Contents 開発の経緯 4 製品特性 6 製品情報 8 警告 禁忌 8 組成 性状 9 有効成分に関する理化学的知見 9 効能 効果及び効能 効果に関連する使用上の注意 10 用法 用量及び用法 用量に関連する使用上の注意 10 使用上の注意 慎重投与 重要な基本的注意

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1 日本標準商品分類番号 < 総合製品情報概要 > 全製剤共通 警告 1. 本剤投与により 結核 敗血症を含む重篤な感染症及び脱髄疾患の悪化等が報告されており 本剤との関連性は明らかではないが 悪性腫瘍の発現も報告されている 本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め これらの情報を患者に十分説明し 患者が理解したことを確認した上で 治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること また 本剤の投与において 重篤な副作用により 致命的な経過をたどることがあるので 緊急時の対応が十分可能な医療施設及び医師が使用し 本剤投与後に副作用が発現した場合には 主治医に連絡するよう患者に注意を与えること 2. 感染症 (1) 重篤な感染症敗血症 真菌感染症を含む日和見感染症等の致死的な感染症が報告されているため 十分な観察を行うなど感染症の発症に注意すること (2) 結核播種性結核 ( 粟粒結核 ) 及び肺外結核 ( 胸膜 リンパ節等 ) を含む結核が発症し 死亡例も報告されている 結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため 本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え インターフェロン -γ 遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い 適宜胸部 CT 検査等を行うことにより 結核感染の有無を確認すること また 結核の既感染者には 抗結核薬の投与をした上で 本剤を投与すること ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において 投与後活動性結核が認められた例も報告されている 3. 脱髄疾患の臨床症状 画像診断上の悪化が 本剤を含む TNF 抑制作用を有する薬剤でみられたとの報告がある 脱髄疾患 ( 多発性硬化症等 ) 及びその既往歴のある患者には投与しないこととし 脱髄疾患を疑う患者や家族歴を有する患者に投与する場合には 適宜画像診断等の検査を実施するなど 十分な観察を行うこと エンブレル皮下注 50mg シリンジ 1.0mL 25mg シリンジ 0.5mL 50mg ペン 1.0mL 4. 本剤の治療を行う前に 非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること また 本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること エンブレル皮下注用 25mg 10mg 4. 本剤の治療を行う前に 非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること 5.(1) 関節リウマチ本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること (2) 多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎本剤についての十分な知識と若年性特発性関節炎治療の経験をもつ医師が使用すること [ 小児等への投与の項参照 ] 1. 敗血症の患者又はそのリスクを有する患者 2. 重篤な感染症の患者 3. 活動性結核の患者 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 4. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 5. 脱髄疾患 ( 多発性硬化症等 ) 及びその既往歴のある患者 6. うっ血性心不全の患者

2 Contents 開発の経緯 4 製品特性 6 製品情報 8 警告 禁忌 8 組成 性状 9 有効成分に関する理化学的知見 9 効能 効果及び効能 効果に関連する使用上の注意 10 用法 用量及び用法 用量に関連する使用上の注意 10 使用上の注意 慎重投与 重要な基本的注意 相互作用 副作用 高齢者への投与 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 小児等への投与 過量投与 適用上の注意 その他の注意 18 臨床成績 関節リウマチに対する臨床成績 臨床効果 20 (1) 国内第 Ⅱ 相用量反応試験 20 (2) 国内第 Ⅲ 相試験 週 2 回投与と週 1 回投与の比較 JA 試験 JA 試験 23 (3) 国内第 Ⅲ 相試験 JA 試験 24 (4) 海外 ( 米国 ) 第 Ⅲ 相二重盲検比較試験 25 (5) 海外 ( 米国及びカナダ ) 第 Ⅲ 相二重盲検比較試験 週 2 回投与と週 1 回投与の比較 27 (6) 国内長期投与試験 安全性 多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎に対する臨床成績 臨床効果 37 (1)-1 国内第 Ⅱ 相試験 :208-JA 試験 37 (1)-2 国内第 Ⅱ 相試験 :204 試験 39 (2) 米国第 Ⅱ / Ⅲ 相試験 41 (3)-1 長期投与試験 : 国内第 Ⅱ 相 42 (3)-2 長期投与試験 : 海外 安全性 44 2

3 薬物動態 血中濃度 47 (1) 単回投与による血中濃度 47 (2) 反復投与時の血中濃度 分布 49 (1) 乳汁への移行 49 (2) 滑液中濃度 代謝 排泄 生物学的利用率 49 薬効薬理 臨床薬理試験 50 (1)IL-6 に及ぼす影響 非臨床試験 51 (1) 作用機序 51 (2) 作用機序を裏付ける薬理作用 53 (3) 関節炎に対する作用 参考情報 56 (1) 抗体産生に及ぼす影響 56 (2) 悪性腫瘍発現に及ぼす影響 56 一般薬理試験及び毒性試験 一般薬理 58 (1) 一般薬理試験成績 58 (2) その他の一般薬理作用 毒性試験 59 (1) 単回投与毒性試験 59 (2) 反復投与毒性試験 59 (3) 生殖発生毒性試験 60 (4) その他の特殊毒性 60 製剤学的事項 61 製剤の安定性 61 取扱い上の注意 61 包装 61 関連情報 62 主要文献 63 3

4 開発の経緯開発の経緯 エンブレル ( 一般名 : エタネルセプト ) は 腫瘍壊死因子 (Tum o r Ne crosis Factor:TNF) の可溶性レセプターが生体内で TNFの作用を抑制する役割を果たしていることに着目し 米国イムネックス社 (Immunex 社 : 現 Amgen 社 ) によって開発された完全ヒト型可溶性 TNFα/LTα レセプター製剤である 米国では1998 年に 欧州では2000 年以降抗リウマチ薬として順次承認され 2015 年 10 月現在 関節リウマチについては 109の国又は地域で 若年性特発性関節炎については 96の国又は地域で承認又は発売されている 海外におけるエンブレルの承認状況 (2015 年 10 月時点 ) * 若年性特発性関節炎が未承認の国又は地域 ファイザー ( 株 ) 社内集計 4

5 開発の経緯本邦における開発は 米国の臨床試験成績を評価した上で関節リウマチを対象として 1999 年より開始された 第 Ⅰ 相試験終了後 日本人と米国人との間に薬物動態の違いが認められなかったため 2001 年 1 月よりブリッジング試験として第 Ⅱ 相用量反応試験が実施された 国内及び海外における試験成績から 薬物動態 用量反応性 有効性 安全性における本剤の薬剤特性を検討したところ 日本人と米国人に類似性が確認され 海外データの外挿が可能であると考えられたため 本邦における第 Ⅲ 相二重盲検比較試験を実施せず 既存治療で効果不十分な関節リウマチに対し エタネルセプト ( 遺伝子組換え ) として 10 25mgを1 日 1 回 週 2 回の皮下注射の用法 用量で 2002 年 11 月に承認申請し 2005 年 1 月にエンブレル皮下注用 25mgが承認された その後 溶解操作が不要なキット製剤であるエンブレル皮下注 25mgシリンジ0.5mLが2008 年 3 月に また 凍結乾燥製剤としてエンブレル皮下注用 10mgが2009 年 7 月に承認された さらに エンブレル皮下注用 10mg 及びエンブレル皮下注用 25mgについては 既存治療で効果不十分な多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎に対し エタネルセプトとして mg/kgを1 日 1 回 週 2 回の皮下注射の用法 用量で 年 7 月に追加承認された また 関節リウマチ患者にエタネルセプト ( 遺伝子組換え ) として 50mg 週 1 回投与及び25mg 週 2 回投与 ならびに 25mg 週 1 回投与及び10mg 週 2 回投与を比較する第 Ⅲ 相試験を国内及び海外において実施したところ 25 50mg 週 1 回投与したときの有効性 安全性 薬物動態は 10 25mg 週 2 回投与と同様であった これらの結果から 既存治療で効果不十分な関節リウマチに対しては エタネルセプト ( 遺伝子組換え ) として 25 50mgを1 日 1 回 週 1 回の皮下注射の用法 用量が 2010 年 2 月に追加承認された 同時に既存治療で効果不十分な関節リウマチに対し エンブレル皮下注 50mgシリンジ 1.0mLも承認され 2013 年 3 月にはエンブレル皮下注 50mgペン1.0mL が承認された 一方 年 1 月の既存治療で効果不十分な関節リウマチの効能 効果の承認時の承認条件に基づき 既存の疾患修飾性抗リウマチ薬による治療で効果不十分な日本人の活動性関節リウマチ患者を対象として エンブレル 10mg 又は 25mgを1 日 1 回 週 2 回の用法 用量で 52 週間単剤皮下投与したときの関節の構造的損傷の進展抑制効果及び安全性について MTXとの比較により評価する第 Ⅲ 相二重盲検試験を実施した その結果 エンブレル10mg 及び25mg 単剤投与の関節の構造的損傷の進展抑制効果におけるMTXに対する優越性及び長期投与の忍容性が確認された 更に 海外臨床試験成績において 1 年を超える長期治療を継続したときのエンブレルの有効性及び忍容性が確認されたため これらの結果を用いて効能 効果の一部変更申請を行い 2012 年 3 月に既存治療で効果不十分な関節リウマチの効能 効果への 関節の構造的損傷の防止を含む の追加が承認された 5

6 製品特性製品特性2. 関節リウマチ ( 既存治療で効果不十分な場合に限る ) に対する臨床成績 (p 参照 ) (1)DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者に対し 単剤で優れた効果が認められました 1)3 カ月後の A C R 2 0 改善率は 国内第 Ⅱ 相用量反応試験において 1 0 m g 週 2 回投与で %( 3 2 / 5 0 例 ) 2 5 m g 週 2 回投与で %( 3 2 /4 9 例 ) であり また海外 ( 米国 ) 第 Ⅲ 相二重盲検比較試験においては 10 m g 週 2 回投与で45%(34/76 例 ) 25mg 週 2 回投与で62%(48/78 例 ) でした 2 )C R P E S R を低下させました 3)10mg 週 2 回投与および25mg 週 2 回投与で関節破壊の進展抑制が認められました 4)50mg 週 1 回投与は25mg 週 2 回投与と同様の有効性が認められ ( 海外データ ) また25mg 週 1 回投与は10mg 週 2 回投与と同様の有効性が認められました 1. エンブレルは唯一の完全ヒト型可溶性 TNFα/LTα レセプター製剤です (p.51 参照 ) (2) 単剤で投与開始 2 週間後に ACR20 において改善が認められました 投与 2 週後の ACR20 改善率は 国内第 Ⅱ 相用量反応試験において 10mg 週 2 回投与で 38.0%(19/50 例 ) 25mg 週 2 回投与で 36.7%(18/49 例 ) であり また海外 ( 米国 ) 第 Ⅲ 相二重盲検比較試験においては 10mg 週 2 回投与で 17%(13/76 例 ) 25mg 週 2 回投与で 32%(25/78 例 ) でした 3. 多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎 ( 既存治療で効果不十分な場合に限る ) に対する臨床成績 (p 参照 ) ( 注意 : エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL 50mg シリンジ 1.0mL 50mg ペン 1.0mL については本疾患に対する効能 効果は認められていません ) メトトレキサートで効果不十分な多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎患者に対し 単剤で優れた有効性が認められました (1) 国内第 Ⅱ 相試験において 12 週評価日の ACR 改善基準による有効率 (JIA30 改善率 ) は 0. 2 m g / kg 週 2 回投与で92.3%(12/13 例 ) 0.4mg/kg 週 2 回投与で90.9%(20/22 例 ) でした (2) 海外 ( 米国 ) 第 Ⅱ/Ⅲ 相二重盲検比較試験において オープン期間終了時 (90 日評価日 ) の ACR 改善基準による有効率 ( J I A 3 0 改善率 ) は 0.4mg/k g 週 2 回投与で74%(51/69 例 ) でした また オープン期間でレスポンダーと判定された患者に対して実施した無作為化二重盲検試験の期間終了時 (210 日評価時 ) の ACR 改善基準による有効率 (JIA30 改善率 ) は 0.4mg/kg 週 2 回投与群で 80%(20/25 例 ) プラセボ群で 35%(9/26 例 ) であり 0.4mg/kg 週 2 回投与群ではプラセボ群と比較して効果の持続性が認められました JRA30%DOI JRA30 改善率 ACRPedi30 改善率などと表記される場合がある 4. 投与方法は 関節リウマチの場合はエタネルセプト ( 遺伝子組換え ) として 10 25mg を 1 日 1 回 週に 2 回 又は 25 50mg を 1 日 1 回 週に 1 回皮下注射します 多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎の場合はエタネルセプト ( 遺伝子組換え ) として mg/k g を 1 日 1 回 [ ただし小児の 1 回投与量は成人の標準用量 (1 回 25mg) を上限とする ] 週 2 回 皮下注射します なお いずれの場合も 医師により適用が妥当と判断された場合は 自己注射も可能です (p.10 参照 ) 6

7 製品特性5. 副作用全製剤共通 関節リウマチ 国内臨床試験成績 本剤の 10mg 及び 25mg 週 2 回投与ならびに本剤の 25mg 及び 50mg 週 1 回投与を検討した国内の臨床試験において 安全性評価対象 660 例中 448 例 (67.9%) に副作用が認められ その主なものは 感染症 ( 注 2) 282 例 (42.7%) 注射部位反応 ( 注 3) 156 例 (23.6%) 発疹 ( 注 4) 106 例 (16.1%) そう痒症 26 例 (3.9%) 頭痛 25 例 (3.8%) 浮動性めまい 21 例 (3.2%) 下痢 21 例 (3.2%) 等であった また臨床検査値異常変動は ALT (GPT) 上昇 34 例 (5.2%) AST(GOT) 上昇 25 例 (3.8%) 等であった ( 週 2 回投与 2008 年 5 月集計時 一変承認時 ) 国内使用成績調査結果( 全例調査 ) 市販後の一定期間に投与症例の全例を登録して実施した調査において 安全性評価対象 13,894 例中 3,714 例 (26.7%) に副作用が認められ その主なものは 感染症 ( 注 5) 1,207 例 (8.7%) 注射部位反応 609 例 (4.4%) 発疹 ( 注 6) 557 例 (4.0%) 鼻咽頭炎 242 例 (1.7%) 肝機能異常 228 例 (1.6%) 発熱 222 例 (1.6%) 等であった (2008 年 4 月集計時 ) 海外臨床試験成績 本剤の 10mg 及び 25mg 週 2 回投与を検討した海外 ( 米国 ) の第 Ⅲ 相二重盲検比較試験において 安全性評価対象 154 例中 感染症 88 例 (57.1%) 注射部位反応 71 例 (46.1%) その他 118 例 (76.6%) の有害事象 ( 注 7) が認められた 感染症を除く有害事象のうち 本剤との因果関係が否定できないものは 注射部位反応 70 例 (45.5%) 頭痛 8 例 (5.2%) 発疹 5 例 (3.2%) 咳嗽増加 鼻炎 そう痒症 脱毛症各 4 例 (2.6%) 等であった ( 承認時 ) 本剤の 25mg 週 2 回投与及び 50mg 週 1 回投与を検討した海外 ( 米国及びカナダ ) の第 Ⅲ 相二重盲検比較試験において 安全性評価対象 367 例中 166 例 (45.2%) に副作用が認められ その主なものは 注射部位反応 67 例 (18.3%) 頭痛 21 例 (5.7%) 悪心 20 例 (5.4%) 発疹 17 例 (4.6%) 等であった ( 承認時 ) エンブレル皮下注用 10mg 25mg 若年性特発性関節炎 国内臨床試験成績 国内の若年性特発性関節炎に対する臨床試験において 安全性評価対象 35 例中 35 例 (100%) に副作用が認められ その主なものは 感染症 ( 注 8) 34 例 (97.1%) 注射部位反応 ( 注 9) 27 例 (77.1%) 発疹 ( 注 10) 18 例 (51.4%) 頭痛 17 例 (48.6%) 便秘 13 例 (37.1%) 腹痛 12 例 (34.3%) 等であった また 臨床検査値異常変動は 白血球増加 8 例 (22.9%) ヘモグロビン減少 6 例 (17.1%) 等であった (2010 年 4 月集計時 ) 海外臨床試験成績 海外 ( 米国 ) の若年性特発性関節炎に対する臨床試験において 安全性評価対象 69 例中 60 例 (87.0%) に副作用が認められ その主なものは 感染症 ( 注 11) 47 例 (68.1%) 注射部位反応 26 例 (37.7%) 頭痛 11 例 (15.9%) 鼻炎 9 例 (13.0%) 嘔吐 6 例 (8.7%) 等であった ( 承認時 ) なお 重大な副作用として 敗血症 肺炎 ( ニューモシスティス肺炎を含む ) 真菌感染症等の日和見感染症 結核 重篤なアレルギー反応 重篤な血液障害 脱髄疾患 間質性肺炎 抗 dsdna 抗体の陽性化を伴うループス様症候群 肝機能障害 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ) 多形紅斑 抗好中球細胞質抗体 (ANCA) 陽性血管炎 急性腎不全 ネフローゼ症候群 心不全が認められている ( 注 2) 鼻咽頭炎 上気道感染 咽頭炎 膀胱炎 気管支炎 帯状疱疹 肺炎 口腔ヘルペス 歯周炎等 ( 注 3) 注射部位の紅斑 そう痒感 腫脹等 ( 注 4) 湿疹 皮膚炎 紅斑等 ( 注 5) 鼻咽頭炎 気管支炎 肺炎 帯状疱疹等 ( 注 6) 紅斑 湿疹 皮膚炎等 ( 注 7) 本剤との因果関係の有無にかかわらず発現した事象 ( 注 8) 鼻咽頭炎 胃腸炎 インフルエンザ 上気道感染 咽頭炎 気管支炎 麦粒腫 膿痂疹等 ( 注 9) 注射部位出血を含む ( 注 10) 湿疹 紅斑 皮膚炎等 ( 注 11) 上気道感染 咽頭炎 胃腸炎 耳炎 インフルエンザ症候群 皮膚感染 副鼻腔炎 感染性結膜炎等 7

8 警告 禁忌を含む使用上の注意 の改訂に十分ご注意ください 製品情報製品情報 警告 全製剤共通 1. 本剤投与により 結核 敗血症を含む重篤な感染症及び脱髄疾患の悪化等が報告されており 本剤との関連性は明らかではないが 悪性腫瘍の発現も報告されている 本剤が疾病を完治 させる薬剤でないことも含め これらの情報を患者に十分説明し 患者が理解したことを確認 した上で 治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること また 本剤の投与において 重篤な副作用により 致命的な経過をたどることがあるので 緊 急時の対応が十分可能な医療施設及び医師が使用し 本剤投与後に副作用が発現した場合に は 主治医に連絡するよう患者に注意を与えること 2. 感染症 (1) 重篤な感染症 (2) 結核 敗血症 真菌感染症を含む日和見感染症等の致死的な感染症が報告されているため 十分な観察を行うなど感染症の発症に注意すること 播種性結核 ( 粟粒結核 ) 及び肺外結核 ( 胸膜 リンパ節等 ) を含む結核が発症し 死亡例も報 告されている 結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため 本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え インターフェロン -γ 遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い 適宜胸部 CT 検査等を行うことにより 結核感 染の有無を確認すること また 結核の既感染者には 抗結核薬の投与をした上で 本剤を投与すること ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において 投与後活動性結核が認められた例も報告さ れている 3. 脱髄疾患の臨床症状 画像診断上の悪化が 本剤を含む TNF 抑制作用を有する薬剤でみられ たとの報告がある 脱髄疾患 ( 多発性硬化症等 ) 及びその既往歴のある患者には投与しない こととし 脱髄疾患を疑う患者や家族歴を有する患者に投与する場合には 適宜画像診断等の 検査を実施するなど 十分な観察を行うこと エンブレル皮下注 50mg ペン 1.0mL:2015 年 1 月改訂 ( 第 5 版 ) エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL 50mg シリンジ 1.0mL:2015 年 1 月改訂 ( 第 15 版 ) エンブレル皮下注用 10mg 25mg:2015 年 1 月改訂 ( 第 20 版 ) の添付文書に基づいて作成 警告 禁忌 エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL 50mg シリンジ 1.0mL 50mg ペン 1.0mL 4. 本剤の治療を行う前に 非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること また 本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること エンブレル皮下注用 10mg 25mg 4. 本剤の治療を行う前に 非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること 5.(1) 関節リウマチ本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること (2) 多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎本剤についての十分な知識と若年性特発性関節炎治療の経験をもつ医師が使用すること [ 小児等への投与 の項参照] 8

9 製品情報 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) 1. 敗血症の患者又はそのリスクを有する患者 [ 敗血症患者を対象とした臨床試験において 本剤投与群では用量の増加に伴い死亡率が上昇した その他の注意 の項参照 ] 2. 重篤な感染症の患者 [ 症状を悪化させるおそれがある ] 3. 活動性結核の患者 [ 症状を悪化させるおそれがある ] 4. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 5. 脱髄疾患 ( 多発性硬化症等 ) 及びその既往歴のある患者 [ 症状の再燃及び悪化のおそれがある ] 6. うっ血性心不全の患者 [ 症状を悪化させるおそれがある その他の注意 の項参照 ] 組成 性状 エンブレル皮下注 50mg ペン 1.0mL は 表中記載の成分を充てんした固定注射針付きシリンジを医薬品 ワクチン用注入器にセットしたキット製品である 有効成分に関する理化学的知見 9

10 製品情報 効能 効果 全製剤共通 既存治療で効果不十分な関節リウマチ ( 関節の構造的損傷の防止を含む ) 効能 効果に関連する使用上の注意 1. 過去の治療において 非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても 疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること 2. 本剤とアバタセプト ( 遺伝子組換え ) の併用は行わないこと [ 重要な基本的注意 の項参照] エンブレル皮下注用 10mg 25mg 既存治療で効果不十分な多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎 効能 効果に関連する使用上の注意 メトトレキサートの少量パルス療法を中核とする併用療法を行っても効果不十分あるいは治療不応の場合 本剤適応の可否を判断すること 全身型若年性特発性関節炎については 全身症状に対する有効性及び安全性は確立していないため 全身症状が安定し 多関節炎が主症状である場合のみに本剤を投与すること 用法 用量 エンブレル皮下注用 10mg 25mg 関節リウマチ本剤を日本薬局方注射用水 1mLで溶解し 通常 成人にはエタネルセプト ( 遺伝子組換え ) として 10 25mgを1 日 1 回 週に2 回 又は25 50mgを1 日 1 回 週に1 回 皮下注射する 多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎本剤を日本薬局方注射用水 1mLで溶解し 通常 小児にはエタネルセプト ( 遺伝子組換え ) として mg/kgを 1 日 1 回 週に 2 回 皮下注射する ( 小児の1 回投与量は成人の標準用量 (1 回 25mg) を上限とすること ) 用法 用量に関連する使用上の注意 1. 本剤の投与開始にあたっては 医療施設において 必ず医師によるか 医師の直接の監督のもとで投与を行うこと 本剤による治療開始後 医師により適用が妥当と判断された患者については 自己投与も可能である [ 重要な基本的注意 の項参照 ] 2. 注射部位反応 ( 紅斑 発赤 疼痛 腫脹 そう痒等 ) が報告されているので 投与毎に注射部位を変えること 3. 本剤を週に 2 回投与する場合は 投与間隔を 3 4 日間隔とすること エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL 50mg シリンジ 1.0mL 50mg ペン 1.0mL 本剤を 通常 成人にはエタネルセプト ( 遺伝子組換え ) として 10 25mgを1 日 1 回 週に 2 回 又は 25 50mgを1 日 1 回 週に 1 回 皮下注射する 用法 用量に関連する使用上の注意 エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL 50mg シリンジ 1.0mL 50mg ペン 1.0mL 1. 本剤は 1 回の投与量が25mg 又は50mgの患者にのみ投与すること なお 1 回に本剤の全量を使用すること 2. 本剤の投与開始にあたっては 医療施設において 必ず医師によるか 医師の直接の監督のもとで投与を行うこと 本剤による治療開始後 医師により適用が妥当と判断された患者については 自己投与も可能である [ 重要な基本的注意 の項参照] 3. 注射部位反応 ( 紅斑 発赤 疼痛 腫脹 そう痒等 ) が報告されているので 投与毎に注射部位を変えること エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL 50mg シリンジ 1.0mL 4. 本剤を週に 2 回投与する場合は 投与間隔を 3 4 日間隔とすること : エンブレル皮下注 50mg ペン 1.0mL は 1 回の投与量が 50mg の患者にのみ投与すること 10

11 品情報 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 感染症の患者又は感染症が疑われる患者 [ 本剤は免疫反応を減弱する作用を有し 正常な免疫応答に影響を与える可能性があるので 適切な処置と十分な観察が必要である 重要な基本的注意 の項参照 ] (2) 結核の既感染者 ( 特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者 ) [ 結核を活動化させるおそれがあるので 胸部レントゲン検査等を定期的に行うなど 結核症状の発現に十分注意すること 重要な基本的注意 の項参照 ] (3) 易感染性の状態にある患者 [ 感染症を誘発するおそれがある ] 製(4) 脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者及び家族歴のある患者 [ 脱髄疾患発現のおそれがあるため 適宜画像診断等の検査を実施し 十分注意すること 重要な基本的注意 の項参照 ] (5) 重篤な血液疾患 ( 汎血球減少 再生不良性貧血等 ) の患者又はその既往を有する患者 [ 症状が悪化するおそれがある 副作用 の 重大な副作用 の項参照 ] (6) 高齢者 [ 高齢者への投与 の項参照] (7) 間質性肺炎の既往歴のある患者 [ 間質性肺炎が増悪又は再発することがある 重大な副作用 の項参照 ] 2. 重要な基本的注意全製剤共通 (1) 本剤は 細胞性免疫反応を調整する TNF の生理活性を抑制するので 感染症に対する宿主側防御に影響を及ぼすことがある そのため本剤投与に際しては 十分な観察を行い感染症の発現や増悪に注意すること 他の生物製剤との切替えの際も注意すること また 患者に対し 発熱 倦怠感等があらわれた場合には 速やかに主治医に相談するよう指導すること (2) 本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え インターフェロン -γ 遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い 適宜胸部 CT 検査等を行うことにより 結核感染の有無を確認すること 結核の既住歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には 結核の診療経験がある医師に相談すること 以下のいずれかの患者には 原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること 1) 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者 2) 結核の治療歴 ( 肺外結核を含む ) を有する患者 3) インターフェロン -γ 遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により 既感染が強く疑われる患者 4) 結核患者との濃厚接触歴を有する患者また 本剤投与中も 胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し 患者に対し 結核を疑う症状が発現した場合 ( 持続する咳 発熱等 ) には速やかに主治医に連絡するよう説明すること なお 結核の活動性が確認された場合は本剤を投与しないこと (3) 本剤を含む抗 TNF 製剤を投与された B 型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者 (HBs 抗原陰性 かつ HBc 抗体又は HBs 抗体陽性 ) において B 型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている 本剤投与に先立って B 型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること B 型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者に本剤を投与する場合は 肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど B 型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること なお これらの報告の多くは 他の免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与した患者に起きている エンブレル皮下注用 10mg 25mg (4) 本剤投与中は 生ワクチン接種により感染するおそれがあるので 生ワクチン接種は行わないこと 小児患者には 本剤投与前に 必要なワクチンを接種しておくことが望ましい [ その他の注意 の項参照] エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL 50mg シリンジ 1.0mL 50mg ペン 1.0mL (4) 本剤投与中は 生ワクチン接種により感染するおそれがあるので 生ワクチン接種は行わないこと [ その他の注意 の項参照] 11

12 製品情報全製剤共通 (5) 本剤を含む抗 TNF 療法において 新たな自己抗体の発現が報告されている [ 副作用 の そ の他の副作用 の項参照 ] (6) 本剤を含む抗 TNF 療法において 中枢神経系 ( 多発性硬化症 視神経炎 横断性脊髄炎等 ) 及び 末梢神経系 ( ギラン バレー症候群等 ) の脱髄疾患の発現や悪化が報告されている そのため脱髄疾患及びその既往歴のある患者へは本剤を投与しないこと 脱髄疾患が疑われる患者については 神経学的評価や画像診断等の検査を行い 慎重に危険性と有益性を評価した上で本剤適用の妥当性を検討し 投与後は十分に観察を行うこと (7) 本剤に関連したアレルギー反応が報告されている 重篤なアレルギー又はアナフィラキシー反応が発現した場合は 速やかに投与を中止し適切な処置を行うこと [ 副作用 の 重大な副作用 の項参照] また 重篤な症状以外でも 本剤投与時には 注射部位に紅斑 発赤 疼痛 腫脹 そう痒等の注射部位反応あるいは注射部位出血等が多数認められているので 本剤を慎重に投与するとともに 発現に注意し 必要に応じて適切な処置を行うこと エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL 50mg シリンジ 1.0mL (8) 本剤の注射針のキャップは ラテックスを含有しているため ラテックス過敏症の既往歴あるいは可能性のある場合 注射針のキャップへの接触あるいは本剤の投与により 過敏反応がおこることがあるので注意すること エンブレル皮下注 50mg ペン 1.0mL (8) 本剤ペン先端部のキャップは ラテックスを含有しているため ラテックス過敏症の既往歴あるいは可能性のある場合 キャップへの接触あるいは本剤の投与により 過敏反応がおこることがあるので注意すること 全製剤共通 (9) 臨床試験及びその後 5 年間の長期試験で 悪性リンパ腫等の悪性腫瘍の発現が報告されている 一般に 慢性炎症性疾患のある患者に免疫抑制剤を長期間投与した場合 感染症や悪性リンパ腫の発現の危険性が高まることが報告されている また 本剤を含む抗 TNF 製剤を使用した小児や若年成人においても 悪性リンパ腫等の悪性腫瘍が報告されている 本剤に起因するか明らかでないが 悪性腫瘍等の発現には注意すること [ 臨床成績 の項参照] (10) 本剤投与後にループス様症候群が発現し さらに抗 dsdna 抗体陽性となった場合は 投与を中止すること ( 本剤投与により抗 dsdna 抗体の陽性化及びループス様症候群を疑わせる症状が発現することがある ) [ その他の注意 の項参照] (11) 1) 自己投与の適用については 医師がその妥当性を慎重に検討し 十分な教育訓練を実施した のち 本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し 患者自ら確実に投与できることを確認した上で 医師の管理指導のもとで実施すること また 適用後 感染症等本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には 直ちに自己投与を中止させ 医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと エンブレル皮下注用 10mg 25mg 2) 使用済みの注射針あるいは注射器を再使用しないように患者に注意を促し 安全な廃棄方法について指導を徹底すること 全ての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に 使用済みの針及び注射器を廃棄する容器を提供すること エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL 50mg シリンジ 1.0mL 2) 使用済みの注射器 ( 注射針一体型 ) を再使用しないように患者に注意を促し 安全な廃棄方法 について指導を徹底すること 全ての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に 注射器 ( 注射針一体型 ) を廃棄する容器を提供すること 12

13 製品情報全製剤共通 エンブレル皮下注 50mg ペン 1.0mL 2) 使用済みのペンを再使用しないように患者に注意を促し 安全な廃棄方法について指導を 徹底すること 全ての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に ペンを廃棄する容器を提供すること (12) 本剤投与により乾癬が発現又は悪化することが報告されている 重症な場合には本剤投与の中止を考慮すること (13) 本剤とアバタセプト ( 遺伝子組換え ) の併用は行わないこと 海外で実施したプラセボを対照とした臨床試験において 本剤を含む抗 TNF 製剤とアバタセプト ( 遺伝子組換え ) の併用療法を受けた患者では併用による効果の増強は示されておらず 感染症及び重篤な感染症の発現率が本剤を含む抗 TNF 製剤のみによる治療を受けた患者での発現率と比べて高かった また 本剤と他の生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること 3. 相互作用併用注意 ( 併用に注意すること ) 13

14 品情報( 注 11) 上気道感染 咽頭炎 胃腸炎 耳炎 インフルエンザ症候群 皮膚感染 副鼻腔炎 感染性結膜炎等製4. 副作用 全製剤共通 関節リウマチ 国内臨床試験成績 ( 凍結乾燥製剤のデータ ) 本剤の 10mg 及び 25mg 週 2 回投与ならびに本剤の 25mg 及び 50mg 週 1 回投与を検討した国内の臨床試験において 安全性評価対象 660 例中 448 例 (67.9%) に副作用が認められ その主なものは 感染症 ( 注 2) 282 例 (42.7%) 注射部位反応( 注 3) 156 例 (23.6%) 発疹( 注 4) 106 例 (16.1%) そう痒症 26 例 (3.9%) 頭痛 25 例 (3.8%) 浮動性めまい 21 例 (3.2%) 下痢 21 例 (3.2%) 等であった また臨床検査値異常変動は ALT(GPT) 上昇 34 例 (5.2%) AST(GOT) 上昇 25 例 (3.8%) 等であった ( 週 2 回投与 2008 年 5 月集計時 一変承認時 ) 国内使用成績調査結果( 全例調査 ) ( 凍結乾燥製剤のデータ ) 市販後の一定期間に投与症例の全例を登録して実施した調査において 安全性評価対象 13,894 例中 3,714 例 (26.7%) に副作用が認められ その主なものは 感染症 ( 注 5) 1,207 例 (8.7%) 注射部位反応 例 ( 4. 4 % ) 発疹 ( 注 6) 例 ( 4. 0 % ) 鼻咽頭炎 例 ( 1. 7 % ) 肝機能異常 例 ( 1. 6 % ) 発熱 222 例 (1.6%) 等であった (2008 年 4 月集計時 ) 海外臨床試験成績 ( 凍結乾燥製剤のデータ ) 本剤の 10mg 及び 25mg 週 2 回投与を検討した海外 ( 米国 ) の第 Ⅲ 相二重盲検比較試験において 安全性評価対象 154 例中 感染症 88 例 (57.1%) 注射部位反応 71 例 (46.1%) その他 118 例 (76.6%) の有害事象 ( 注 7) が認められた 感染症を除く有害事象のうち 本剤との因果関係が否定できないものは 注射部位反応 70 例 (45.5%) 頭痛 8 例 (5.2%) 発疹 5 例 (3.2%) 咳嗽増加 鼻炎 そう痒症 脱毛症各 4 例 (2.6%) 等であった ( 承認時 ) 本剤の 25mg 週 2 回投与及び 50mg 週 1 回投与を検討した海外 ( 米国及びカナダ ) の第 Ⅲ 相二重盲検比較試験において 安全性評価対象 367 例中 166 例 (45.2%) に副作用が認められ その主なものは 注射部位反応 67 例 (18.3%) 頭痛 21 例 (5.7%) 悪心 20 例 (5.4%) 発疹 17 例 (4.6%) 等であった ( 承認時 ) ( 注 2) 鼻咽頭炎 上気道感染 咽頭炎 膀胱炎 気管支炎 帯状疱疹 肺炎 口腔ヘルペス 歯周炎等 ( 注 3) 注射部位の紅斑 そう痒感 腫脹等 ( 注 4) 湿疹 皮膚炎 紅斑等 ( 注 5) 鼻咽頭炎 気管支炎 肺炎 帯状疱疹等 ( 注 6) 紅斑 湿疹 皮膚炎等 ( 注 7) 本剤との因果関係の有無にかかわらず発現した事象 エンブレル皮下注用 10mg 25mg 若年性特発性関節炎 国内臨床試験成績 国内の若年性特発性関節炎に対する臨床試験において 安全性評価対象 35 例中 35 例 (100%) に副作用が認められ その主なものは 感染症 ( 注 8) 34 例 (97.1%) 注射部位反応( 注 9) 27 例 (77.1%) 発疹 ( 注 10) 18 例 (51.4%) 頭痛 17 例 (48.6%) 便秘 13 例 (37.1%) 腹痛 12 例 (34.3%) 等であった また 臨床検査値異常変動は 白血球増加 8 例 (22.9%) ヘモグロビン減少 6 例 (17.1%) 等であった (2010 年 4 月集計時 ) 海外臨床試験成績 海外 ( 米国 ) の若年性特発性関節炎に対する臨床試験において 安全性評価対象 69 例中 60 例 (87.0%) に副作用が認められ その主なものは 感染症 ( 注 11) 47 例 (68.1%) 注射部位反応 26 例 (37.7%) 頭痛 11 例 (15.9%) 鼻炎 9 例 (13.0%) 嘔吐 6 例 (8.7%) 等であった ( 承認時 ) ( 注 8) 鼻咽頭炎 胃腸炎 インフルエンザ 上気道感染 咽頭炎 気管支炎 麦粒腫 膿痂疹等 ( 注 9) 注射部位出血を含む ( 注 10) 湿疹 紅斑 皮膚炎等 14

15 製品情報(1) 重大な副作用 1) 敗血症 (0.2%) 肺炎( ニューモシスティス肺炎を含む )(1.5%) 真菌感染症(0.2%) 等の日和見感染症 (2.6%) このような症状があらわれることがあるので患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には 投与中止等の適切な処置を行うこと なお 感染症により死亡に至った症例が報告されている 2) 結核 (0.1% 未満 ) 本剤投与による結核の発症は 投与初期からあらわれる可能性があるため 結核の既感染者には 本剤投与後 問診及び胸部レントゲン検査等を定期的 ( 投与開始後 2 カ月間は可能な限り 1 カ月に 1 回 以降は適宜必要に応じて ) に行うことにより 結核症状の発現に十分に注意すること また 肺外結核 ( 胸膜 リンパ節等 ) も報告されていることから その可能性も十分考慮した観察を行うこと 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 3) 重篤なアレルギー反応 (0.5%) 血管浮腫 アナフィラキシー 気管支痙攣及び蕁麻疹等の重篤なアレルギー反応があらわれることがあるので 観察を十分に行い このような反応が認められた場合には速やかに投与を中止し 適切な処置を行うこと 4) 重篤な血液障害 (0.9%) 再生不良性貧血及び汎血球減少 ( 致命的な転帰に至った例を含む ) 白血球減少 好中球減少 血小板減少 貧血 血球貪食症候群があらわれることがある 患者に対し 本剤投与中に血液障害や感染症を疑う症状 ( 発熱の持続 咽頭痛 挫傷 蒼白等 ) があらわれた場合には 速やかに主治医に相談するよう指導すること このような患者には 速やかに血液検査等を実施し 血液障害が認められた場合には 投与を中止すること 5) 脱髄疾患 ( 頻度不明 ( 注 12) ) 脱髄疾患 ( 多発性硬化症 視神経炎 横断性脊髄炎 ギラン バレー症候群等 ) があらわれることがある 異常が認められた場合には 投与を中止する等の適切な処置を行うこと 6) 間質性肺炎 (0.7%) 間質性肺炎があらわれることがあるので 発熱 咳嗽 呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し 異常が認められた場合には 速やかに胸部レントゲン検査 胸部 CT 検査及び血液ガス検査等を実施し 本剤の投与を中止するとともにニューモシスティス肺炎との鑑別診断 (β-d グルカンの測定等 ) を考慮に入れ適切な処置を行うこと なお 間質性肺炎の既往歴のある患者には 定期的に問診を行うなど 注意すること 7) 抗 dsdna 抗体の陽性化を伴うループス様症候群 (0.1% 未満 ) 抗 dsdna 抗体が陽性化し 関節痛 筋肉痛 皮疹等の症状があらわれることがある このような場合には 投与を中止すること 8) 肝機能障害 (3.1%) AST(GOT) ALT(GPT) 等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 9) 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)( 頻度不明 ( 注 12) ) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 )(0.1% 未満 ) 多形紅斑(0.1% 未満 ) 中毒性表皮壊死融解症 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 10) 抗好中球細胞質抗体 (ANCA) 陽性血管炎 ( 頻度不明 ( 注 12) ) 抗好中球細胞質抗体 (ANCA) 陽性血管炎があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 11) 急性腎不全 (0.1%) ネフローゼ症候群(0.1% 未満 ) 急性腎不全 ネフローゼ症候群があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 15

16 製品情報12) 心不全 (0.1% 未満 ) 心不全があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には 投与を中止する等の適切な処置を行うこと ( 注 12) 自発報告あるいは海外からの報告 (2) その他の副作用次のような副作用があらわれた場合には 症状に応じて適切な処置を行うこと 16

17 製品情報( 注 12) 自発報告あるいは海外からの報告 ( 注 13) 注射部位反応は 投与開始から 1 カ月の間に高頻度で発現し その後減少している 注射部位反応は 以前に注射した部位にもあらわれる可能性がある ( 注 14) その他の注意 参照のこと 頻度は国内の臨床試験 ( 関節リウマチ及び若年性特発性関節炎 ) 及び国内使用成績調査結果 ( 全例調査 関節リウマチ ) の集計結果による 5. 高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能 ( 免疫機能等 ) が低下しているので 感染症等の副作用の発現に留意し 十分な観察を行うこと 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には 治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること [ 妊娠中の投与に関する安全性は確立していない ] (2) 妊娠中に本剤を投与した患者からの出生児においては 感染症発現のリスクが否定できないため 生ワクチン接種時などには感染に注意すること [ 本剤は胎盤通過性があり 出生児の血清から本剤が検出されたとの報告がある ] (3) 授乳中の婦人に投与することを避け やむを得ず投与する場合は授乳を中止させること [ ヒト母乳中へ移行することが報告されている ] 7. 小児等への投与 エンブレル皮下注用 10mg 25mg 4 歳未満の幼児等に対する安全性は確立していない ( 使用経験がない ) エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL 50mg シリンジ 1.0mL 50mg ペン 1.0mL 小児等に対する安全性は確立していない ( 使用経験がない ) 8. 過量投与ヒトにおける本剤の最大忍容量は確立されていない 内毒素血症試験において 健康被験者に 60mg/m 2 までを単回静脈内投与したところ 用量制限的な毒性はみられなかった 関節リウマチ患者における最高投与量は 初回投与量 32mg/m 2 の静脈内投与 その後は皮下投与 16mg/m ( m g ) を 1 週間に 2 回投与 であった 本剤の解毒薬は知られていない 9. 適用上の注意 エンブレル皮下注用 10mg 25mg (1) 投与経路皮下にのみ投与すること (2) 調製時 1) 日局注射用水 1mL をゆっくりとバイアル内に注入する 内容物を泡立て過ぎないように注意し ゆるやかに渦をまくように回しながら溶解すること 激しく振とうしないこと 本剤は完全に溶解するまで 数分から 10 分程度の時間を要する 2) 溶解後は速やかに使用すること ( なお 溶解後やむをえず保存する場合は 2 8 で保存し 6 時間以内に使用すること 保存した注射液は 投与約 分前に室温に戻しておくこと ) (3) 投与時 1) 注射部位を大腿部 腹部 上腕部等に求め 順序良く移動し 短期間に同一部位への反復注射は行わないこと 新注射部位は 前回の注射部位から少なくとも 3cm 離すこと 17

18 品情報(5) 本邦において 本剤と他の抗リウマチ薬との併用について 有効性及び安全性は確立されていない 製2) 皮膚が敏感なところ 挫傷のあるところ 発赤又は硬結しているところへの注射は避 けること エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL 50mg シリンジ 1.0mL (1) 投与経路皮下にのみ投与すること (2) 投与前 1) 投与約 分前に室温に戻しておくこと 室温に戻るまでは 本剤の注射針のキャップを外さないこと 2) 投与前に 内容物を目視により確認すること 本剤は 白色の蛋白微粒子を認めることがあるが 本剤の投与にあたっては問題ない なお 着色異物又は変色が認められる場合は 使用しないこと (3) 投与時 1) 注射部位を大腿部 腹部 上腕部等に求め 順序良く移動し 短期間に同一部位への反復注射は行わないこと 新注射部位は 前回の注射部位から少なくとも 3cm 離すこと 2) 皮膚が敏感なところ 挫傷のあるところ 発赤又は硬結しているところへの注射は避けること (4) 本剤は 1 回使用の製剤であり 再使用しないこと エンブレル皮下注 50mg ペン 1.0mL (1) 投与経路皮下にのみ投与すること (2) 投与前 1) 投与約 15 ~ 30 分前に室温に戻しておくこと 室温に戻るまでは 本剤ペン先端部のキャップを外さないこと 2) 投与前に 内容物を目視により確認すること 本剤は 白色の蛋白微粒子を認めることがあるが 本剤の投与にあたっては問題ない なお 着色異物又は変色が認められる場合は 使用しないこと (3) 投与時 1) 注射部位を大腿部 腹部 上腕部等に求め 順序良く移動し 短期間に同一部位への反復注射は行わないこと 新注射部位は 前回の注射部位から少なくとも 3cm 離すこと 2) 皮膚が敏感なところ 挫傷のあるところ 発赤又は硬結しているところへの注射は避けること (4) その他本剤は 1 回使用の製剤であり 再使用しないこと 10. その他の注意 (1) 本剤の臨床試験は 国内では 52 週間 ( 長期試験の投与期間 3 週 112 週の中央値 ) まで 海外では 5 年間までの期間で実施されており これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない (2) 比較臨床試験において 抗核抗体陽性化 (ANA)( 1:40) 抗 dsdna 抗体陽性化及び抗カルジオリピン抗体陽性化が認められた本剤投与患者の割合は プラセボ群と比較して増加した また リウマトイド因子陽性の関節リウマチ患者を含めて 臨床症状発現及び生検により 亜急性皮膚ループス又は円板状ループスにみられる発疹及びループス様症候群を伴う新たな自己抗体を発現した患者が報告されている (3) 海外において 本剤投与中の乾癬性関節炎患者では 肺炎球菌多糖体ワクチンに対して有効な B 細胞免疫応答を得ることができたとの報告がある しかし本剤を投与していない患者と比較すると 全体的にみて抗体価がやや低く 抗体価が 2 倍に達した患者は少なかった この臨床的意義は不明である (4) 本剤をマウス ラット等のげっ歯類に投与すると 中和抗体陽性化と薬理学的活性の消失が認められ 十分な曝露量が得られない このため がん原性試験は実施されていない 18

19 品情報(6) 海外で敗血症性ショックの患者 141 例を対象に プラセボ又は本剤 mg/kg を単回静脈内投与するプラセボ対照無作為二重盲検試験が実施された それによると 本剤の投与では疾患の進行を妨げることができず 本剤投与群で用量の増加に伴い死亡率の上昇がみられた 主要評価項目である 28 日間死亡率は プラセボ群で 30%(10/33 例 ) 本剤 0.15mg/kg 群で 30 %(9/30 例 ) 0.45mg/kg 群で 48 %(14/29 例 ) 1.5mg/kg 群で 53%(26/49 例 ) であった 1) (7) 海外でうっ血性心不全患者 (NYHA 心機能分類 Ⅱ Ⅳ) を対象とした 2 つのプラセボ対照無作為二重盲検試験が実施されたが いずれも有効性が認められないことから早期に中止された ( 追跡期間中の中央値はそれぞれ 12.7 カ月 5.7 カ月であった ) 最初の試験では 本剤 25mg 週 2 回製群 (308 例 ) 及び本剤 25mg 週 3 回群 (308 例 ) のいずれも プラセボ群 (309 例 ) と比較して心不全の悪化及び死亡率が高い傾向にあった 投与後 24 週の心不全の悪化は 本剤 25mg 週 2 回群が 89 例 (29%) 25mg 週 3 回群が 83 例 (27%) プラセボ群が 62 例 (20%) であった また最終死亡例数は 本剤 25mg 週 2 回群が 55 例 (18%) 25mg 週 3 回群 61 例 (20%) プラセボ群が 44 例 (14%) であった 2 番目の試験では 1,123 例が本剤 25mg 週 1 回群 本剤 25mg 週 2 回群 又はプラセボ投与群のいずれかに割り付けられたが 心不全の悪化及び死亡において 本剤投与群とプラセボ群の間で差はみられなかった 2) なお 他の抗 TNF 療法においては 心不全症状の悪化及び死亡が プラセボ群よりも高率に認められたとの報告がある 3) (8) 手術前後の本剤の投与について 安全性は確立されていない 19

20 床成績傷の防止を含む が 2012 年 3 月に追加承認された 臨臨床成績 警告 禁忌を含む使用上の注意 等は p.8 19 をご参照ください 国内における第 Ⅱ 相用量反応試験で 1 回 25mg 週 2 回皮下注射した 3カ月後の ACR20 改善率が65.3% であり 米国での第 Ⅲ 相二重盲検比較試験で1 回 25mg 週 2 回皮下注射した 3カ月後のACR20 改善率 62% と類似し また 薬物動態も国内と海外で皮下注射時の成績が類似したことにより 国内での第 Ⅲ 相二重盲検比較試験を実施せず 既存治療で効果不十分な関節リウマチに承認された しかし 国内では1 回 10mg 週 2 回皮下注射でも3カ月後の ACR20 改善率が64.0% と有効性が認められたため 用法 用量は 10 25mgを1 日 1 回週 2 回の皮下注射とされた 国内及び海外の第 Ⅲ 相試験において50mg 週 1 回投与及び25mg 週 2 回投与 ならびに 25mg 週 1 回投与及び 10mg 週 2 回投与を比較したところ 25 50mg 週 1 回投与でも10 25mg 週 2 回投与と同様の有効性が認められたため 2010 年 2 月に25 50mgを 1 日 1 回 週 1 回の皮下注射の用法 用量が追加承認された 関節破壊に関する国内第 Ⅲ 相試験 (315-JA) において 10 25mg 週 2 回投与とメトトレキサート (MTX) 投与を比較したところ MTX 投与に比べ高い関節破壊の進展抑制が認められた この結果から 関節の構造的損 1. 関節リウマチに対する臨床成績 1-1. 臨床効果 (1) 国内第 Ⅱ 相用量反応試験 ( 凍結乾燥製剤のデータ ) ( 承認時評価資料 :2005 年 1 月 ) 1)ACR 改善率 (2 週後及び 3 カ月後 ) DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者にエンブレルを投与すると 2 週後にプラセボと比較し有意に高い ACR 改善率を示し 3 カ月後の ACR20 改善率は 10mg 週 2 回投与で 64.0%(32/50 例 ) 25mg 週 2 回投与で 65.3%(32/49 例 ) であった また 3 カ月後の ACR50 改善率及び ACR70 改善率もプラセボ群に比較して有意に高かった 2 週後の ACR20 改善率 副次評価項目 ACR20(50 70) 改善率 米国リウマチ学会が提唱する評価方法であり 治療前に対して治療後に圧痛関節数及び腫脹関節数がともに 20%(50% 70%) 以上改善し かつ 以下の 5 項目のうち 3 項目以上が 20%(50% 70%) 以上改善した被験者の割合を表す :1. 患者による疼痛評価 (VAS による ) 2. 患者による疾患活動性の全般評価 (VAS による ) 3. 医師による疾患活動性の全般評価 (VAS による ) 4. 患者による身体機能評価 (HAQ による ) 5. 急性期反応物質 (ESR 又は CRP) 20

21 床成績副次評価項目 3 カ月後の ACR20/50/70 改善率 主要および副次評価項目 臨2 ) CRP 及び ESR の低下 (3 カ月後 ) DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者に対しエンブレルを投与すると CRP 及び ESR はプラセボと比較して低下した CRP 及び ESR の投与開始時からの変化率 3) 安全性安全性評価対象 103 例中 67 例 (65.0%) に副作用が認められ その主なものは 注射部位反応 30 例 (29.1%) 感染症 25 例 (24.3%) 発疹 7 例 (6.8%) 頭痛 3 例 (2.9%) めまい 3 例 (2.9%) ALT(GPT) 上昇 3 例 (2.9%) 血中コレステロール増加 3 例 (2.9%) 等であった [ 試験方法 ] 目的 : DMARD 無効の関節リウマチ患者を対象に エンブレル 10mg 25mg またはプラセボ皮下投与時の有効性及び安全性を検討した また 米国人のデータと日本人の用量反応性について類似性を検討し 安全性については 外国臨床データが日本人に外挿可能であるかを検討した 対象 : DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者 153 例投与方法 : 無作為にエンブレル 10mg 25mg あるいはプラセボに割り付け週 2 回 3 カ月間 (12 週 ) 皮下注射した ( 二重盲検比較 ) 評価項目 : 主要評価項目 1 3 カ月後の ACR20 改善率 2 数値化 ACR の時間積分値 主な副次評価項目 1 2 週後の ACR20 改善率 2 3 カ月後の ACR50/70 改善率 3 3 カ月後の RA 活動性指標の投与開始時からの改善率 ( 総疼痛関節数 総腫脹関節数 ESR CRP など ) 試験解析計画 有効性の主要解析として 3 ヵ月後の各群の ACR20 改善率について Cochran-Armitage 検定を実施し片側有意水準 2.5% で有意であれば用量反応の増加傾向があるとした 3 群での検定結果が有意であった場合には プラセボ群と 25mg 群を Fisher の直接確率法を用いて両側有意水準 5% で比較した さらに 群間の対比較は 2 群間の差の 95% 信頼区間を算出して検討した また 副次解析として 2 週後の ACR20 改善率及び 3 ヵ月後の ACR50 及び 70 改善率について 同様の解析を行った 欠測の場合は無効例として取り扱った 21

22 ( 注 )50mg 週 1 回に切り替えてから 8 週時点での評価臨床成績(2) 国内第 Ⅲ 相試験 週 2 回投与と週 1 回投与の比較 ( 凍結乾燥製剤のデータ ) 321-JA 試験 (25mg 週 2 回投与から 50mg 週 1 回投与に切り替えた場合 ) ( 承認時評価資料 :2010 年 2 月 ) 1)DAS28 の変化 4 週評価日 (25mg 週 2 回投与終了時 ) と 12 週評価日 (50mg 週 1 回投与終了時 ) の DAS28 の平均値は類似していた 主要評価項目 2) 安全性エンブレル 25mg 週 2 回投与の期間及び 50mg 週 1 回投与の期間で それぞれ 4 例 (9.5%) 及び 13 例 (31.7%) に有害事象 ( 感染症及び投与部位反応を除く ) が認められた 2 例以上に発現した有害事象は 25mg 週 2 回投与ではなかったが 50mg 週 1 回投与では浮動性めまい 鼻咽頭炎及び咽頭炎 ( 各 3 例 ) 口内炎及び高血圧 ( 各 2 例 ) が認められた [ 試験方法 ] 目的 : 日本人関節リウマチ患者にエンブレル 50mg 週 1 回投与したときの有効性及び安全性を検討した 対象 : 市販後使用成績調査に参加し エンブレル 25mg 週 2 回投与で疾患活動性が安定している関節リウマチ患者 42 例投与方法 : エンブレル 25mg 週 2 回 4 週間皮下注射した後 引き続きエンブレル 50mg 週 1 回に切り替え 8 週間皮下注射した 評価項目 : 主要評価項目 DAS28[0 4(50mg 週 1 回投与開始前 ) 8 12 週評価日 25mg 週 2 回投与 (4 週評価日 ) と 50mg 週 1 回投与 ( 週評価日 ) の D A S 2 8 ] 副次評価項目 腫脹関節数 疼痛関節数 CRP ESR など 試験解析計画 有効性の主要解析として DAS28 について 25mg 週 2 回投与 (4 週評価日 ) と 50mg 週 1 回投与 (12 週評価日 ) を比較した 有効性の類似性評価の基準は 国内第 Ⅱ 相用量反応試験での 8 週評価日のプラセボ投与群と 25mg 週 2 回投与群の DAS28 の変化量の差の 1/3 である 0.47 と設定し 4 週評価日と 12 週評価日の差が 0.47 ~ 0.47 の範囲内であった場合 エンブレル 25mg 週 2 回投与と 50mg 週 1 回投与の有効性は 臨床的に類似していると判断した 欠測データの補完は行わず 観察されたデータで評価した 22

23 臨床成績 3324-JA 試験 (10mg 週 2 回投与と 25mg 週 1 回投与の比較 ) ( 承認時評価資料 :2010 年 2 月 ) 1)DAS28 の変化 12 週評価日のベースラインからの DAS28 の変化量の平均値は 10mg 週 2 回投与と 25mg 週 1 回投与で類似していた 主要評価項目 2) 安全性エンブレル 10mg 週 2 回投与群及び 25mg 週 1 回投与群で それぞれ 23 例 (48.9%) 及び 25 例 (52.1%) に有害事象 ( 感染症及び投与部位反応を除く ) が認められた 多くみられた有害事象は 10mg 週 2 回投与群では肝障害 4 例 (8.5%) 発疹 2 例 (4.3%) であり 25mg 週 1 回投与群では ALT 増加及び AST 増加 ( それぞれ 4 例 [8.3%]) 肝障害 頭痛及び蕁麻疹 ( それぞれ 2 例 [4.2%]) であった [ 試験方法 ] 目的 : 日本人活動性関節リウマチ患者にエンブレルを 10mg 週 2 回又は 25mg 週 1 回投与したときの有効性及び安全性を検討した 対象 : 少なくとも 1 剤の DMARD で効果不十分な活動性関節リウマチ患者 95 例投与方法 : 無作為にエンブレル 10mg 週 2 回あるいは 25mg 週 1 回に割り付け 12 週間皮下注射した ( 二重盲検比較 ) 評価項目 : 主要評価項目 12 週評価日の DAS28 のベースラインからの変化 主な副次評価項目 ACR20/50/70 改善率 腫脹関節数 疼痛関節数 CRP ESR など 試験解析計画 有効性の主要解析として DAS28 について 10mg 週 2 回投与群と 25mg 週 1 回投与群の差を比較した 有効性の類似性評価の基準は EULAR の DAS28 の変化量が 0.6 以下は 臨床的に意義のある変化ではない に基づき設定し 12 週評価日のベースラインからの変化量の差が 0.6 ~ 0.6 の範囲内にあった場合 両投与群の臨床的有効性は同様であると判断した 欠測データは LOCF により補完した 23

24 床成績( 関節裂隙狭小化 ) スコア : 左右の手 15 関節ずつ 左右の足 6 関節ずつ である 臨(3) 国内第 Ⅲ 相試験 ( 凍結乾燥製剤のデータ ) ( 承認時評価資料 :2012 年 3 月 ) 315-JA 試験 1) 関節破壊の進展抑制 (52 週後 ) DMARD で効果不十分の関節リウマチ患者にエンブレルを投与すると 52 週後に MTX( 販売名 : リウマトレックス ) 投与群と比較し有意に関節破壊の進展を抑制し 総 Sharp スコアの投与開始時からの変化量 ( 平均値 ) は MTX 投与で 9.82 エンブレル 10mg 週 2 回投与で 5.19 エンブレル 25mg 週 2 回投与で 3.33 であった 総 Sharp スコアの投与開始時からの変化 11) 主要評価項目 2) 安全性エンブレル 10mg 週 2 回投与群 25mg 週 2 回投与群及び MTX( 販売名 : リウマトレックス ) 投与群にそれぞれ 192 例中 150 例 (78.1%) 182 例中 128 例 (70.3%) 及び 176 例中 125 例 (71.0%) に有害事象 ( 感染症及び投与部位反応を除く ) が認められた 各投与群で 5% 以上に発現した有害事象は エンブレル 10mg 週 2 回投与群では ALT 増加 12 例 (6.3%) そう痒症 12 例 (6.3%) 及び発疹 10 例 (5.2%) エンブレル 25mg 週 2 回投与群では下痢 10 例 (5.5%) ALT 増加 10 例 (5.5%) 及び発疹 10 例 ( 5. 5% ) M T X 投与群では A L T 増加 2 2 例 ( % ) A S T 増加 1 8 例 ( % ) 便秘 9 例 (5.1%) 及び不眠症 9 例 (5.1%) であった [ 試験方法 ] 目的 : 日本人関節リウマチ患者を対象として X 線所見をもとにエンブレルの関節破壊の進展遅延効果を評価した 対象 : DMARD で効果不十分の関節リウマチ患者 550 例投与方法 : 無作為にエンブレル 10mg 週 2 回あるいは 25mg 週 2 回投与群 又は MTX(1 週間に 6 8mg を 2 3 回に分割投与 ) 投与群に割り付け 52 週間投与した ( 二重盲検比較 ) 評価項目 : 主要評価項目 投与開始時から 52 週後の modified Total Sharp スコア (mtss) の変化 副次評価項目 投与開始時から 24 週後の mtss の変化 投与開始時から 24 週後及び 52 週後のびらんスコア 関節裂隙狭小化スコアの変化 52 週後の関節破壊の非進行 (TSS 変化 0.5 以下 3.0 以下及び SDD 未満 ) 率 試験解析計画 有効性の主要解析として 投与開始時からの 52 週後の mtss の変化量について 順位変換したデータにより 投与開始時のスコアを共変量 治験実施医療機関 投与群及び MTX による前治療有無を因子とした共分散分析モデルを用いて, 投与群の効果を検定した ( 有意水準 0.05) 投与群の効果が有意であった場合 3 群間での対比較を行った 欠測の場合は最終投与評価時点からの線形補完によって 52 週時の値とした 総 Sharp スコア (modified Sharp 法 ) X 線画像から関節病変を Erosion( 骨びらん ) スコアと Joint Space Narrowing( 関節裂隙狭小化 ) スコアとして点数化し 合計して総 Sharp スコアを算出する 評価対象となる関節は それぞれ Erosion( 骨びらん ) スコア : 左右の手 16 関節ずつ 左右の足 6 関節ずつ Joint Space Narrowing 24

25 床成績副次評価項目 (4) 海外 ( 米国 ) 第 Ⅲ 相二重盲検比較試験 ( 海外データ )( 凍結乾燥製剤のデータ ) 承認時評価資料 :2005 年 1 月 Moreland, L. W. et al.:ann Intern Med 130(6):478, 1999( 承認時評価資料 :2005 年 1 月 ) 研究資金提供 :Immunex 社 1)ACR 改善率 (2 週後 3 カ月後及び 6 カ月後 ) DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者にエンブレルを投与すると 2 週目よりプラセボに比較し有意に高い改善効果を示し 3 カ月後の ACR20 改善率は 10mg 週 2 回群で 45% 25mg 週 2 回群で 62% であった また これらの改善効果は投与 6 カ月後まで持続し 6 カ月後の ACR50 改善率 (p<0.001 χ 2 検定 ) ACR70 改善率 (10mg : p= mg : p=0.001 Fisher の直接確率法 ) もプラセボ群に比較し有意に高かった 2 週後の ACR20 改善率 12) ACR20/50/70 改善率 (3 カ月後 ) 12) 臨 主要および副次評価項目 25 ACR20/50/70 改善率 (6 カ月後 ) 12)

26 臨床成績2)CRP 及び ESR の低下 (3 カ月後 ) DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者に対しエンブレルを投与すると CRP 及び ESR はプラセボと比較し有意に低下した (p<0.001 CRP:Kruskal-Wallis 検定 ESR:ANOVA 検定 ) CRP 及び ESR の投与開始時からの変化率 12) 3) 安全性安全性評価対象 154 例中に 感染症 88 例 (57.1%) 注射部位反応 71 例 (46.1%) その他 118 例 (76.6%) の有害事象が認められた 感染症を除く有害事象のうち 本剤との因果関係が否定できないものは 注射部位反応 70 例 (45.5%) 頭痛 8 例 (5.2%) 発疹 5 例 (3.2%) 咳嗽増加 鼻炎 そう痒症 脱毛症各 4 例 (2.6%) 等であった 10mg 週 2 回群で 1 例が試験を中止した 12) 死亡例についての記載はなかった 12) [ 試験方法 ] 目的 : 関節リウマチ患者を対象に エンブレル 10mg または 25mg を週 2 回 6 カ月間皮下投与し 3 カ月投与後の ACR20 改善率をプラセボと比較した 対象 :DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者 234 例投与方法 : エンブレル 10mg 25mg あるいはプラセボに無作為に割り付け週 2 回 6 カ月間皮下注射した 評価項目 : 主要評価項目 3 カ月後の ACR20 改善率 副次評価項目 6 カ月後の ACR20 改善率 3 カ月及び 6 カ月後の ACR50 改善率 その他の評価項目 1 3 カ月及び 6 カ月後の各種活動性指標の改善 ( 総疼痛関節数 CRP ESR など ) 2 活動性に関連した臨床検査項目の改善 3 QOL の改善率 4 数値化 ACR 時間積分値など 試験解析計画 有効性の主要評価項目及び副次評価項目である ACR20 及び ACR50 改善率は 時点毎にプラセボ群 エンブレル 10mg 週 2 回投与群及び 25mg 週 2 回投与群の 3 群について 尤度比 χ2 検定を実施した ( 有意水準 5%) 3 群での検定結果が有意であった場合には 同様に 2 群間の比較を実施した また ACR70 改善率については Fisher の直接確率法により 2 群間の比較を実施した 欠測の場合は無効例として取り扱った ACR の各コンポーネントの投与開始時からの変化率は 治療 治験実施医療機関及び治療と治験実施医療機関の交互作用を含む分散分析 (ANOVA) により治療効果を検定した ( 有意水準 5%) 3 群での検定結果が有意であった場合には 2 群間の比較を有意水準 5% で実施した なお CRP については Kruskal-Wallis 検定を用いた 欠測の場合は LOCF により補完した 26

27 床成績主要および副次評価項目 (5) 海外 ( 米国及びカナダ ) 第 Ⅲ 相二重盲検比較試験 ( 海外データ ) 週 2 回投与と週 1 回投与の比較 ( 凍結乾燥製剤のデータ ) 承認時評価資料 :2010 年 2 月 Keystone, E. C. et al.:arthritis Rheum 50(2):353, 2004( 承認時評価資料 :2010 年 2 月 ) 研究資金提供 :Immunex 社 1)ACR20 改善率 (8 週後 ) エンブレル 50mg 週 1 回投与群の 8 週評価日の ACR20 改善率は 50% で プラセボ群と比べて有意差が認められた (p< Cochran-Mantel-Haenszel 検定 ) また 50mg 週 1 回投与群と 25mg 週 2 回投与群の 8 週評価日における ACR20 改善率の群間差の片側 95% 信頼区間下限値が事前に設定した非劣性限界値 * を上回ったことから 50mg 週 1 回投与群の 25mg 週 2 回投与群に対する非劣性が示された * プラセボ群 (19%) と 25mg 週 2 回投与群 (49%) の差の 1/2(- 15%) と設定 ACR20 改善率 (8 週 ) 15) 臨 2) 安全性 8 週までにプラセボ投与群 エンブレル 25mg 週 2 回投与群及び 50mg 週 1 回投与群でそれぞれ 32 例 (60.4%) 103 例 (67.3%) 及び 141 例 (65.9%) に有害事象が認められた プラセボ投与群 エンブレル 25mg 週 2 回投与群及び 50mg 週 1 回投与群の主な有害事象は 頭痛 5 例 (9.4%) 19 例 (12.4%) 27 例 (12.6%) 注射部位反応 3 例 (5.7%) 27 例 (17.6%) 38 例 (17.8%) 発疹 5 例 (9.4%) 5 例 (3.3%) 14 例 (6.5%) であった 死亡例は報告されていない 15) [ 試験方法 ] 目的 : 活動性関節リウマチ患者にエンブレルを 50mg 週 1 回皮下投与したときの 8 週後の ACR20 改善率を プラセボを投与したときと比較した 対象 : 少なくとも 1 剤の DMARD で効果不十分な活動性関節リウマチ患者 420 例投与方法 : 無作為にエンブレル 25mg 週 2 回 50mg 週 1 回あるいはプラセボに割り付け 16 週間皮下注射した ( 二重盲検比較 ) 評価項目 : 主要評価項目 50mg 週 1 回投与群及びプラセボ投与群の 8 週後の ACR20 改善率の統計学的有意差の有無 副次評価項目 50mg 週 1 回投与群及び 25mg 週 2 回投与群の 8 週後の ACR20 改善率の比較 その他の評価項目 16 週評価日の ACR20 改善率の投与群間比較 8 週及び 16 週評価日の各 ACR コンポーネントのベースラインからの改善率 ( 疼痛関節数 腫脹関節数 CRP ESR など ) 試験解析計画 有効性の主要解析として ACR20 改善率について 8 週評価日での 50mg 週 1 回投与群とプラセボ投与群をベースライン時の MTX 併用で層別し Cochran-Mantel-Haenszel 検定で比較した ( 有意水準 0.05) また 50mg 週 1 回投与群と 25mg 週 2 回投与群の差の片側 95% 信頼区間下限値が 25mg 週 2 回投与群とプラセボ群の差の 1/2 を下回らない場合 50mg 週 1 回投与群の 25mg 週 2 回投与群に対する非劣性が認められたと判断した 欠測の場合は無効例として取り扱った 27

28 臨床成績(6) 国内長期投与試験 1)ACR 改善率 ( 承認時評価資料 :2005 年 1 月 ) 長期投与試験において 先行した国内第 Ⅱ 相用量反応試験の投与開始時測定値を基準値とした場合の 52 週後の ACR20 ACR50 及び ACR70 改善率は それぞれ 81.7% 61.5% 28.8% であった ACR20/50/70 改善率 (78 週 ) 国内第 Ⅱ 相用量反応試験の投与開始時を基準として算出 2) 関節リウマチ活動性指標に対する改善効果 (78 週 ) DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者に対するエンブレルの疼痛関節数 腫脹関節数 CRP ESR の改善効果は下図のとおりであった 疼痛関節数 腫脹関節数 CRP ESR の推移 28

29 床成績3) 身体機能改善効果 (78 週 ) DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者に対するエンブレルの身体機能の改善効果は下図のとおりであった HAQ スコアの推移 衣類着脱及び身支度 起床 食事 歩行 衛生 伸展 握力 活動 の 8 つのカテゴリーに分類された 20 の質問から構成される 質問に対する回答は 何の困難もない (0 点 ) いくらか困難である (1 点 ) かなり困難である (2 点 ) できない (3 点 ) の 4 段階で得られる 各カテゴリーの中の最高点をそのカテゴリーの点数とし 最高点総和 / 回答したカテゴリー数で平均点数を算出する HAQ(Short HAQ) 臨 4) 安全性 安全性評価対象 132 例中 127 例 (96.2%) に有害事象が発現した そのうち本剤との因果関係が否定できないものは 120 例 (90.9%) であった [ 試験方法 ] 目的 : 国内第 Ⅱ 相用量反応試験終了患者に エンブレル 25mg を週 2 回皮下投与し 長期投与での安全性及び有効性を検討した 対象 : 国内第 Ⅱ 相用量反応試験を終了した (DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者に対し エンブレルが 12 週間投与された )RA 患者 134 例投与方法 : エンブレル 25mg を週 2 回皮下注射した 主な評価項目 :1 3 カ月及び 6 カ月後の ACR20/50/70 改善率 2 各種活動性指標の改善率 ( 疼痛関節数 腫脹関節数 HAQ ESR CRP など ) 試験解析計画 : 有効性評価は 評価日ごとに ACR20 ACR50 及び ACR70 改善率とその 95% 信頼区間を算出した 各評価日のデータが欠測の場合は 当該評価日の解析対象としないこととした また RA 活動性指標 ( 総腫脹関節数 総疼痛関節数 CRP ESR 及び HAQ を含む ) について 要約統計量を算出した 29

30 床成績( 注 7) 本剤との因果関係の有無にかかわらず発現した事象臨1-2. 安全性 全製剤共通関節リウマチ 国内臨床試験成績 ( 凍結乾燥製剤のデータ ) 本剤の 10mg 及び 25mg 週 2 回投与ならびに本剤の 25mg 及び 50mg 週 1 回投与を検討した国内の臨床試験において 安全性評価対象 660 例中 448 例 (67.9%) に副作用が認められ その主なものは 感染症 ( 注 2) 282 例 (42.7%) 注射部位反応 ( 注 3) 156 例 (23.6%) 発疹 ( 注 4) 106 例 (16.1%) そう痒症 26 例 (3.9%) 頭痛 25 例 (3.8%) 浮動性めまい 21 例 (3.2%) 下痢 21 例 (3.2%) 等であった また臨床検査値異常変動は ALT(GPT) 上昇 34 例 (5.2%) AST(GOT) 上昇 25 例 (3.8%) 等であった ( 週 2 回投与 2008 年 5 月集計時 一変承認時 ) 国内使用成績調査結果( 全例調査 ) ( 凍結乾燥製剤のデータ ) 市販後の一定期間に投与症例の全例を登録して実施した調査において 安全性評価対象 13,894 例中 3,714 例 (26.7%) に副作用が認められ その主なものは 感染症 ( 注 5) 1,207 例 (8.7%) 注射部位反応 609 例 (4.4%) 発疹 ( 注 6) 557 例 (4.0%) 鼻咽頭炎 242 例 (1.7%) 肝機能異常 228 例 (1.6%) 発熱 222 例 (1.6%) 等であった (2008 年 4 月集計時 ) 海外臨床試験成績 ( 凍結乾燥製剤のデータ ) 本剤の 10mg 及び 25mg 週 2 回投与を検討した海外 ( 米国 ) の第 Ⅲ 相二重盲検比較試験において 安全性評価対象 154 例中 感染症 88 例 (57.1%) 注射部位反応 71 例 (46.1%) その他 118 例 (76.6%) の有害事象 ( 注 7) が認められた 感染症を除く有害事象のうち 本剤との因果関係が否定できないものは 注射部位反応 70 例 (45.5%) 頭痛 8 例 (5.2%) 発疹 5 例 (3.2%) 咳嗽増加 鼻炎 そう痒症 脱毛症各 4 例 (2.6%) 等であった ( 承認時 ) 本剤の 25mg 週 2 回投与及び 50mg 週 1 回投与を検討した海外 ( 米国及びカナダ ) の第 Ⅲ 相二重盲検比較試験において 安全性評価対象 367 例中 166 例 (45.2%) に副作用が認められ その主なものは 注射部位反応 67 例 (18.3%) 頭痛 21 例 (5.7%) 悪心 20 例 (5.4%) 発疹 17 例 (4.6%) 等であった ( 承認時 ) なお 重大な副作用として 敗血症 肺炎 ( ニューモシスティス肺炎を含む ) 真菌感染症等の日和見感染症 結核 重篤なアレルギー反応 重篤な血液障害 脱髄疾患 間質性肺炎 抗 dsdna 抗体の陽性化を伴うループス様症候群 肝機能障害 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson 症候群 ) 多形紅斑 抗好中球細胞質抗体 (ANCA) 陽性血管炎 急性腎不全 ネフローゼ症候群 心不全が認められている ( 注 2) 鼻咽頭炎 上気道感染 咽頭炎 膀胱炎 気管支炎 帯状疱疹 肺炎 口腔ヘルペス 歯周炎等 ( 注 3) 注射部位の紅斑 そう痒感 腫脹等 ( 注 4) 湿疹 皮膚炎 紅斑等 ( 注 5) 鼻咽頭炎 気管支炎 肺炎 帯状疱疹等 ( 注 6) 紅斑 湿疹 皮膚炎等 30

31 床成績 国内臨床試験 ( 関節リウマチ ) における副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) 臨31

32 臨床成績32

33 床成績

34 臨床成績(2012 年 3 月承認時社内集計 ) 本表は 国内における本剤の 10mg 及び 25mg 週 2 回投与ならびに本剤の 25mg 及び 50mg 週 1 回投与を検討した臨床試験の結果を合算して集計したものである なお 副作用は 感染症 注射部位反応 その他 ( 感染症 注射部位反応以外の自他覚的副作用 及び臨床検査値異常 ) に分類して報告された その他 として報告された事象の中には 器官別大分類として 感染症及び寄生虫症 に区分される事象が含まれているが 報告されたまま その他 の副作用として集計している 34

35 床成績 海外臨床試験 ( 関節リウマチに対する米国第 Ⅲ 相二重盲検比較試験 ) における有害事象 臨 ( 注 3) 感染症については因果関係の判定は行っていないため 有害事象全体での結果のみ表示 (2005 年 1 月承認時社内集計 ) 本表は 米国における本剤の 10mg 及び 25mg 週 2 回投与を検討した臨床試験の結果を集計したものである ( 注 1) 本剤との因果関係が 明らかに関連あり 多分関連あり 関連ないともいえない 関連なし とされたもの ( 注 2) 本剤との因果関係が 明らかに関連あり 多分関連あり 関連ないともいえない とされたもの 35

36 臨床成績(2010 年 2 月承認時社内集計 ) 海外臨床試験 ( 関節リウマチに対する米国及びカナダ第 Ⅲ 相二重盲検比較試験 ) における副作用 本表は 米国及びカナダにおける本剤の 25mg 週 2 回投与及び 50mg 週 1 回投与を検討した臨床試験の結果を集計したものである 重大な副作用及びその他の副作用については p をご参照ください 36

37 床成績JIA コアセット 4) の 6 項目のうち 3 項目以上でベースラインから 30%(50% 70%) 以上の改善を認め ベースラインからの 30% 以上の悪化が 6 項目中 2. 多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎に対する臨床成績 ( 注意 : エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL 50mg シリンジ 1.0mL 50mg ペン 1.0mL については本疾患に対する効能 効果は認められていません ) 国内における若年性特発性関節炎患者を対象とした第 Ⅱ 相臨床試験 (204 試験 多関節型 22 例 オープン試験 ) で 1 回 0.4mg/kg(25mg/ 回を上限とする ) 週 2 回皮下注射した 12 週間投与において 海外の若年性特発性関節炎患者を対象とした臨床試験 ( 試験 ) と同様な忍容性及び高い臨床効果が認められた 若年性特発性関節炎患者の見かけのクリアランスは関節リウマチ患者に比較して低かったが 平均血清中エタネルセプト濃度は 成人関節リウマチ患者と同様な値を示した 一方 成人関節リウマチ患者を対象としたブリッジング試験 (202-JA 試験 ) における有効性及び安全性に関し 国内の関節リウマチ患者と欧米の関節リウマチ患者との間に相違は認められなかった また 海外臨床試験 ( 試験 ) において 有効性に関して成人関節リウマチ患者と類似した成績が得られ 安全性についても成人と小児で大きな差は認められなかった これらの結果から 米国人の若年性特発性関節炎患者データを日本人の若年性特発性患者に外挿可能と考えられた さらに 国内における追加試験として若年性特発性関節炎患者を対象とした第 Ⅱ 相二重盲検臨床試験 (206-JA 試験 ) 第 Ⅱ 相低用量投与オープン試験 (208-JA 試験 ) 及び第 Ⅱ 相長期投与オープン臨試験 (207-JA 試験 ) を実施し エタネルセプトとして 0.2mg/kgから0.4mg/kgの投与は日本人の若年性特発性関節炎患者に対し 高い有効性と安全性が期待できるものと判断され 承認された 承認時評価資料 :2009 年 7 月 Mori, M. et al.:mod Rheumatol 21(6):572, 2011( 承認時評価資料 :2009 年 7 月 ) 研究資金提供 : ワイス ( 株 ) ファイザー( 株 ) 1)JIA 改善率 (2 週後及び 12 週後 ) MTX で効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者にエンブレルを投与すると 2 週後より高い JIA 改善率を示し 12 週後の JIA30 改善率は 92.3%(12/13 例 ) であった 2 週後及び 12 週後の JIA30/50/70 改善率主要および副次評価項目 2-1. 臨床効果 (1)- 1 国内第 Ⅱ 相試験 :208-JA 試験 JIA30(50 70) 改善率 1 項目までであった被験者の割合を表す JIAコアセット :(1) 医師による全般評価 (2) 被験者または保護者による全般評価 (3) 身体機能評価 (4) 活動関節数 (5) 動作制限に疼痛 圧痛または熱感のいずれかをともなう または 疼痛 圧痛または熱感のいずれかをともなわない関節数 (6)ESR JRA30(50 70)%DOI JRA30(50 70) 改善率 ACR Pedi30(50 70) 改善率などと表記される場合がある 37

38 臨床成績2)DAS28 の推移 MTX で効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者に対し エンブレル投与 2 週後より DAS28 の改善を示した DAS28( 中央値 ) の推移 3)CRP 及び ESR の推移 MTX で効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者に対し エンブレル投与 2 週後より CRP 及び ESR の低下を示した CRP( 中央値 ) の推移 ESR( 中央値 ) の推移 副次評価項目 4) 安全性 16) 全 13 例 (100%) に有害事象が認められ 主なものは感染症が 8 例 (61.5%) 投与部位反応が 8 例 ( 61. 5%) 頭痛が 3 例 ( 2 3.1%) であった 重篤な有害事象は認められなかった なお 投与期間中に死亡例 有害事象のために中止した症例はなかった [ 試験方法 ] 目的 : 活動性多関節型若年性特発性関節炎患者に対するエンブレル 0.2mg/kg 週 2 回 12 週間投与における有効性と安全性を検討した 対象 : MTX 治療抵抗性または忍容性不良の活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者 13 例投与方法 : エンブレル 0.2mg/kg を週 2 回 12 週間皮下投与した 評価項目 : 主要評価項目 12 週時の JIA30 改善率 副次評価項目 JIA30/50/70 改善率及び JIA コアセット 試験解析計画 有効性の主要解析として 12 週評価日までの評価日ごとに JIA30 改善率を算出した 中止または欠測により JIA30 の評価できない症例は無効例として取り扱った また JIA50 及び JIA70 改善率について同様の解析を行った JIA コアセット その他の活動性評価項目及び DAS28 について 12 週評価日までの各評価日ごとに 要約統計量を算出した 中止または欠測等の場合 LOCF によりデータを補完した 38

39 床成績主要および副次評価項目 (1)- 2 国内第 Ⅱ 相試験 :204 試験 承認時評価資料 :2009 年 7 月 Mori, M. et al.:mod Rheumatol 15(6):397, 2005( 承認時評価資料 :2009 年 7 月 ) 1)JIA 改善率 (2 週後及び 12 週後 ) 研究資金提供 : ワイス ( 株 ) ファイザー ( 株 ) MTX で効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者にエンブレルを投与すると 2 週後より高い JIA 改善率を示し 12 週後の JIA30 改善率は 90.9%(20/22 例 ) であった 2 週後及び 12 週後の JIA30/50/70 改善率 17) 臨 MTX で効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者に対し エンブレル投与 2 週後より DAS28 の改善を示した DAS28( 中央値 ) の推移 2)DAS28 の推移 39

40 臨床成績3)CRP 及び ESR の推移 MTX で効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者に対し エンブレル投与 2 週後より CRP 及び ESR の低下を示した CRP( 中央値 ) の推移 17) ESR( 中央値 ) の推移 17) 4) 安全性 17) 全 22 例 (100%) に有害事象が認められ 感染症が 16 例 (72.7%) 投与部位反応が 15 例 (68.2%) 臨床検査値異常が10 例 (45.5%) その他事象が19 例 (86.4%) であった なお 1 例に重篤な有害事象 ( 関節拘縮 ) が認められ 投与を中止した 死亡例に関する記載はなかった [ 試験方法 ] 目的 : 活動性多関節型若年性特発性関節炎患者に対するエンブレル 0.4mg/kg 週 2 回 12 週間投与における安全性 有効性及び薬物動態を検討した 対象 : MTX 治療抵抗性または忍容性不良の活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者 22 例投与方法 : エンブレル 0.4mg/kg を週 2 回 12 週間皮下投与した 評価項目 : 主要評価項目 JIA30 改善率 副次評価項目 JIA50/70 改善率 試験解析計画 有効性の主要解析として 12 週評価日までの評価日ごとに JIA30 改善率を算出した 中止または欠測により JIA30 の評価できない症例は無効例として取り扱った また JIA50 及び JIA70 反応率について同様の解析を行った JIA コアセット その他の活動性評価項目及び DAS28 について 12 週評価日までの各評価日ごとに 要約統計量を算出した 中止または欠測等の場合 LOCF によりデータを補完した 40

41 臨床成績主要評価項目 (2) 米国第 Ⅱ / Ⅲ 相試験 ( 海外データ ) Lovell, D. J. et al.:n Engl J Med 342(11):763, 2000( 承認時評価資料 :2009 年 7 月 ) 研究資金提供 :Immunex 社 1)JIA 改善率 (3 カ月後及び 7 カ月後 ) 承認時評価資料 :2009 年 7 月 MTX で効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者に対し オープン試験において エンブレル投与 3 カ月後の JIA30 改善率は 74%(51/69 例 ) であった また 無作為化二重盲検試験に おいてはエンブレル投与後 7カ月までのJIA30 改善率は80%(20/25 例 ) で プラセボ群に比べ効果の持続性が認められた 3 カ月後の JIA30/50/70 改善率 ( パート 1: オープン試験 ) 13) 7 カ月後の JIA30/50/70 改善率 ( パート 2: 無作為化二重盲検試験 ) 13) * Mantel-Haenszel 法 ( 層別因子 : 治験実施医療機関及び活動性を有する関節数 ) 2) 安全性パート 1 試験の安全性評価対象 69 例中 感染症が 43 例 (62.3%) 投与部位反応が 27 例 (39.1%) 非感染性有害事象が 51 例 (73.9%) 認められた パート 2 試験の安全性評価対象 51 例中 ( プラセボ群 26 例 エンブレル 0.4mg/kg 群 25 例 ) 感染症はプラセボ群で 8 例 (30.8%) エンブレル 0.4mg/kg 群で 15 例 (60.0%) 投与部位反応は各群で 1 例ずつ認められた 重篤な有害事象は パート 1 試験で 1 例 ( 胃腸炎 ) パート 2 試験で 1 例 ( 行動障害 ) 認められたが いずれもエンブレルとの因果関係は認められなかった なお 投与期間中に死亡例はなかった [ 試験方法 ] 目的 : パート 1 で エンブレル 0.4mg/kg を非盲検下で 90 日間反復投与し 有効性を示した患者を対象に パート 2 で二重盲検下プラセボ又はエンブレルを継続投与したときの疾患再燃症例数より 有効性を検討した 対象 : MTX 治療抵抗性または忍容性不良の活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者 69 例投与方法 : パート 1: オープン試験 エンブレル 0.4mg/kg を週 2 回 90 日間皮下投与した パート 2: 無作為化二重盲検試験 パート 1 で有効性を示した患者をプラセボ群とエンブレル 0.4mg /kg 群に無作為に割り付け 週 2 回皮下投与した 評価項目 : 主要評価項目 無作為化二重盲検試験期間の JIA コアセット 試験解析計画 パート 1:3 ヵ月後の JIA30 JIA50 及び JIA70 改善率を算出した パート 2: 有効性の主要解析として 疾患が再燃した症例数の割合について Mantel-Haenszel 検定 ( 層別因子 : 治験実施医療機関及び活動性を有する関節数 ) により エンブレル群とプラセボ群を比較した ( 有意水準 5%) 再燃 (3 ヵ月後時点からの有意な疾患の悪化 ) は JIA コアセットの 6 項目中 3 項目以上で 30% 以上の悪化 1 項目以下で 30% 以上の改善 活動性を有する関節が最低 2 ヵ所あることと定義した 全般評価を用いて再燃を確立するには スケール上で少なくとも 2 段階以上悪化が認められる場合とした 中止または欠測により JIA30 の評価できない症例は無効例として取り扱った また 各評価時点の JIA30 JIA50 及び JIA70 の改善率を評価した 41

42 床成績た 中止または欠測等により評価できない症例は解析対象症例に含めなかった 臨(3)- 1 長期投与試験 : 国内第 Ⅱ 相 1)JIA 改善率 ( 承認時評価資料 :2009 年 7 月 ) MTX で効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者に対する国内の長期投与試験において エンブレルの投与 48 週後には JIA30 改善率 JIA50 改善率がそれぞれ 100% に達し その後 120 週まで有効性の維持が示唆された JIA30/50/70 改善率の推移 (120 週 ) 副次評価項目 2) 安全性 全 32 例 (100%) に有害事象が認められ 感染症が 31 例 (96.9%) 臨床検査値異常が 8 例 (25.0%) 投与部位反応が 8 例 (25.0%) その他の事象が 31 例 (96.9%) であった 重篤な有害事象は 5 例に認められ うち 1 例が投与を中止した なお 試験期間を通して 死亡例は認められなかった [ 試験方法 ] 目的 : 活動性多関節型若年性特発性関節炎患者に対する エンブレルの長期投与における安全性及び有効性を検討した 対象 : 国内のオープン試験または無作為化二重盲検試験に参加した患者 (MTX 治療抵抗性または忍容性不良の活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者 ) のうち 長期投与試験への移行が適切と判断された患者 32 例投与方法 : エンブレル 0.2mg/kg または 0.4mg/kg を週 2 回皮下投与した 評価項目 : 主要評価項目 JIA コアセット及びその他の活動性評価項目 副次評価項目 JIA30/50/70 改善率 JIA コアセット及び痛みの程度 CRP などの活動性評価項目の改善率 ( リウマトイド因子を除く ) 試験解析計画 有効性評価は 評価日ごとに JIA コアセット及びその他の活動性評価項目について要約統計量を算出し JIA30 JIA50 及び JIA70 改善率を算出した なお 0 週評価時は本試験以前に登録されていた国内のオープン試験または無作為化二重盲検試験で最初にエンブレルの投与を受けた時点とし 42

43 臨床成績(3)-2 長期投与試験 ( 海外データ ) Lovell, D. J. et al.:arthritis Rheum 58(5):1496, )JIA 改善率 研究資金提供 :Immunex 社 ワイス ( 株 ) MTX で効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者に対する海外の長期投与試験において エンブレルの投与後 8 年まで高い JIA 改善率の維持が示唆された JIA30/50/70 改善率の推移 (8 年 ) 18) 2) 安全性全体で69 例中 16 例 (23%) に重篤な有害事象が認められたが 長期投与にともなう発現率の増加はみられなかった 医学的に重要な感染症の発現率は0.03 患者 年であった 結核 日和見感染症 悪性腫瘍 リンパ腫 ループス 脱髄疾患 死亡の報告はなかった [ 試験方法 ] 目的 : 活動性多関節型若年性特発性関節炎患者を対象とし エンブレルを 8 年間投与による安全性と有効性を評価した 対象 : MTX 治療抵抗性または忍容性不良の活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者 69 例投与方法 : エンブレル 0.4mg/kg を週 2 回皮下投与した 評価項目 :JIA30/50/70/90/100 改善率試験解析計画 : 有効性評価は 評価日ごとに JIA コアセット及びその他の活動性評価項目について要約統計量を算出し JIA30 JIA50 及び JIA70 改善率を算出した 中止または欠測等により評価できない症例は解析対象症例に含めなかった 43

44 臨床成績2-2. 安全性 エンブレル皮下注用 10mg 25mg 若年性特発性関節炎 国内臨床試験成績 国内の若年性特発性関節炎に対する臨床試験において 安全性評価対象 35 例中 35 例 (100%) に副作用が認められ その主なものは 感染症 ( 注 8) 3 4 例 ( % ) 注射部位反応 ( 注 9) 2 7 例 ( % ) 発疹 ( 注 10) 18 例 (51.4%) 頭痛 17 例 (48.6%) 便秘 13 例 (37.1%) 腹痛 12 例 (34.3%) 等であった また 臨床検査値異常変動は 白血球増加 8 例 (22.9%) ヘモグロビン減少 6 例 (17.1%) 等であった (2010 年 4 月集計時 ) 海外臨床試験成績 海外 ( 米国 ) の若年性特発性関節炎に対する臨床試験において 安全性評価対象 69 例中 60 例 (87.0%) に副作用が認められ その主なものは 感染症 ( 注 11) 47 例 (68.1%) 注射部位反応 26 例 (37.7%) 頭痛 11 例 (15.9%) 鼻炎 9 例 (13.0%) 嘔吐 6 例 (8.7%) 等であった ( 承認時 ) なお 重大な副作用として 敗血症 肺炎 ( ニューモシスティス肺炎を含む ) 真菌感染症等の日和見感染症 結核 重篤なアレルギー反応 重篤な血液障害 脱髄疾患 間質性肺炎 抗 dsdna 抗体の陽性化を伴うループス様症候群 肝機能障害 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson 症候群 ) 多形紅斑 抗好中球細胞質抗体 (ANCA) 陽性血管炎 急性腎不全 ネフローゼ症候群 心不全が認められている ( 注 8) 鼻咽頭炎 胃腸炎 インフルエンザ 上気道感染 咽頭炎 気管支炎 麦粒腫 膿痂疹等 ( 注 9) 注射部位出血を含む ( 注 10) 湿疹 紅斑 皮膚炎等 ( 注 11) 上気道感染 咽頭炎 胃腸炎 耳炎 インフルエンザ症候群 皮膚感染 副鼻腔炎 感染性結膜炎等 国内臨床試験 ( 若年性特発性関節炎 ) における副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) 44

45 臨床成績 45

46 (2009 年 7 月承認時社内集計 ) 臨床成績 本表は 国内における第 Ⅱ 相試験結果 並びに長期投与試験の中間結果を合算して集計したものである なお 副作用は 感染症 注射部位反応 その他 ( 感染症 注射部位反応以外の自他覚的副作用 及び臨床検査値異常 ) に分類して報告された 海外 ( 米国 ) 臨床試験 ( 若年性特発性関節炎 ) における有害事象 (2009 年 7 月承認時社内集計 ) ( 注 1) 本剤との因果関係が 明らかに関連あり 多分関連あり 関連ないともいえない 関連なし とされたもの ( 注 2) 本剤との因果関係が 明らかに関連あり 多分関連あり 関連ないともいえない とされたもの ( 注 3) 感染症については因果関係の判定は行っていないため 有害事象全体での結果のみ表示 重大な副作用及びその他の副作用については p をご参照ください 46

47 薬物動態薬物動態 1. 血中濃度 (1) 単回投与による血中濃度 ( 健康成人 ) 健康成人男子を対象に エタネルセプト 10mg 25mg 及び 50mg を単回皮下投与した場合 10mg 群では 44 時間後に平均最高血清中薬物濃度 474ng/mL に 25mg 群では 53 時間後に平均最高血清中薬物濃度 1,415ng/mL に 50mg 群では 50 時間後に平均最高血清中薬物濃度 2,668ng/mL に達した 単回投与後の血清中薬物濃度推移 薬物動態パラメータ (8 例 ) 5) 平均値 ± 標準偏差 米国での薬物動態パラメータ 6)7) ( 外国人データ ) 平均値 ± 標準偏差 生物学的同等性試験 8) ( 外国人データ ) 米国の健康成人 33 例に エタネルセプト 50mg( エンブレル皮下注用 25mg を 2 バイアル又はエンブレル皮下注 50mg シリンジ 1mL) をクロスオーバー法により単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりで 両製剤は生物学的に同等であることが確認された 薬物動態パラメータ (33 例 ) 平均値 ( 標準偏差 ) AUC0-t : 血清中濃度 時間曲線下面積 (0 血清中濃度を最終的に定量可能な時点) * 各製剤の平均値の差の 90% 信頼区間が 80% 125% の範囲内にあるとき 両製剤は生物学的に同等であると判断した ( 承認時評価資料 :2010 年 2 月 ) 関節リウマチ患者に対する国内の承認用法 用量は 1 日 1 回 10 25mg を週に 2 回 又は 1 日 1 回 25 50mg を週に 1 回 皮下注射です 47

48 薬物動態( 承認時評価資料 :2009 年 7 月 ) ( 承認時評価資料 :2009 年 7 月 ) (2) 反復投与時の血中濃度関節リウマチ患者 週 2 回投与日本人関節リウマチ患者 99 例に 10mg 又は 25mg のエタネルセプトを 1 週間に 2 回 12 週間皮下投与したときの血清中エタネルセプト濃度 ( トラフ値 ) は 投与開始 1カ月後には定常状態に達し 以後ほぼ一定の濃度を維持していた また 52 週間投与したときの血清中濃度も 12 週間投与時と同様であり 長期投与による薬物動態への影響はみられなかった 週 1 回投与日本人関節リウマチ患者に 50mg のエタネルセプトを 1 週間に 1 回皮下投与したときのエタネルセプトの曝露量は 25mg のエタネルセプトを 1 週間に 2 回皮下投与したときと同様であり 9) また 25mg のエタネルセプトを 1 週間に 1 回皮下投与したときのエタネルセプトの曝露量は 10mg のエタネルセプトを 1 週間に 2 回皮下投与したときとほぼ同様であった 10) 若年性特発性関節炎患者日本人若年性特発性関節炎患者 13 例に 0.2mg/kg 21 例に 0.4mg/kg のエタネルセプトを 1 週間に 2 回 12 週間皮下投与したときの血清中エタネルセプト濃度 ( トラフ値 ) は 投与開始 2 週間後には定常状態に達し 以後ほぼ一定の濃度を維持しており 反復投与による薬物動態への影響はみられなかった 0.2mg/kg 又は 0.4mg/kg 投与における日本人若年性特発性関節炎患者の血清中エタネルセプト濃度のトラフ値の範囲は それぞれ関節リウマチ患者の 10mg 及び 25mg 投与とほぼ同様であった 0.2mg/kg 週 2 回投与におけるトラフ濃度は 0.4mg/kg 週 2 回投与のほぼ 1/2 であった 反復投与時の血清中エタネルセプト濃度 ( トラフ値 ) 48

49 2. 分布 (1) 乳汁への移行 ( ラット ) 分娩 14 日目の哺乳雌性ラットに 3mg/kg の 125 I- エタネルセプトを単回皮下投与したところ 授乳乳児の血清中に 母血清中エタネルセプト濃度以下ではあるが エタネルセプトが検出されたことから エタネルセプトは未変化体のまま乳汁中に分泌され 乳児の消化管から吸収されることが示唆された ( 承認時評価資料 :2005 年 1 月 ) (2) 滑液中濃度 ( 外国人データ ) 関節リウマチ患者にエタネルセプトを 1 回 50mg/2 週又は 1 回 50mg/ 週投与したときの滑液中のエタネルセプト濃度は血清中濃度と同程度であった ( 承認時評価資料 :2005 年 1 月 ) 3. 代謝 排泄 エタネルセプトを単回皮下投与した場合 エタネルセプトの尿中への排泄はほとんど認められなかった ( 承認時評価資料 :2005 年 1 月 ) 4. 生物学的利用率 ( 外国人データ ) 海外ポピュレーション薬物動態 (PPK) 解析により エタネルセプトの皮下投与後の生物学的利用率は 76% と推定された 薬 ( 承認時評価資料 :2005 年 1 月 ) 物動態49

50 薬効薬理薬効薬理 ( 承認時評価資料 :2005 年 1 月 ) 1. 臨床薬理試験 (1)IL-6 に及ぼす影響 ( 海外データ ) DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者にエンブレルを投与すると 関節リウマチ活動性に関連した臨床検査項目 IL-6 が低下した IL-6 の投与開始時からの変化 ( 中央値 ) * p 0.05 vs プラセボ (Kruskal-Wallis 検定 ) 有害事象 : 安全性評価対象 454 例に 感染症及び投与部位反応を含む 325 例 (72%) の有害事象が認められた [ 試験方法 ] 対象 :DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者 559 例投与方法 : エンブレル 10mg 25mg あるいはプラセボを週 2 回皮下注射した 判定基準 :IL-6 50

51 薬効薬理2. 非臨床試験 (1) 作用機序 エンブレルは ヒト TNF 可溶性レセプター 2 分子とヒト IgG1 の Fc 部分を融合させた製剤です TNFα 及び LTα に対するおとりレセプターとしてこれらを捕捉することで ( レセプター結合反応 ) 関節リウマチ及び多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎の炎症や関節破壊に関与する過剰に産生された TNFα 及び LTα と細胞表面のそれらの受容体との結合を阻害し 抗リウマチ作用 抗炎症作用を発揮します 1 TNF(TNF α 及び LTα) と結合 エンブレルは 人体に存在するモノマーの可溶性 TNF レセプターと比較し 50 倍の TNF との結合親和性を有します 14) TNFα 及び LTα のいずれにも結合し その結合は可逆的です 2 TNF 産生細胞上の TNFと結合 TNF 産生細胞上の TNF に結合しても補体依存性の細胞傷害活性を誘導しません 51

52 参考 関節リウマチの病態と TNF TNF は関節リウマチにおけるサイトカインカスケードの最も上位に位置し 関節を構成する種々の 細胞に作用することにより関節リウマチにおける炎症や関節組織破壊過程の主な原因となります TNF 産生細胞の活 性化 マクロファージ など 滑膜細胞の 増殖促進 血管内皮細胞 接着分子発現誘導 TNF 破骨細胞の 分化誘導 薬効薬理 軟骨細胞からの MMP分泌促進 マクロファージからの 炎症性サイトカイン産生 MMP matrix metalloproteinase 蛋白分解酵素 TNF は 血管内皮細胞 滑膜細胞 破骨細胞 軟骨細胞など関節を構成するさまざまな細胞に作用し 炎症や関節破壊といった関節リウマチの病態に深く関与します 監修 慶應義塾大学医学部内科学教室 リウマチ内科 教授 竹内 勤 先生 52

53 薬効薬理(2) 作用機序を裏付ける薬理作用 1)TNF 活性抑制作用 (in vitro) エタネルセプトは TNF に対して高い親和性を示し 濃度依存的に TNF 活性を抑制した TNF 細胞傷害作用に対する抑制作用 [ 試験方法 ] 個の L929 細胞 ( マウス線維芽細胞 ) と遺伝子組換えヒト TNF(1ng/mL) 及びエタネルセプト p75 可溶性 TNF レセプター (stnfr) モノマー又はヒト IgG( 各々 0.01ng/mL 100μg/mL) を培養プレートに添加し 培養液中 37 で 1 晩培養した 培養液を除去した後 生細胞を 0.5% クリスタルバイオレットで染色し マイクロプレートリーダーで吸光度 (570nm) を測定し生細胞率を求めた : TNF 感受性が高く TNF がレセプターに結合するとアポトーシスが起こり細胞死が誘導される ( 承認時評価資料 :2005 年 1 月 ) 53

54 薬効薬理 ( 承認時評価資料 :2005 年 1 月 ) (3) 関節炎に対する作用 1) トリ Ⅱ 型コラーゲン関節炎 関節炎病変に及ぼす作用( マウス ) エタネルセプトは 関節炎病変の進展を用量依存的に抑制し 1.0μg/body/ 日以上で対照群に比べ有意であった トリ Ⅱ 型コラーゲン関節炎マウスの関節炎病変に対する作用 [ 試験方法 ] D B A /1 マウスに一次感作日にトリ Ⅱ 型コラーゲン (10 0μ g / b o d y ) をフロイントの完全アジュバントに懸濁し 尾根部に皮内投与した その 21 日後にトリ Ⅱ 型コラーゲン (100μg/b o dy) をフロイントの不完全アジュバントとともに尾根部に皮内投与して二次感作し関節炎を惹起した エタネルセプト ( 及び 5 0 μ g / b o d y / 日 ) 又は対照としてヒト I g G( 5 0μ g / b o d y/ 日 ) を二次感作日から 14 日反復腹腔内投与し 投与開始日から終了日まで経日的に前後肢関節炎の病変の程度を肉眼所見によりスコア化 した : 関節炎スコアは肉眼所見による四肢の紅斑及び浮腫の程度に応じて 0; 無変化 1; 軽度 2; 中等度 3; 重篤 4; 極めて重篤で評価し その合計点を 1 個体の評点とした 54

55 効薬理 関節炎及び軟骨破壊に及ぼす作用 ( マウス ) エタネルセプトは 関節炎病変及び軟骨破壊の進展を有意に抑制した トリ Ⅱ 型コラーゲン関節炎マウスの関節炎及び軟骨破壊に対する作用 [ 試験方法 ] DBA/1 マウスに一次感作日にトリ Ⅱ 型コラーゲン (100μg/body) をフロイントの完全アジュバントに懸濁し 尾根部に皮内投与した その 21 日後にトリ Ⅱ 型コラーゲン (100μg/b o dy) をフロイントの不完全アジュバントと共に尾根部に皮内投与して二次感作し 関節炎を惹起した エタネルセプト又はヒト IgG( いずれも 150μg/ body/ 日 ) を二次感作日から 10 日反復腹腔内投与し 投与終了日に肉眼観察により関節炎スコア 1 を また病理組織学的観察より病理所見スコア及び軟骨破壊スコア 2 を各々測定した 1: 関節炎スコアは肉眼所見による四肢の紅斑及び浮腫の程度に応じて 0; 無変化 1;1 あるいは2 指に肉薬眼所見による浮腫 紅斑 2;3 指以上に浮腫 紅斑 3; 肢全体に中等度の浮腫 紅斑 及び 4; 肢全体に重度の浮腫 紅斑を評価し その合計点を 1 個体の評点とした 2: 病理所見スコアは滑膜 関節腔 腱 靱帯 半月板 筋組織及び皮下組織の各々の病理組織標本について炎症と浮腫の程度 範囲により 0 4 点をつけ その合計点を1 個体の評点とした 軟骨破壊スコアも病理組織標本について その程度及び範囲により 0 4 点をつけ その合計点を 1 個体の評点とした ( 承認時評価資料 :2005 年 1 月 ) 55

56 効薬理( 注 1 )M T X 併用例を含む 薬3. 参考情報 (1) 抗体産生に及ぼす影響 ( 海外データ含む ) 抗エタネルセプト抗体 1 は国内第 Ⅱ 相用量反応試験 (3 カ月間投与 ) において 10mg 週 2 回群に 3.9%(2 例 /51 例 ) 25mg 週 2 回群に 4.0%(2 例 /50 例 ) 海外( 米国 ) 第 Ⅲ 相二重盲検試験 (6 カ月間投与 ) において 10mg 週 2 回及び 25mg 週 2 回群で 0.6%(1 例 /154 例 ) に認められたが 中和抗体 2 は検出されなかった 1: エタネルセプト投与で発現したエタネルセプトに対する抗体 2: 製剤に対する中和作用を有する抗体 有効性等に影響を及ぼす可能性が考えられている ( 承認時評価資料 :2005 年 1 月 ) (2) 悪性腫瘍発現に及ぼす影響 ( 海外データ )( 凍結乾燥製剤のデータ ) 米国における DMARD 無効関節リウマチ患者を対象とした長期試験での 5 年間の安全性報告において 本剤を投与した 783 例のうち 悪性リンパ腫 乳癌 肺癌 前立腺癌 黒色腫等が 26 例 非黒色腫皮膚癌が 15 例報告されている 1) 悪性腫瘍 ( 非黒色腫皮膚癌は除く ) 本剤投与と悪性腫瘍発現との関連性を検討するため 実際に悪性腫瘍が観察された例数と一般集団の大規模データベースから推定した予測例数を下表に示した これらの予測例数は 症例毎の性 年齢をもとに National Cancer Institute SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results) データベース (SEER 年 ;2002 年 4 月版 ) から推定した値を用いた その結果 本剤投与群での非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の観察例数は 予測例数 例に対し 26 例であり そのうち悪性リンパ腫の観察例数は 予測例数 例に対し 5 例であった 悪性腫瘍 ( 非黒色腫皮膚癌を除く ) の観察例数及び予測例数 56

57 効薬理2) 非黒色腫皮膚癌本剤投与と非黒色腫皮膚癌発現との関連性を検討するため 実際にこれらの癌が観察された例数と一般集団のデータから推定した予測例数を下表に示した これらの予測例数は 症例毎の性 年齢をもとに参照データから推定した値を用いた なお参照データは 非黒色腫皮膚癌が National Cancer Institute SEER データベースに含まれていないため Southeastern Arizona Skin Cancer Registry (Harris et al, 2001) のデータを使用した その結果 本剤投与群での非黒色腫皮膚癌の観察例数は 予測例数 例に対し 15 例 ( 皮膚扁平上皮癌 4 例 基底細胞癌 11 例 ) であった 非黒色腫皮膚癌の観察例数及び予測例数 ( 注 1 )M T X 併用例を含む ( 承認時評価資料 :2005 年 1 月 ) 薬臨床試験及びその後 5 年間の長期試験で 悪性リンパ腫等の悪性腫瘍の発現が報告されている 一般に 慢性炎症性疾患のある患者に免疫抑制剤を長期間投与した場合 感染症や悪性リンパ腫の発現の危険性が高まることが報告されている また 本剤を含む抗 TNF 製剤を使用した小児や若年成人においても 悪性リンパ腫等の悪性腫瘍が報告されている 本剤に起因するか明らかでないが 悪性腫瘍等の発現には注意すること ( 添付文書 重要な基本的注意 抜粋 ) 57

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