ほうがイベントを発症しやすい 41, 42). 認知機能低下と認知症 (Q19-3 参照 ) 糖尿病患者ではアルツハイマー病が約 1.5 倍前後, 血管性認知症が約 2.5 倍前後多い 10 13). 糖尿病患者は注意力, 実行機能, 情報処理能力, 学習記憶能力などの認知機能障害が起こりやすい 1

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1 19 高齢者の糖尿病 ( 認知症を含む ) 糖尿病診療ガイドライン 2016 Q19-1 高齢者糖尿病はどのような特徴があるか? ステートメント 食後高血糖や低血糖を起こしやすく, 低血糖に対する脆弱性を有する. 腎機能が低下し, 薬物相互作用の影響を受けやすい. 認知症 認知機能低下, うつ, サルコペニアなどの老年症候群をきたしやすい. 高齢者糖尿病とは加齢とともに耐糖能は低下し, 糖尿病の頻度が増加する 1, 2). その機序として, 加齢に伴うインスリン分泌低下, 体組成の変化 ( 筋肉量の低下, 内臓脂肪の増加 ), 身体活動量の低下などによるインスリン抵抗性増大などがある 3, 4). 5) 6) 7) 8) 9) 高齢者糖尿病でも高血糖は糖尿病網膜症, 糖尿病腎症, 心血管疾患, 脳卒中, 心不全 10 13) のリスクファクターである. また, 高齢者糖尿病は認知症または認知機能低下, うつ 14, 15), 13, 16, 17) 日常生活動作 (activity of daily living:adl) 低下, サルコペニア 18) 19) 20), 転倒, 骨折, フレイル 21) 22, 23) 24) a), 尿失禁, 低栄養などの老年症候群をきたしやすい. 高齢者糖尿病のなか 17) 17, 25) 26) 27) でも 歳以上で ADL 低下, 認知機能低下 認知症, 腎機能低下, 重症低血糖, 27) 9, 27) 脳卒中, 心不全は起こりやすくなる. したがって, 後期高齢者と機能低下がある一部の前期高齢者が 高齢者糖尿病 として, 注意すべき治療の対象となる. 高齢者糖尿病の診断高齢者糖尿病の診断には成人と同様の診断基準を用いる. 高齢者では, 空腹時血糖値よりも糖負荷後高血糖によって糖尿病と診断される頻度が高くなる 28). 一方, 高齢者の糖尿病 発症予測 には, 空腹時血糖の測定が有用である 29). 高齢者でも抗 GAD(glutamic acid decarboxylase) 抗体陽性の糖尿病患者はまれではない 30). 血糖や合併症の特徴高齢糖尿病患者は食後の高血糖きたしやすい 31). 一方, 高齢者の低血糖では自律神経症状である発汗, 動悸, 手のふるえなどの症状が出現せず, 非典型的な症状で起こるために低血糖が見逃されやすく, 重症の低血糖を起こしやすい 32). 加齢とともに重症低血糖の頻度が増加する 27) 33). 高齢者の低血糖は糖尿病負担感の増加, うつ 34), 生活の質 (quality of life:qol) 33, 35) 36) 37, 38) 39, 40) 40) 低下をきたし, 重症低血糖は転倒 骨折, 認知症, 心血管疾患発症, 死亡のリスクファクターとなる. 加齢とともに腎機能は低下するが, 特に 80 歳以上で腎機能低下が多くなる 26). 高齢者では腎排泄の薬物が蓄積することや多剤併用により有害作用が出やすい. 高齢糖尿病患者は脳梗塞, 虚血性心疾患, 下肢末梢動脈疾患の頻度が多く, 脳卒中や心不全は 80 歳以上で起こりやすい 9, 27). また, 無症候性の脳梗塞や虚血性心疾患が多く, 高齢者の 411

2 ほうがイベントを発症しやすい 41, 42). 認知機能低下と認知症 (Q19-3 参照 ) 糖尿病患者ではアルツハイマー病が約 1.5 倍前後, 血管性認知症が約 2.5 倍前後多い 10 13). 糖尿病患者は注意力, 実行機能, 情報処理能力, 学習記憶能力などの認知機能障害が起こりやすい 10 12). 高齢糖尿病患者では認知機能の評価を行い, 認知症の早期発見に努める. うつ状態や QOL 低下 (Q19-3 参照 ) 高齢糖尿病患者ではうつ傾向やうつ病になりやすい 14, 15). 糖尿病にうつ病を合併すると, 細小血管症, 大血管症, 要介護, 入院, 死亡をきたしやすい 43, 44). インスリン治療導入や厳格な食事療法などがうつ病の要因となることがある. 高齢糖尿病患者はうつのスクリーニングを行い,QOL の維持に努める.QOL の低いことは脳卒中発症のリスクファクターとなる 45). ADL 低下, サルコペニア, 転倒, フレイル (Q19-3 参照 ) 糖尿病患者は手段的日常動作 (instrumental activity of daily living:iadl) * や基本的日常動作 (basic activity of daily living:badl) * が低下しやすい 16, 17, 46). 糖尿病患者で高血糖の患者は筋肉量, 筋力の質, 身体能力が低下し, サルコペニアとなりやすい 18, 47, 48). また, 糖尿病患者は, 約 倍転倒しやすい 19, 50, 51). フレイルは体重減少, 易疲労感, 歩行速度低下, 筋力低下, 身体活動性低下の 3 項目以上で定義されるが, 高血糖の高齢糖尿病患者ではフレイルになりやすい 52). 上記の特徴を踏まえて, 高齢者糖尿病では1 身体機能,2 認知 心理機能,3 栄養状態, 4 服薬状況,5 社会 経済状況などを評価する包括的高齢者機能評価 (comprehensive geriatric assessment:cga) を多職種で行う.CGA の情報に基づき, 患者や介護者の希望を尊重し, 必要に応じて介護保険などによる社会サービスの導入などを行う. * :ADL( 日常生活動作 ) は食事, 更衣, 入浴, 排泄, 整容などができる日常生活の能力の 基本的 ADL(BADL) と買い物, 調理, 金銭管理, 服薬管理などのより複雑な能力の手段的 ADL(IADL) とに分けられる. 412

3 19 高齢者の糖尿病 ( 認知症を含む ) CQ19-2 高齢糖尿病患者の血糖コントロールは血管合併症の抑止に有効か? ステートメント 高齢者においても, 高血糖は糖尿病細小血管症および大血管症のリスクファクターであるので b, 53), 適正な血糖コントロールを行う. 推奨グレード A コンセンサス ( 合意率 100%) 高血糖は糖尿病細小血管症, 大血管症発症, 感染症, 死亡のリスクファクター高齢糖尿病患者のでは, 高血糖は, 網膜症, 腎症発症のリスクファクターである 5, 6). 旧厚生省長寿科学総合研究班の高齢者糖尿病の追跡調査では, 空腹時血糖 140 mg/dl,hba1c 7.4% 以上, 糖負荷後 2 時間血糖値 250 mg/dl, または糖尿病網膜症, 微量アルブミン尿を認める例では網膜症, 腎症の発症 進展頻度が高い b). 高齢者でも高血糖は大血管症や死亡のリスクファクターである 53, 54).J-EDIT でも,HbA1c 高値が脳卒中発症のリスクファクターである 8). 後期高齢者を対象とした研究では, 罹病期間が 5 年未満の患者でのみ,HbA1c と死亡または心血管死亡との関連がみられた 55). 高血糖ほど肺炎, 尿路感染症, 皮膚感染症での入院リスクが高まる 56, 57). しかし, 高血糖は介護施設での肺炎発症とは関連がみられない 58). 血糖を含む多因子介入と合併症高齢糖尿病患者に血糖の強化治療を行うことで合併症を防げるとしたランダム化比較試験 (randomized controlled trial:rct) はほとんどない. 高齢者に特化した教育と治療を行うと急性合併症の頻度が減少し 59), 血糖コントロールにより網膜症, 認知機能低下, 感染症の頻度が減少したという報告もある 60).RCT ではないが,HbA1c 7% 前半の血糖コントロール, 血 61) 圧や脂質を含めた多因子の介入により合併症の減少がみられた 62).J-EDIT では強化治療群と通常治療群で, 大血管症の発症は差がなかったが 63), 血清クレアチニン (serum creatinine: Scr) の倍加を指標とした腎機能悪化は強化治療群で少ない 64). 一方, 高齢者の厳格な血糖コントロールの有用性には疑問も呈されている 65 67). 比較的若い糖尿病患者の大規模臨床試験では,HbA1c を 6.5% 以下に下げても, 死亡や大血管症は減らすことができず,ACCORD では死亡が増えている 66, 67). 高齢者糖尿病の血糖コントロール目標高齢者糖尿病のでは HbA1c と大血管症または死亡の間には J カーブ現象がみられる.Diabetes and Aging Study では,HbA1c 6.0% 未満と 10.0% 以上で死亡が増加した 54). J-EDIT でも,HbA1c と脳卒中発症との間に J カーブ現象がみられ,HbA1c 7.2% 未満と 8.8% 以上で脳卒中発症が増加した 8). 海外の高齢者糖尿病のガイドラインにおける血糖コントロール目標は, 認知症,IADL や BADL による機能低下, フレイル, 併発疾患, 施設入所, 社会サポートなどを考慮してその目標値を 2 3 段階に分けている c f). これらのガイドラインは, 健康で併発疾患がなく, 認 b, d, f, 53) 知機能や身体機能が保たれている患者の HbA1c の目標値は 7.5% 未満で, 中等度の認知 d, f, 53) 症や重度のフレイルの患者の目標値は 8.5% 未満となっている. 健康で機能が保たれている高齢糖尿病患者の HbA1c の目標値が 7.5% 未満である根拠は, 413

4 68) 69) 50) HbA1c 8.0% 以上では合併症のみならず, 認知機能低下, 認知症, 転倒, フレイル 52) などの老年症候群が増えるからである. ガイドラインの一部では健康な高齢者の HbA1c の目標値に 7.0% と下限を設けている c, f). この根拠は,1 比較的若い患者を対象とした RCT で,HbA1c 6.5% 未満にしても死亡が減少しない 66, 67),2HbA1c 6.0% 未満は転倒や死亡のリスクファクターになる 49, 54).3 経口血糖降下薬による重症低血糖の頻度は HbA1c 7.0% 未満になると指数関数的に上昇することに基づく 70). したがって, スルホニル尿素 (sulfonylurea:su) 薬やインスリンで治療し, 低血糖リスクが大きい健康な高齢者では HbA1c 目標値の下限を少なくとも 6.5% に設定することが望ましい. 一方, 中等度以上の認知症や BADL 低下 ( 重度のフレイル ) がある患者, 施設入所の患者の 56) 54) HbA1c の目標値の 8.5% 未満である根拠は HbA1c 9.0% 以上では感染症, 死亡, 高血糖高浸透圧症候群, 転倒のリスクが高くなるからである. 認知症やフレイルのある患者で低血糖リスクが大きい場合も,HbA1c の目標値に下限を設けている c, f). その根拠は,1HbA1c 7.0% 前後で重症低血糖を起こしやすく, その弊害が大きい 71, 72),2 平均余命が短いために血糖コントロールの意義が相対的に小さいことである. またこうした患者では,HbA1c 8.0% 台が 7.0% 未満よりも死亡または ADL 低下が少ないという報告がある 73). したがって,SU 薬やインスリンで治療し, 低血糖リスクが大きい認知症や BADL 低下がある高齢者では HbA1c 目標値の下限を 7.5% に設定することが望ましい. 食事療法, 運動療法のみで治療している患者や低血糖を起こしにくい薬剤で治療している患者はこの HbA1c の下限を設けずに可能な限り, 良好な血糖コントロールを行う. 上記を踏まえて, 日本糖尿病学会と日本老年医学会の合同委員会により 高齢者糖尿病の血糖コントロール目標 (HbA1c 値 )(447 ページ参照 ) が発表された. この基本的な考え方は, 1 血糖コントロール目標は患者の特徴や健康状態, 特に認知機能や ADL, 併存疾患, 重症低血糖のリスクなどを考慮して設定すること,2 重症低血糖が危惧される場合は, 目標下限値を設定し, より安全な治療を行うこと,3これらの目標値や目標下限値を参考にしながらも, 患者中心の個別性を重視した治療を行う観点から, それらを下回る設定や上回る設定を柔軟に行うことが可能としたことである. 414

5 19 高齢者の糖尿病 ( 認知症を含む ) Q19-3 高齢者の高血糖, 低血糖は認知機能低下 認知症や ADL の低下, うつ病のリスクファクターか? ステートメント 高齢者の高血糖や重症低血糖は認知機能低下または認知症発症のリスクファクターとなる 10, 37). 高齢者糖尿病の高血糖はサルコペニア, 転倒, うつの発症のリスクファクターとなり 52), 19) 74) HbA1c 低値または低血糖は転倒のリスクを上昇させる. 75) 19) 血糖を下げることで認知症,ADL 低下を予防できるとする明確なエビデンスは少なく, 厳格な血糖コントロールは行わない. 高齢者糖尿病 高血糖 低血糖は認知機能低下 認知症のリスクファクター多くの前向きや複数のメタアナリシスにおいて, 糖尿病は認知機能低下や認知症発症のリスクファクターである 10 13, 76).80 歳以上の患者でもこの関連は認められる 77). 長期の高血糖は認知機能低下, 軽度認知機能障害 (mild cognitive impairment:mci) から認知症への移行, および認知症発症のリスクファクターであるという報告が多い. 高血糖 (HbA1c 7% 台または 8.0% 以上 ) の患者は 9 年間の認知機能の低下速度が大きい 68).MCI の糖尿病患者では HbA1c 7.0% 以上の群が認知症へ移行しやすい 25). 平均血糖値 190 mg/dl の高齢糖尿病患者の認知症リスクは 160 mg/dl に比べて 1.4 倍と高くなる 69). しかし,HbA1c と認知機能が関係しないという報告もある 78). また, 前糖尿病の段階でも認知症に移行しやすく 79), 非糖尿病の高齢者でも, 血糖高値と認知症発症との関連がある 69, 80). 平均血糖値が 115 mg/dl の人は,100 mg/dl に比べ認知症発症が 18% 高い 69). 久山町研究では,75g 経口ブドウ糖負荷試験 (oral glucose tolerance test:ogtt) で 2 時間値が 140 mg/dl 以上の耐糖能異常 (impaired glucose tolerance:igt) 患者で認知症発症が高い 81). しかし, 空腹時血糖は認知機能低下に影響しなかったとの報告もある 82). 高齢糖尿病患者の重症低血糖は認知症または認知機能の低下と関連する 37, 38, 83, 84). 低血糖がある患者の認知症発症のリスクは 倍であり, 認知症と低血糖は悪循環を形成しうる 83). 血糖変動が大きいこと 85, 86) 86, 87) 88) 89), 食後高血糖, インスリン抵抗性, 脳血管障害多発, 収縮 90) 90) 期高血圧, 脂質異常症などは認知機能低下または認知症のリスクファクターとなる. 高齢者糖尿病や高血糖が認知機能の低下のリスクになるが, 血糖を下げることで認知症の発症, 進行を防止できるかを調査した RCT は極めて少ない.HbA1c 6% 未満を目標とした強化療法群と 7 7.9% を目標とした通常治療群で認知機能の推移を比較した ACCORD-MIND では, 前者では明らかに脳容積が大きかったものの, 認知機能は差を認めなかった 75). 遠隔医療情報システム (telemedicine) を用いて HbA1c 7% 未満 ( 余命が短いか重症無自覚低血糖のある患者では 8% 未満 ) を目標とした強化療法群では 5 年間の認知機能低下が緩徐であったという報告がある 91). 認知機能低下抑制のための適切な血糖コントロール目標の設定に関しては, さらなるエビデンスの蓄積が必要である. 高齢者糖尿病または高血糖は ADL 低下 ( サルコぺニア, 転倒 骨折を含む ) のリスクファクター高齢者糖尿病は IADL 低下,BADL 低下, 移動能力低下のリスクファクターである. 糖尿 415

6 病患者は糖尿病がない人と比べ, 買い物, 金銭管理, 服薬管理などの IADL 低下が 1.65 倍, BADL 低下が 1.82 倍, 移動能力の低下が 1.71 倍起こりやすい 46). 高齢者を対象とした研究でも, 糖尿病患者では IADL,BADL のいずれもが低下している 92 95). 後期高齢者の糖尿病の ADL 低下への影響に関するエビデンスは乏しい. 高血糖と ADL 低下との関連の報告は一致しない. 高齢糖尿病患者の横断調査では HbA1c 7.0% 以上の群が 7.0% 未満と比べて IADL が低下する 96). しかし,J-EDIT では高血糖と BADL や IADL 低下との間には関連が認められない 97). また, 血糖コントロールを改善することが ADL の低下を予防できるかどうかは不明である. 糖尿病は施設入所でフレイルがある高齢糖尿病患者の 2 年間の縦断調査では,HbA1c が 8% 台のほうが 7% 未満よりも,BADL 低下または死亡が少ない 73). 高齢糖尿病患者に telemedicine を用いて HbA1c 7% 未満を目標に治療を 4 年間行った RCT では, 身体活動量が増え,ADL 低下速度を緩徐にすることができた 98). 高齢糖尿病患者はサルコペニアをきたしやすい. 未治療の糖尿病患者は下肢の除脂肪量や筋力が減少する ). インスリン抵抗性を改善する薬剤を使用した患者のほうが四肢の除脂肪量が減りにくい 101). 糖尿病患者は歩行速度が低下しやすく 102), 特に, 高血糖の患者は歩行速度, 下肢機能, 筋肉の質が低下しやすい 47, 48, 52).36 ヵ月の追跡調査では HbA1c 7.0% 未満を維持できた患者のほうが下肢の身体機能が維持できている 48). 高齢糖尿病患者は転倒を約 倍起こしやすい 19, 50, 51). 複数のメタアナリシス 103, 104) において糖尿病患者は骨折を起こしやすい. 高齢者でも非椎体骨折や大腿骨頸部骨折のリスクが 倍である 105, 106). なお, インスリン使用者や 1 型糖尿病では骨折リスクはさらに上昇する. 低血糖が転倒や骨折のリスクを上昇させる 49, 74). 高血糖は転倒のリスクファクターである. 横断調査では HbA1c 7% 以上が転倒のリスクであり 107), 追跡調査では HbA1c 8.0% 以上が入院に至る転倒傷害のリスクである 50). 一方,HbA1c を下げ過ぎること 49) 74) や低血糖も転倒のリスクファクターである. インスリン使用の HbA1c 6% 未満の患者の転倒リスクは HbA1c 8% 以上と比べて高くなった 19). 断面調査で HbA1c 7% 未満が転倒のリスクファクターであるとした報告もある 108). 後ろ向きでは重症の低血糖発作があると転倒による骨折は 1.7 倍多くなる 74). 高齢者糖尿病や高血糖はうつのリスクファクターメタアナリシスでは糖尿病はうつのリスクファクターである 109). 高齢者糖尿病患者でもうつのリスクが上昇する 15, ). また, 高血糖 (HbA1c が 7.0% 以上 ) の患者はうつの発症や再発が多くなる 15). また,HbA1c が 1% 上昇するごとにうつ症状を 1.17 倍きたしやすい 113). 一方, 低血糖とうつとの関連についてはエビデンスに乏しいが 34), 低血糖の頻度が多いと QOL は低下する 33, 35). 416

7 19 高齢者の糖尿病 ( 認知症を含む ) Q19-4 高齢糖尿病患者において食事療法は血糖コントロールに有効か? ステートメント 高齢者でも, 食事療法は高血糖, 脂質異常症あるいは肥満の是正に有用である 高齢者でも, 食事療法は高血糖, 脂質異常症あるいは肥満の是正に有用である 114). 食事療法の指導で日本糖尿病学会編集の 食品交換表 の理解が難しい場合は簡易な指導媒体も利用する 115). 高齢者は炭水化物, 脂質, たんぱく質のバランスが偏りやすい. 高齢者の食事療法における炭水化物 : 脂質 : たんぱく質の比率 (%) は 50 60:20 25:20 30 とされる.J-EDIT における高齢糖尿病患者の栄養調査では, 炭水化物 : 脂質 : たんぱく質の比率は男性で 59.5: 25.4:15.2:, 女性で 58.6:25.8:15.7 であり, 男女ともにたんぱく質の割合が少なく, 脂質の割合が多い 116). 炭水化物 エネルギー比が 65% 以上の群では中性脂肪値が高値であった 116). 韓国の研究では血糖コントロール不良の患者は炭水化物の割合が大きく, たんぱく質や脂質の割合が少なく, ビタミン類の摂取が少ない 117). 血糖や脂質のコントロールの観点からも緑黄色野菜の摂取が勧められる.J-EDIT の断面調査では, 全野菜摂取量が 200 g/ 日以上または緑黄色野菜の摂取 70 g/ 日以上で HbA1c と血清中性脂肪の低値が認められた 118). 食事療法によって, 認知機能,ADL,QOL などの指標が改善したという RCT はない. いくつかのは, ビタミン B 群 (B 6,B 12, 葉酸 ), 抗酸化ビタミン ( カロテノイド,C, E, フラボノイド ) の摂取低下, 飽和脂肪やトランス脂肪酸の摂取過多は認知機能低下と関連し, 多価不飽和脂肪酸, 不飽和脂肪酸の摂取は認知機能低下を防ぐことを示しているが, 報告は一致しない 119). J-EDIT の後期高齢者では, 野菜や魚が多い 食事パターン は, 肉や脂肪の摂取が多い 食事パターン と比べて死亡が少ない 120). また, 野菜や魚の摂取が中等度以上多い群では死亡が少ない傾向がみられている. 417

8 CQ19-5 高齢糖尿病患者において運動療法は血糖コントロールや,ADL, 認知機能の維持に有効か? ステートメント 高齢者でも定期的な身体活動, 歩行などの運動療法は, 代謝異常の是正だけでなく, 生命予後, 心血管疾患の発症抑制,ADL の維持, 認知機能低下の抑制にも有用である 121). 推奨グレード A ( 合意率 100%) 高齢 2 型糖尿病患者におけるレジスタンストレーニングは除脂肪量と筋力を増やし, 血糖を改善する 122). 推奨グレード B ( 合意率 100%) 高齢者でも定期的な身体活動, 歩行などの運動療法は, 代謝異常の是正だけでなく, 生命 121) 122) 123) 予後,ADL の維持, 認知機能低下の抑制にも有用である.2 型糖尿病患者において, カウンセリングによる運動を含む生活習慣への介入は, 収縮期血圧, ウエスト径, 運動耐容能,QOL を改善させる 124). また, 高齢者糖尿病患者でも身体活動量が多いほど, 心血管疾患, 特に脳卒中の発症が少なくなっている 125). 骨 関節疾患, 虚血性心疾患, 肺疾患, 糖尿病腎症 4 期やネフローゼ症候群, 増殖網膜症などを有する例では, 運動開始前にメディカルチェックを行い, 注意して行う. 126, 127) 126) 高齢糖尿病患者におけるレジスタンストレーニングは血糖, 血圧を改善し, 除脂肪量と筋力を増やし, 脂肪量を減らし 126, 127),ADL や QOL も改善させる 126). また, レジスタンストレーニングはウエスト周囲長を主に改善させ, 有酸素運動は酸素摂取量を改善させるので両者の併用が望ましい 128). GREAT2DO ではレジスタンストレーニングを週 3 回 12 ヵ月間行った介入群で除脂肪量が増加し, その増加量が大きいほど HbA1c やインスリン抵抗性が改善した 129). その他, レジスタンストレーニングは肥満を有する 2 型糖尿病患者における骨密度, 骨関節症状, 移動能力, 自己効力感, 高血圧, 脂質異常, 不安症状, うつ, 不眠, 心疾患患者の運動耐容能に対する多面的な効果が期待される 130). バランストレーニングは転倒予防のためにも大切である. 高齢 2 型糖尿病患者において, 歩行, レジスタンストレーニングに加えてバランストレーニングを行うと歩行速度, バランス能力, 移動能力, 下肢筋力, 関節可動性, 反応時間, 姿勢動揺が改善し, 転倒リスクが減少した 131, 132). この転倒リスクの減少効果は転倒歴のある患者で著しい 133). 運動は長期的な効果もみられ,1 日 30 分以上の運動の継続で BADL,IADL, バランス能力の改善が認められ,4 年目以降からその改善度が大きくなる 134). 418

9 19 高齢者の糖尿病 ( 認知症を含む ) Q19-6 高齢者糖尿病の血糖降下療法で注意すべき点は? ステートメント 低血糖などの有害作用に注意し, 家族または介護者に低血糖の非特異的な症状と対処法やシックデイの対処法について教育する. 身体機能, 認知機能, 社会 経済状況, アドヒアランス, 患者や介護者の希望などを考慮し, 使用する薬剤を選択する. 腎機能を定期的に評価し, 薬物選択や用量調整を行う. 一般的な注意点高齢者でも血糖降下薬は高血糖の是正に有用である ). 高齢者では腎機能低下などによる薬物排泄の遅延が起こりやすいので, 低血糖などの有害作用に注意する. 身体機能, 認知機能, 心理状態, 栄養状態, 他の併用薬剤, 社会 経済状況, アドヒアランス, 患者や介護者の希望も考慮しながら使用する薬剤を選択する. 腎機能を Scr だけでなく, 推算糸球体濾過率 (estimated glomerular filtration rate:egfr) を用いて定期的に評価し, 用量調節を行う. 認知症がある場合には低血糖を起こしにくい薬剤を選択する. 負担が大きい治療や複雑な治療を避け, 一包化などアドヒアランスを高める工夫を行う. 高齢者の低血糖症状高齢者の低血糖は自律神経症状である発汗, 動悸, 手のふるえなどの症状が出現せず 32), 非典型的で微妙な症状 ( 頭がくらくらする, 体がふらふらする, めまい, 脱力感, 動作がぎこちない, ろれつ不良, 目がかすむ, せん妄, 意欲低下など ) が低血糖で起こる 139, 140). したがって, 患者および介護者に対して非典型的で微妙な低血糖症状に関する十分な教育を行う必要がある. 重症低血糖のリスクファクターとその対策高齢者では重症低血糖のリスクファクターを評価することが大切である. 重症低血糖のリス ) 73, 141, 142, 145) 144) クファクターには, 長時間作用の SU 薬使用, インスリン治療,HbA1c 低値, 27) 146) 141) 147) 20) 142) 長期罹病期間, 神経障害, 肝疾患, 冠動脈疾患, 脳卒中, 退院直後以外に加齢 27, , 145) 72, 83, 144) に関連した高齢, 認知機能低下または認知症, うつ 148) 146),ADL 低下, 腎機能 141, 143, 147) 142, 145, 147) 147) 142, 143) 143) 低下, 食事摂取低下, 感染症, 多剤併用, 介護施設入所などがある. 経口血糖降下薬による低血糖は,HbA1c 7.0% 以下または空腹時血糖 110 mg/dl 以下で指数関数的にその頻度が上昇する 68). インスリン治療では HbA1c 高値でも無自覚低血糖や夜間低血糖がみられることが多い 149). 低血糖のリスクファクターが多い患者は, ブトウ糖の携帯, 柔軟な血糖コントロール目標の設定, 血糖自己測定の実施など重症低血糖を減らす対策を立てる. SU 薬の使用の注意点 SU 薬は腎排泄であるために蓄積しやすく, 高齢者では重症低血糖が起こしやすい ). したがって,SU 薬は高齢者では慎重に投与し, できるだけ少量で使用する g). グリベンクラ 419

10 ミド, アセトヘキサミド, クロルパミドは作用時間が長く, 高齢者では使用を控える g). グリメピリドもグリベンクラミドと同様に重症低血糖や遷延性低血糖を起こしやすい 150). グリクラジドは SU 薬のなかでは低血糖が少ない 151). 中等度腎機能障害がある患者は SU 薬を減量し, 重度腎機能障害 (egfr 30 ml/min/1.73m 2 未満 ) がある患者では SU 薬の使用を原則として避ける.SU 薬はニューキノロン薬, クラリスロマイシン,ST(sulfamethoxazole-trimetoprim) 合剤と併用すると重症低血糖を起こすことがあるので注意を要する 152). メトホルミンの使用の注意点メタアナリシスではメトホルミン投与例における乳酸アシドーシスの発症頻度は,10 万人あたり 4 5 人と極めて少なく, 非投与例と同様である 153). 日本でのメトホルミンを投与した糖尿病患者の乳酸濃度は, 高齢者と非高齢者で差がみられていない 154). また, メトホルミン使用は, 中等度腎機能低下例でも, 死亡や心血管疾患を減少させている 26, 155). 海外のガイドラインでは, 高齢者のメトホルミンの使用は egfr を用いて定期的に腎機能を評価し使用すれば乳酸アシドーシスはまれで, 安全であると記載されている c f). メトホルミンの使用は egfr 30 ml/min/1.73m 2 未満では禁忌であり,eGFR ml/min/1.73m 2 未満の場合にはメトホルミンは少量 (500 mg/ 日以下 ) に減量する. 後期高齢者では筋肉量低下のために,Scr から算出した egfr では腎機能を過大評価することがあるので, 特に慎重に投与する g). メトホルミンは腎機能, 消化器症状, 水分摂取, 体重などをモニターして慎重に使用し, 体調不良の場合は中止する. 体重減少やビタミン B 12 欠乏による貧血にも注意する. その他の薬剤 DPP-4(dipeptidyl-peptidase 4) 阻害薬は, 良好な血糖低下効果作用とともに低血糖を起こしにくいため, 高齢者における有用性が報告されている 156, 157).α グルコシダーゼ阻害薬やチアゾリジン薬は, いずれも低血糖をきたしにくいが,α グルコシダーゼ阻害薬の消化器症状, 肝障害, 内服回数の負担やチアゾリジン薬による心不全, 女性では骨折のリスクなどに注意を要する c, g). 速効型インスリン分泌促進薬 ( グリニド薬 ) は食後高血糖の改善に適しているが, 低血糖のリスクはあり, アドヒアランスに注意を要する.SGLT2(sodium-dependent glucose transporter 2) 阻害薬は, 尿糖排泄促進を介した血糖改善, 体重減少効果を有するが, 高齢者では慎重に投与する g). 減量のメリットを考慮して使用し, 脱水, 尿路 性器感染症, サルコペニアなどに注意する. シックデイの注意点高齢者は発熱, 下痢, 嘔吐, 食欲不振などのシックデイに陥る頻度が高い. 高齢者はシックデイの際に脱水になりやすいので, 水分の補給方法, 摂食量が減少した場合の薬物の調整方法, 緊急時の受診について, あらかじめ本人と介護者に十分説明する.SU 薬, メトホルミン,SGLT2 阻害薬は食事摂取ができない場合には中止する. インスリン使用の注意点高齢者でもインスリン治療の適応は同様である. 高血糖が持続し, 経口血糖降下薬でもコントロールできない場合には糖毒性をとるために強化インスリン療法を行う. 高齢者でも持効型インスリンは有効であり, 中間型インスリンと比べて低血糖が少ない. 420

11 19 高齢者の糖尿病 ( 認知症を含む ) 持効型インスリンのグラルギンは中間型インスリンと比べて血糖コントロールを改善し, 夜間低血糖や重症低血糖を減らす 158). また, メタアナリシスではインスリンデグルデグはグラルギンと比べて夜間低血糖が少なかったが, 重症低血糖の頻度は同様であった 159). 高齢者にインスリンデテミルを経口血糖降下薬に併用する治療は若い人と同様に血糖コントロールを改善し, 重症低血糖も減少したが, 軽症低血糖は同様に増加した 160). 認知症合併の 2 型糖尿病患者で頻回のインスリン注射が困難な場合には, 強化インスリン治療からインスリンの離脱や注射回数を減らし, 介護者の負担を軽減する. GLP-1 受容体作動薬使用の注意点高齢者でも GLP-1(glucagon-like peptide 1) 受容体作動薬は若い人と同様に血糖を改善し, 体重を減らし, 低血糖は起こりにくい 161). 後期高齢者の減量のメリットに関してはエビデンスがない. 体重減少や嘔吐などの消化器症状に注意する. 421

12 Q19-7 高齢糖尿病患者の高血圧, 脂質異常症はその他の合併症のリスクファクターとなるか? ステートメント 高齢糖尿病患者の高血圧は細小血管症と大血管症の, 脂質異常症は大血管症のそれぞれリスクファクターとなる. 一般に高血圧や脂質異常症は, 糖尿病患者の合併症のリスクファクターであるが, それらは主として前期高齢者にあてはまる ). 一方後期高齢者やフレイルの高齢者でも同様の結果が得られるかは明らかでない. 高血圧は, 高齢糖尿病患者の細小血管症のリスクファクターとなる. 高齢糖尿病患者のにおいて, 高血圧は微量アルブミン尿の増加に関連していた 6, 163). また,RENAAL 164) サブ解析などにより, 高齢者でもアンジオテンシン Ⅱ 受容体拮抗薬 (angiotensinⅡreceptor blocker:arb) による腎症の進展抑制効果が示されている. 高齢糖尿病患者を対象とした日本の EDIT では,LDL-C(low-density lipoprotein cholesterol)13 6 mg/dl 以上や収縮期血圧 147 mmhg 以上の患者群において, それ以外の群と比べて大血管症リスクが増加していた 8). また, 高齢者が約半数を占めるスタチン介入試験 ( 平均年齢 :63 歳 ) のメタアナリシス (CTT) では, 脂質低下療法が糖尿病患者においても非糖尿病患者と同様に心血管イベントを有意に抑制することが示された 162). これらの結果は, 脂質異常症, 特に高 LDL-C 血症が高齢糖尿病患者における大血管症のリスクファクターとなることを示す. 422

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21 19 高齢者の糖尿病 ( 認知症を含む ) アブストラクトテーブル 論文コード対象方法結果 1)Harris MI et al, 1998 無作為に抽出した20 歳以上のアメリカ在住者 (18,825 人 ). コホートの横断調査. 加齢とともに糖尿病の頻度が増加. 2)Suh DC et al, 歳以上のアメリカ在住糖尿コホートの横断調査. 病患者 年 (612 人 ), 年 (608 人 ). 近年糖尿病患者は増加, 血糖コントロールは改善, 合併症を持つ患者の割合は減少. 3)Basu R et al, 2003 健常なアメリカ在住高齢者 (67 人 ) および若年者 (21 人 ). 4)Sakurai T et al, 歳以上の日本人糖尿病患者 (812 人 )[ 日本人 ]. 5)Araki A et al, 歳以上の日本人糖尿病患者 (110 人 )[ 日本人 ]. [ レベル 3] 6)Tanaka Y et al, 歳の日本人糖尿病患者 (123 人 )[ 日本人 ]. [ レベル 3] 7)Kuusisto J et al, 歳のフィンランド住民 (1,298 人 ), そのなかで2 型糖 尿病患者 (229 人 ). 8)Araki A et al, 歳以上の日本人糖尿病患者 (993 人 )[ 日本人 ]. 9)Lind M et al, 2012 スウエーデンの 年のNational Diabetes Registerに登録した 2 型糖尿病患者 (83,021 人 ). 10)Cukierman T et al, 糖尿病患者および非糖尿病患者 2005 [ 日本人を対象とした研究を含メタアナリシスむ ]. 試験食摂取およびブドウ糖経静脈投与. 42 の国内多施設の糖尿病患者における加齢による腹部肥満やインスリン抵抗性への影響を調査. 最長 18 年, コホートに対する後ろ向き追跡調査 [5 年以上, 平均 6.9 年間 ]. コホートに対する後ろ向き追跡調査 [4 6 年間 ]. コホートに対する前向き追跡調査 [ 平均 3.5 年間 ]. コホートに対する前向き追跡調査 [ 平均 6 年間 ](1 年目からのランドマーク解析 ). コホートに対する前向き追跡調査 [ 平均 7.2 年間 ]. 糖尿病と認知機能に関する前向き追跡調査の系統的集積とメタアナリシス. minimal model で算出したインスリン分泌, インスリン作用は高齢者で有意に低下. 80 歳までは加齢とともに腹部肥満やインスリン抵抗性は増加, ただ腹部肥満が認められない症例においてもインスリン抵抗性が出現する症例を確認. 血糖コントロール不良, 糖尿病罹病期間および持続性蛋白尿は糖尿病網膜症発症のリスクファクターで, 糖尿病発症年齢は無関係. 血糖コントロール不良は早期糖尿病腎症発症のリスクファクターで, 早期腎症から顕性腎症への進展のリスクファクターは高血圧. 2 型糖尿病, 収縮期血圧,HDL コレステロール低値が冠動脈疾患発症のリスクファクター.2 型糖尿病患者では HbA1c 高値と長期罹病期間が冠動脈疾患発症と心血管死亡のリスクファクター. 高血糖, 収縮期血圧高値,non- HDL コレステロール高値が脳卒中発症のリスクファクター. LDL コレステロール高値は心血管疾患発症のリスクファクター.HbA1c と脳卒中発症との間に J カーブ現象がみられた. HbA1c 7.0% 以上で心不全による入院が増える 歳でも HbA1c 高値であるほど心不全による入院が増え, その傾向が 歳と比べて著しい. 1 年以上, 脱落率 30% 未満の 25 の前向き追跡研究結果をメタアナリシスすると, 糖尿病患者では非糖尿病患者より認知機能低下が速やかで, 認知症発症率が高い. 431

22 論文コード対象方法結果 11)Luchsinger JA et al, 歳以上のアメリカ在住者 ( 糖尿病患者 699 人, 非糖尿病者 219 人 ). コホートの縦断調査 [6 年間 ]. 糖尿病は軽度認知機能障害 (mild cognitive impairment) のリスクファクター. 12)Cheng G et al, 2012 糖尿病患者および非糖尿病患者 糖尿病とアルツハイマー病 糖尿病患者ではADが1.46 倍, メタアナリシス [ 日本人を対象とした研究を含 (AD), 血管性認知症, 軽度認知 VaDが2.49 倍,MCI が1.22 倍 む ]. 機能障害 (MCI) に関するコホー 多い. ト研究のメタアナリシス. 13)Lu FP et al, 2009 糖尿病患者および非糖尿病患者メタアナリシス ( 欧米人 ). 糖尿病と種々の高齢者に併発する病態のリスクの合併に関する前向き追跡調査の系統的集積とメタアナリシス. 糖尿病患者では認知機能低下が 1.47 倍, 特にアルツハイマー病の合併は 1.39 倍, 血管性認知症は 2.38 倍に増加, その他, 女性患者では転倒や尿失禁の頻度が増加. 14)Bruce DG et al, 2006 平均年齢 76 歳のオーストラリア在住糖尿病患者 (207 人 ). コホートの横断調査. 脳血管障害の既往は, うつの存在と強く関連. 15)Maraldi C et al, 歳のアメリカ住民コホートに対する前向き追跡調 ( 2,522 人 ).Health, Aging, 査 [5.9 年間 ]. and Body Composition Study. 糖尿病患者ではうつの発症が 1.3 倍多い. うつの再発も多く, 特に高血糖 (HbA1c 7.0% 以上 ) で多くなる. 16)Gregg EW et al, 歳以上のアメリカ在住女性 (8,344 人 ), そのうち527 人が 糖尿病. 17)Araki A et al, 歳以上の日本人糖尿病患者 (1,135 人 )[ 日本人 ]. 18)Park SW et al, 歳のアメリカ住民 (1,840 人 ), そのうち305 人が 糖尿病. 19)Volpato et al, 2005 アメリカ在住の65 歳以上の女性 (878 人 ). コホートに対する前向き追跡調査 [12 年間 ]. コホートの横断調査 ( 多施設共同研究 ). コホートに対する前向き追跡調査 [3 年間 ]. コホートに対する前向き追跡調査 [3 年間 ]. 20)Strotmeyer ES et al, 歳のアメリカ住民 ( 2,979 人 ).Health, Aging, and Body Composition Study. コホートに対する前向き追跡調査 [4.5 年 ]. 糖尿病における生活機能障害の発生頻度は, 非糖尿病の 倍. 高齢者, 特に 80 歳以上, 複数血管合併症例, インスリン治療例, well-being 低下例, 認知機能低下例, 視力障害例では生活機能障害の合併頻度が高い. 高齢者糖尿病患者の下肢筋肉量, 筋力, 下肢筋肉の質は非糖尿病者と比べて減少しやすい. 糖尿病患者では,1 回転倒のリスクが 1.38 倍,2 回以上転倒のリスクは 1.69 倍. 糖尿病患者は 1.64 倍骨折しやすい. 骨折した患者は除脂肪量や大腿骨頸部の BMD が低く, 末梢神経障害,TIA, 転倒の頻度が多く,SPPB で評価した身体能力が低い. 21)Blaum CS et al, 歳のアメリカ住民の高齢糖尿病患者 (543 人 ). コホートの断面調査. 高齢糖尿病患者で HbA1c 6.5% 以上の患者は,HbA1c 6.0% 未満の患者と比べてプレフレイルとフレイルが多い. HbA1c % では 1.96 倍,HbA1c 9% 以上では 2.57 倍多い. 432