな反応を起こしますその一つに免疫細胞である B 細胞が

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品名メーカーコードコード No. 容量希望納入価格 ( 円 ) ARG(ABL2) Abelson tyrosineprotein kinase TK グループに分類される非受容体型チロシンキナーゼ ABL1 と重複した機能を持ち細胞骨格の再