ポイント [ エステル合成法の課題 ]: 従来の触媒の多くはチタン (Ti) スズ (Sn) アンチモン(Sb) などの毒性や着色の問題が懸念される金属塩が使われており生成するエステルに触媒由来の金属種が残留するという問題があるまた医薬品や化粧品などに用いられるエステルは高極性なものが多く極

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せとかほがり
5 years ago
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1 エステル交換反応触媒 R 1C + R 2 Me 溶媒 R 1C R 2 + Me メチルエステルアルコール M S 5 Å エステルメタノール ( M S 5 Åに吸着し M S = モレキュラーシーブス Me = C 3 反応系から除去 ) 今回開発した触媒 Me 4 N + C 2 Me R 2 Me 4 N + C 2 Me Me 4 N + R 2 Me, C 2 真の触媒活性種 Me C Me N + C Me C R 1 R 2 活性化されたアルコール活性化されたエステル R 1 やR 2 が極性基であっても N + と強く配位しない高極性エステルの合成が可能極性溶媒を使用可能スケールアップ可能無着色金属フリーの高純度エステルが合成可能安全安価で取り扱いが容易な触媒触媒の回収再利用可能エステルの実用的合成法の開発に成功! ~ 有機塩触媒を用いて高純度エステルの製造に道を開く ~ 名古屋大学大学院工学研究科の石原一彰教授波多野学准教授らの研究グループは金属を含まない有機塩触媒によるカルボン酸エステル注 1 ( 例えばアルツハイマー病に対する薬理活性を示すビタミン E 誘導体やメタクリレートモノマー ) の効率的合成法を開発しましたこれによりこれまで触媒的な合成が困難であった高極性な糖類のエステルなどを効率的かつ高純度で製造できるようになりました今後医薬品化粧品油脂ポリエステルなどのエステルの工業的製造法への応用が期待できますこの研究成果は平成 30 年 2 月 13 日付 ( 英国時間 ) 英国王立化学会のグリーンケミストリー (Green Chemistry) 誌電子版に掲載されましたまた本研究成果の一部は昨年の日本プロセス化学会にて発表しており JSPC 優秀賞を受賞しています ( 受賞日 : 平成 29 年 12 月 8 日 ) この研究は科研費基盤研究 S ( 課題番号 ) 新学術領域 ( 課題番号 ) 基盤研究 B ( 課題番号 ) の支援のもとで行われたものです

2 ポイント [ エステル合成法の課題 ]: 従来の触媒の多くはチタン (Ti) スズ (Sn) アンチモン(Sb) などの毒性や着色の問題が懸念される金属塩が使われており生成するエステルに触媒由来の金属種が残留するという問題があるまた医薬品や化粧品などに用いられるエステルは高極性なものが多く極性の高い基質注 2 は金属イオンを強く吸着し触媒活性を阻害するそのため金属塩触媒はこれらのエステル合成に不向きであるこのことは生成するエステルに金属種が残留する要因ともなっている [ 本研究成果 ]: 今回我々は従来の金属塩触媒が苦手とする極性の高い基質に対しても適用可能な有機塩触媒を開発した本触媒はその取扱いが容易でかつ回収再利用でき高い反応再現性を示すほかスケールアップにも対応できる従来法に比べ適用可能な溶媒の種類や合成可能なエステルの種類が大幅に拡大した安全で利便性の高い環境調和型エステル合成法として化学工業への展開が期待されるカルボン酸メチルとアルコールからカルボン酸エステルを効率よく合成する触媒的エステル交換反応注 3 を開発触媒はモノメチル炭酸テトラメチルアンモニウム塩という有機塩であり金属を含まず安全安価で扱いやすく回収再利用が可能金属を全く使用しない合成法のため生成物に金属が残留したり生成物が着色する心配がない基質適用範囲が極めて広く高極性高配位性のエステル合成が可能溶媒適用範囲が極めて広く大抵の基質を溶解させることができるスケールアップが可能研究背景と内容カルボン酸エステルはカルボン酸とアルコールの脱水縮合物の総称であり様々な種類のエステルが知られているエステルは油脂香料化粧品医薬品塗料接着剤樹脂溶媒などに用いられる重要な化学物質であり工業的に広く合成されているまたエステルは化学変換が容易なことから合成中間体としても広く利用されているこのように我々の生活に必要不可欠で日々大量に製造されているエステルの製造法をできる限りクリーンに効率よく合成するための技術開発が強く求められているメチルエステル (R 1 C 2Me) とアルコール (R 2 ) を反応させて所望のエステルに変換するエステル交換反応はメタノールしか廃棄物を出さないため製造コストの低い最も簡便な合成法の一つであるしかし収率よくエステルを合成するためには通常は基質のどちらか一方を大過剰量用いる必要があるまた工業的なエステル交換反応ではいまだに毒性の高いスズやアンチモン着色しやすいチタンなどの重金属塩触媒が広く用いられており金属種の生成物への残留や着色が問題となっているそのうえ一般的に金属塩触媒は極性 ( 配位性 ) の高いアルコールやメチルエステルを用いると触媒活性が大幅に低下するという本質的な問題があり基質適用範囲は自ずと限定されている本研究では現在のエステル交換反応が抱えるこれらの問題を解決する新たな触媒としてメタルフリーのアンモニウム塩触媒に着目し

3 た最も高い触媒活性が期待されるのはアンモニウムアルコキシド [R 4N + ][ R 2 ] であるがその強い塩基性と高い吸湿性のため化学的にも不安定で分解することが知られており触媒として直接取り扱うことは困難であるもし反応系中で速やかに高活性アンモニウムアルコキシドを生じるような化学的に安定で取扱い容易な触媒前駆体があり反応系中で生じたアンモニウムアルコキシドの分解を抑えることができるのであればエステル合成のブレイクスルーになるとの着想し研究に着手した検討を重ねた結果実用性に優れた極めてシンプルなアンモニウム塩触媒 [R 4N + ][ C 2Me] の開発に成功した ( 図 1) エステル交換反応触媒 R 1 C + R 2 Me 溶媒 R 1 C + R 2 Me メチルエステルアルコール M S 5 Å エステルメタノール ( M S 5 Å に吸着し M S = モレキュラーシーブス Me = C 3 反応系から除去 ) 今回開発した触媒 Me 4 N + C 2 Me R 2 Me 4 N + C 2 Me Me 4 N + R 2 Me, C 2 真の触媒活性種 Me C Me N + C Me C R 1 R 2 活性化されたアルコール活性化されたエステル R 1 やR 2 が極性基であっても N + と強く配位しない高極性エステルの合成が可能極性溶媒を使用可能スケールアップ可能無着色金属フリーの高純度エステルが合成可能安全安価で取り扱いが容易な触媒触媒の回収再利用可能図 1. 極性基 ( 配位性基 ) を有するアルコールやエステルによる触媒への影響表 1. 基質一般性の評価

表 1にアンモニウム塩触媒 [R 4N + ][ C 2Me] を用いて合成したエステルの収率を示す幅広い配位性基質に対して高収率で目的生成物が得られたことがわかる例えばアミノアルコールトリオールリン酸エステル糖および核酸誘導体アルカロイドに適用することができた一般的な金属塩触媒とは異なり使用できる溶媒はヘキサントルエンテトラヒドロフラン (TF)

再現性良く目的のエステル交換体を得られることもわかった実際こうした非常に扱いやすいアンモニウム塩触媒の利便性を活かしてビタミンE 誘導体でアルツハイマー病に対する薬理作用をもつ生物活性物質の10グラムスケール合成にも成功した ( 式 1) 生物活性物質のグラムスケール合成 Me + 2 Me trans,trans-ファーネソール 25 mmol, 6.

生物活性物質 ( ビタミン E 誘導体 ) のグラムスケール合成さらに本触媒 (1 mol%) は反応液を冷却処理して反応液と触媒成分を分離でき触媒回収再利用が可能であった ( 式 2) こうした分離回収技術により実質の触媒量を大幅に低減することができる (4 回繰り返すことにより触媒 0.25 mol% に相当 ) 触媒再利用 ( 実質触媒量を 0.

4 表 1にアンモニウム塩触媒 [R 4N + ][ C 2Me] を用いて合成したエステルの収率を示す幅広い配位性基質に対して高収率で目的生成物が得られたことがわかる例えばアミノアルコールトリオールリン酸エステル糖および核酸誘導体アルカロイドに適用することができた一般的な金属塩触媒とは異なり使用できる溶媒はヘキサントルエンテトラヒドロフラン (TF) ジメチルホルムアミド(DMF) 炭酸ジメチル酢酸エチルメチルメタクリレート (MMA) イソプロパノールなど幅広く基質の溶解性の問題にも対応できたさらに本触媒は低温でも高活性であり今までに例がないL-α-アミノ酸エステル注 4 の直接的なエステル交換反応にも成功したこうした基質一般性の評価を通じて不安定な金属塩触媒を扱う時のような特別な技術を要することなく再現性良く目的のエステル交換体を得られることもわかった実際こうした非常に扱いやすいアンモニウム塩触媒の利便性を活かしてビタミンE 誘導体でアルツハイマー病に対する薬理作用をもつ生物活性物質の10グラムスケール合成にも成功した ( 式 1) 生物活性物質のグラムスケール合成 Me + 2 Me trans,trans-ファーネソール 25 mmol, 6.96 g (25 mmol) [Me 4 N] + [C 2 Me] (6 mol%) トルエン, MS 5Å 加熱還流, 3 h Me 91%, 10.6 g g 式 1. 生物活性物質 ( ビタミン E 誘導体 ) のグラムスケール合成さらに本触媒 (1 mol%) は反応液を冷却処理して反応液と触媒成分を分離でき触媒回収再利用が可能であった ( 式 2) こうした分離回収技術により実質の触媒量を大幅に低減することができる (4 回繰り返すことにより触媒 0.25 mol% に相当 ) 触媒再利用 ( 実質触媒量を 0.25 mol% まで低減 ) Et Ph + Me エステルアルコール 6 mmol 6 mmol [Me 4 N + ][ C 2 Me] (1 mol%) ヘキサン (1 M), MS 5Å 共沸脱水, 3 h ( 外温 90 C) エステル & アルコール (6 mmol each) ヘキサン (1 M), MS 5Å 共沸脱水, 3 h ( 外温 90 C) 3 回繰り返し加熱時は均一系冷却後 ( 触媒の分離 ) 外表結露 1 回目 Ph Et 生成物 2~4 回目 Et Ph 生成物合計単離収率 : 96%, 5.48 g 式 2. グラムスケールでの触媒回収再利用の検討

本研究を通してアンモニウム塩触媒の窒素原子をリン原子に置換したホスホニウム塩触媒も似た触媒活性を示すことがわかった両者を比較すると触媒活性はアンモニウム塩の方が高く安定性はホスホニウム塩の方がよいことがわかったこのアンモニウム塩触媒とホスホニウム塩触媒の活性の差を利用してジオール注 5 注 6 の選択的メタクリレート誘導体を高収率で作り分けることができた

5 本研究を通してアンモニウム塩触媒の窒素原子をリン原子に置換したホスホニウム塩触媒も似た触媒活性を示すことがわかった両者を比較すると触媒活性はアンモニウム塩の方が高く安定性はホスホニウム塩の方がよいことがわかったこのアンモニウム塩触媒とホスホニウム塩触媒の活性の差を利用してジオール注 5 注 6 の選択的メタクリレート誘導体を高収率で作り分けることができたこれらのエステルはメタクリレートモノマー注 7 として工業的に重要である ( 式 3) 式 3. アンモニウム塩ホスホニウム塩触媒の使い分けによる選択的エステル化トリグリセリド由来のメチルエステルは環境低負荷なバイオディーゼル燃料となるバイオディーゼルはパーム油等のトリグリセリドにアルカリ金属塩を触媒として加えエステル交換して合成されるしかし反応後に金属種がバイオディーゼルに残留するため金属の除去にコストがかかるが本触媒はこの問題を解決することができる例えば 1 mol% のアンモニウム塩触媒を用いてヤシ由来のパーム油であるトリラウリンから99% 以上の収率で100gのバイオディーゼルを合成することができたなお副生成物のグリセリンは分液処理のみで水層へと抽出除去することができた ( 式 4) 式 4. パーム油からバイオディーゼルを効率的に合成

6 成果の意義工業的なエステル交換反応ではコスト面から毒性が懸念される金属塩触媒が用いられることも多いしかし製品への金属種の残留や着色が問題となっている安全性と純度を重視したファインケミカルズ製造には安価でよりクリーンな高活性触媒の開発が必要である当研究グループではこうした問題を一挙に解決する金属フリーのモノメチル炭酸テトラメチルアンモニウム塩触媒を開発した本触媒は安価で簡便に合成できグリーンケミストリーにふさわしいエステル交換反応触媒といえる金属フリーで着色や残留の問題がないことに加え金属塩触媒とは異なり様々な溶媒を用いることができる特に金属塩触媒が苦手とする極性の高い基質に対しても高い触媒活性を示した点が大きな成果と言える触媒の取扱が容易なことから高い反応再現性を示すほかスケールアップに対応でき触媒回収再利用も可能である有機塩触媒の種類を使い分けることで選択的なエステル交換反応も可能である安全で利便性の高い環境調和型エステル交換反応として工業化への展開が十分期待できる用語説明注 1) カルボン酸エステル : カルボン酸とアルコールが脱水縮合した物質カルボン酸エステルを略してエステルと呼ぶこともある一般式は R 1 C 2R 2 注 2) 基質 : 原料注 3) エステル交換反応 : カルボン酸エステルとアルコールからアルコール由来のカルボン酸エステルに変換する反応下式はカルボン酸メチルとアルコールからアルコール由来のカルボン酸エステルとメタノールに変換する際の反応例注 4)L-α-アミノ酸エステル :α-アミノ酸には鏡像異性体が存在するが天然型の α-アミノ酸は L 体のみである L-α-アミノ酸のエステル注 5) ジオール : ヒドロキシ基を2つ持つ化合物注 6) メタクリレート : メタクリ酸メチル (MMA, methyl methacrylate) のエステル交換反応で得られるエステル注 7) モノマー : 単量体単量体を重合すると高分子材料になる論文情報 [ 掲載論文題目 ] Metal-Free Transesterification Catalyzed by Tetramethylammonium Methyl Carbonate モノメチル炭酸テトラメチルアンモニウム塩触媒を用いるエステル交換反応 [ 掲載誌 ] Green Chemistry(Royal Society of Chemistry) グリーンケミストリー誌 ( 英国王立化学会 ) 2018 年 2 月 13 日に web 公開

7 [ 著者 ] 波多野学 ( 准教授 ) 多畑勇志 ( 博士課程前期課程 2 年 ) 吉田有梨花 ( 修士 ) 藤浩平 ( 学部 4 年 ) 山下賢二 ( 博士 ) 小倉義浩 ( 博士 ) 石原一彰 ( 教授 ) DI: /C7GC03858E [ 特許 ] 特願カルボン酸エステルの製造方法及び触媒発明者 : 石原一彰波多野学日本プロセス化学会 (JSPC) 優秀賞 2017 を受賞 ( 受賞日 :2017 年 12 月 8 日 ( 金 )) 高活性第四級アンモニウム塩触媒を用いるエステル交換反応受賞者 : 多畑勇志波多野学石原一彰

練習問題

生物有機化学練習問題 ( はじめに ) 1 以下の各問題中で反応機構を書けということは電子の流れを曲がった矢印を用いて説明せよということである単純に生成物を書くだけでは正答とはならない 2 で表される結合は立体異性体の混合物であることを表す 3 反応式を表す矢印 ( ) に書かれている試薬に番号が付いている場合 1. の試薬を十分に反応させた後に 2. の試薬を加えることを表す例えば