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たつぞうにばし
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2 もくじ糖尿病という病気経過と治療について 1 合併症を防ぐために血糖値をコントロールする高血糖の原因は三つあるこれまでの糖尿病治療で未解決だったこと 4 インクレチンとは 5 血糖値が高いときにだけインスリン分泌を増やしグルカゴン分泌を減らすインクレチン関連薬とは 7 インクレチンの分解を抑制する DPP-4 阻害薬構造を強くしたインクレチン GLP-1 アナログ 8 インクレチン関連薬の特徴 9 血糖降下薬から糖尿病治療薬へどんな人に処方されるのでしょう? 12 インクレチン関連薬は夢の新薬? 副作用について食事運動療法が基本これは変更なし! 13 わかりやすい病気のはなしシリーズ 48 糖尿病の新治療インクレチン関連薬第 3 版第 2 刷 2016 年 11 月発行発行 : 一般社団法人日本臨床内科医会東京都千代田区神田駿河台 2-5 東京都医師会館 4 階 TEL FAX 編集 : 一般社団法人日本臨床内科医会学術部後援 : 小野薬品工業株式会社大阪市中央区久太郎町 TEL FAX

3 糖尿病という病気経過と治療についての手段です合併症を防ぐために血糖値をコントロールする糖尿病は血液の中の糖分 ( ブドウ糖 ) が増えすぎて高血糖になる病気です高血糖自体はほとんど無症状ですが数年以上続くと合併症と呼ばれる病気が起きてきます残念ながら合併症を今の医学で完全に治すことは難しく身体に障害が生じたり命にかかわることもあります例えば失明したり人工透析が必要になったり足を切断することになったり心筋梗塞や脳卒中が起きやすくなりますそのような合併症を起こさないために症状がなくても高い血糖値を下げる治療血糖コントロールが欠かせません糖尿病の食事運動療法と従来の薬物療法はすべて血糖コントロール高血糖の原因は三つあるタイトルところでこの冊子の題名は糖尿病の新治療これまでにない新しい治療法の話なのですがその前にもう少し糖尿病全般の解説を続けます血糖コントロール合併症 1

4 まずは高血糖の原因について高血糖になる直接的な原因は大きく分けて三つありますそれぞれに対する対策とともに解説します高血糖の原因 ❶ インスリンの量が足りない血糖値を下げるホルモンをインスリンといいますインスリンは膵すい臓のベータ β細胞で作られます食事をして胃腸で消化が始まりからだの中にブドウ糖が吸収されて血糖値が上がり始めるとインスリンが分泌されて血糖値が上がりすぎないようにしますインスリン分泌の量が足りないと高血糖になります対策インスリンが少なくても血糖値が上がらないように食べる量を加減する ( 食事療法 ) 薬でインスリンの分泌を増やすインスリンを注射して補う血糖値を下げる高血糖の原因 ❷ インスリンの効きめが悪いインスリンに対するからだの感受性が低下するインスリン抵抗性のためにたとえインスリンの量は足りていても高血糖になることがあります太り気味の人の高血糖の原因としてよくみられます対策運動療法でインスリンに対する感受性を高める太っているなら減量する薬でインスリン抵抗性を改善する血糖値を下がりにくくする 2

5 高血糖の原因 ❸ グルカゴンの量が多すぎる血糖値を下げるインスリンに対し膵臓の細胞で作られるグルカゴンは血糖値を上げるホルモンです健康な人のグルカゴン分泌は血糖値が低くなると増え高くなると減りますしかし糖尿病では血糖値が高くなってもグルカゴン分泌が減らずむしろ増えることさえありこれが高血糖の三つ目の原因です対策原因 1 2 への対策が間接的に原因 3への対策になるものの直接的な対策はなかったインスリン低い高いグルカゴン血糖値を上げるブドウ糖血糖値インスリン抵抗性 3

6 これまでの糖尿病治療で未解決だったこと以上のような高血糖の原因に対しこれまでにいろいろな薬が登場し少しずつ解決されてきましたしかし次の 4 点が長らく解決されずに残っていました課題 1 インスリン分泌を増やすと低血糖が心配低血糖高血糖の原因 1に対する対策としてインスリンの分泌を増やす飲み薬やインスリン注射製剤が古くから用いられてきましたがその副作用として血糖値が下がりすぎる低血糖の不安が常にあります食後時間がたって血糖値が低くなってきても薬のなかには血糖値と無関係に作用するものがあるからです課題 2 インスリン分泌を増やすと体重が増えがち体重増加 4 薬で補うインスリンの量が多すぎると空腹になって食べ過ぎ体重が増えてインスリン抵抗性が強くなり血糖コントロールが余計難しくなりますまた動脈硬化の進行が速くなる心配もあります

7 課題 3 グルカゴン分泌を抑えられない高血糖これまで異常なグルカゴン分泌をしっかりと抑えてくれる薬はありませんでした課題 4 β 細胞の減少を抑えられない糖尿病の進行 β 工場もう一つ未解決の大きな課題は糖尿病そのものの進行を抑えられないという点です具体的に言うとインスリンを作ってくれる膵臓のβ 細胞が糖尿病のために年とともに減るのを防いだり β 細胞を増やす方法が今までなかったのですインクレチンとはここから本題です血糖値が高いときにだけインスリン分泌を増やしグルカゴン分泌を減らすインクレチンというホルモンがあります食事をとると主に十二指腸や小腸から分泌されるホルモンで膵臓に働きかけてインスリン分泌を促 5

8 糖膵臓血し同時にグルカゴン分泌を抑えます血糖値が高くないときはあまり働きませんつまりインクレチンは血糖値が上がり始めるとそれを下げるように作用し血糖値が下がってくると下がりすぎないようにするというあたかも調整役のように働きますその結果血糖値は下がりすぎることなくコントロールされますせっかくこのような精巧な仕組みをもったインクレ α α 細胞 : 血糖値を上げるグルカゴンを分泌 DPP-4 阻害薬グルカゴンインクレチン値食事をとるとインクレチンが分泌されそれが膵臓の β 細胞からのインスインスリン β β 細胞 : 血糖値を下げるインスリンを分泌 6 リン分泌を刺激し α 細胞からのグルカゴン分泌を抑え血糖値の上がりすぎを防ぎますインクレチンの働きが弱い 2 型糖尿病の患者さんが DPP-4 阻害薬を服用するとインクレチン作用が呼び覚まされ高血糖が改善します血糖値が下がってくるとインクレチン作用は弱まるため低血糖の心配もあまりありません

9 チンが糖尿病の患者さんでは十分働いていませんそのため膵臓の β 細胞はまだインスリンを作れるのにインスリンが分泌されずしかも細胞からのグルカゴン分泌が抑制されませんそれで血糖値が高くなってしまうのです当然このインクレチンをなんとか薬にできないかという研究が世界中で行われてきましたしかしインクレチンそのものは体内での半減期 ( 作用が半分になるまでの時間 ) がわずか数分と短いためそのままでは薬にならずハードルとなっていましたインクレチン関連薬とはインクレチンの分解を抑制する D P P - 4 阻害薬インクレチンは DPP- 4 という酵素によって分解されます D P P - 4 の働きを阻害 ( 邪魔 ) すればインクレチンの効果が長続きしますそのようにこの効果が数分しか続かないというインクレチンの弱点を何かしらの方法で解決した薬が開発されました飲み薬と注射薬があり両方ともインクレチン関連薬と呼ばれています DPP-4 インクレチン DPP-4 阻害薬 7

10 作用する薬が DPP- 4 阻害薬です 1 日 1 2 回の服用で 2 4 時間安定したインクレチン効果が期待できます構造を強くしたインクレチン GLP-1 アナログインクレチンは GI P と GLP- 1 という 2 種類あるのですが糖尿病の治療により適しているのは GLP-1ですこの GLP- 1の構造を少し変えて ( アミノ酸の配列の変更など ) D P P - 4 による分解を受けにくくしたのがGLP- 1アナログという薬ですアナログとは類似のという意味で GLP- 1そのものではないけれどもほぼ同じ働きをするということです定められた回数患者さんご自身で注射します GLP-1 DPP-4 GLP-1 アナログ DPP-4 8

11 インクレチン関連薬の特徴血糖降下薬から糖尿病治療薬へインクレチン関連薬は今糖尿病の治療を大きく前進させるのではないかととても期待を集めています期待される理由は主に以下の五つの特徴からです特徴 1 低血糖の心配が少ない血糖値をより強く下げるにはインスリン分泌を促す薬が有効ですが従来のそのタイプの薬は低血糖に注意が必要でしたしかしインクレチン関連薬のインスリン分泌刺激作用は血糖値が高いときにだけ発揮され血糖値が下がってくると作用しなくなりますこのため低血糖は少ないと考えられます未解決の課題 1( 4 ページ ) が解決注意! ただしインスリン分泌を促すほかの薬 ( 主に S U 薬 ) と併用する場合は低血糖が起こり得ますこのため SU 薬にインクレチン関連薬を追加するときは SU 薬の処方量がいったん減ることが多いです 9

12 特徴 2 体重が増えないまたは体重が減るインクレチン関連薬は血糖値に応じたインスリン分泌を促すので体重が増えませんまたインクレチン関連薬そのもの ( とくに GLP-1アナログ ) にも体重を減らす作用があります課題 2が解決特徴 3 より自然な方法で血糖値を下げるグルカゴン分泌を抑えるのでより自然なかたちで血糖値を下げますインスリン抵抗性のためにインスリンが過剰に分泌されて動脈硬化促進が心配されるような状態でもその状態を悪化させずにグルカゴン分泌抑制作用で血糖値を下げます食後の血糖値だけでなく空腹時血糖が下がるのも同じ理由です課題 3が解決特徴 4 β 細胞が減らないまたは β 細胞が増えるインスリンの分泌を増やすためにSU 薬などで膵臓のβ 細胞を刺激し続けているとその機能が早く低下してしまう可能性がありますしかしインクレチン関連薬は必要なときにしかインスリン分泌を刺 10

13 激しないので膵臓の β 細胞にやさしい薬と言えますしかもさらに注目されるのはインクレチン関連薬 ( とくに G L P - 1 アナログ ) には β 細胞を増やす作用があるのですこれはまだ動物実験レベルの話で人での効果の確認は先のことですが従来は期待できなかった作用です今までの薬が高血糖に対する対症療法のための血糖降下薬であったのに対してインクレチン関連薬は原因療法により近い糖尿病治療薬だと言えます課題 4の解決に近づく β 工場 β 工場 β 工場 β 工場インクレチン関連薬を長期間使用すると特徴 5 合併症予防に直接的効果がある可能性特徴の 5 番目もまだ検証が必要な段階ですが糖尿病の合併症が起きやすい心臓や脳などを守る直接的な効果 ( 高血糖是正を介さない効果 ) が期待さ 11

14 れています例えば G L P - 1 では脳梗塞が起きても梗塞の範囲が小さくなる心筋梗塞後の心機能低下が抑制されるといったことですどんな人に処方されるのでしょう? インクレチン関連薬の特徴をもう一つ挙げるとすると使用してはいけない状態が少ないということですほとんどの患者さんに使用できます糖尿病と診断されたすぐ後の初期治療やほかの薬が効かなくなってきたときに追加する場合などいろいろなケースで血糖を下げます β 細胞を守るというこの薬にしかない作用に期待し糖尿病の進行を抑えるためになるべく早く使い始めたほうが良いという意見もありますなお DPP- 4 阻害薬とGLP-1アナログの違いは飲み薬と注射薬という違いのほかに後者のほうが作用が少し強いことがわかっていますインクレチン関連薬は夢の新薬? 副作用についてインクレチン関連薬は副作用が少ない点も特徴です G L P - 1 アナログでは初めの 2 カ月間ほど吐き気や下痢などが割によく起こりますがほとんどの場合そのうち起こらなくなります DPP- 4 阻害薬では特異的な副作用は報告されていませんただしどちらも比較的新 12

15 しい薬なのでまだ報告されていない副作用がこれから出てくる可能性も否定はできません食事運動療法が基本これは変更なし! さて最後に一つ追加事項を追加事項といいますのは糖尿病の治療は食事運動療法が基本ということですインクレチン関連薬を使えば食事運動療法がいらなくなるわけではありません食事運動療法をしっかり続けてこそインクレチン関連薬の画期的な効果が生きてくるということをどうかお忘れなく 13

News Release 報道関係各位 2015 年 6 月 22 日アストラゼネカ株式会社 40 代 ~70 代の経口薬のみで治療中の 2 型糖尿病患者さんと 2 型糖尿病治療に従事する医師の意識調査結果経口薬のみで治療中の 2 型糖尿病患者さんは目標血糖値が達成できていなくても 6 割が治療

News Release 報道関係各位 2015 年 6 月 22 日アストラゼネカ株式会社 40 代 ~70 代の経口薬のみで治療中の 2 型糖尿病患者さんと 2 型糖尿病治療に従事する医師の意識調査結果経口薬のみで治療中の 2 型糖尿病患者さんは目標血糖値が達成できていなくても 6 割が治療報道関係各位 2015 年 6 月 22 日アストラゼネカ株式会社 40 代 ~70 代の経口薬のみで治療中の 2 型糖尿病患者さんと 2 型糖尿病治療に従事する医師の意識調査結果経口薬のみで治療中の 2 型糖尿病患者さんは目標血糖値が達成できていなくても 6 割が治療に満足していると回答 - 目標血糖値を達成する重要性への認識の低さが明らかに - 目標血糖値が達成できていない患者さんでは 9