腎炎症例研究 29 巻 2013 年入院時血液, 尿検査所見 ( 生化学 ) BS 98 mg/dl T-Bil 0.5 mg/dl AST 23 IU/l ALT 7 IU/l LDH 251 IU/l ALP 115 IU/l TP 6.0 g/dl ALB 2.5 g/dl T-cho 33

Size: px

Start display at page:

Download "腎炎症例研究 29 巻 2013 年入院時血液, 尿検査所見 ( 生化学 ) BS 98 mg/dl T-Bil 0.5 mg/dl AST 23 IU/l ALT 7 IU/l LDH 251 IU/l ALP 115 IU/l TP 6.0 g/dl ALB 2.5 g/dl T-cho 33"

ああすかわらい
5 years ago
Views:

第 58 回神奈川腎炎研究会上皮下高電子密度物質の沈着を伴った ANCA 関連腎炎の一例 1 青木敏行 2 下川伶子 4 石川由起雄 1 鯉渕清人 3 酒井謙 1 宮城盛淳 3 相川厚 0 0 症例症例 :74 歳女性主訴 : 下肢浮腫, 腎機能障害現病歴 : 近医にて2002 年頃から顕微鏡的血尿を指摘されていたが経過観察されていた 2011 年 6

5g/dl, 蛋白尿は 7.7g/g cr とネフローゼ症候群が疑われたため精査目的で入院した既往歴 :64 歳時高脂血症, 骨粗鬆症家族歴 : 特記すべきことなし嗜好品 : タバコ (-), アルコール (-) 内服薬 : アトルバスタチン10mg アレルギー : なし入院時現症 : 身長 153cm, 体重 54.4kg, 体温 37.

1 第 58 回神奈川腎炎研究会上皮下高電子密度物質の沈着を伴った ANCA 関連腎炎の一例 1 青木敏行 2 下川伶子 4 石川由起雄 1 鯉渕清人 3 酒井謙 1 宮城盛淳 3 相川厚 0 0 症例症例 :74 歳女性主訴 : 下肢浮腫, 腎機能障害現病歴 : 近医にて2002 年頃から顕微鏡的血尿を指摘されていたが経過観察されていた 2011 年 6 月に初めて蛋白尿が出現し,12 月には蛋白尿増加と血清アルブミンの低下を認めていた 2012 年 1 月の血清クレアチニンは1.0mg/dlだったが,5 月になり1.4mg/dlと増悪し, 下肢浮腫, 体重増加も著明となり5 月 28 日に当科紹介受診した初診時の血清クレアチニン1.49mg/dl, 総蛋白は6.0g/dl, アルブミン2.5g/dl, 蛋白尿は 7.7g/g cr とネフローゼ症候群が疑われたため精査目的で入院した既往歴 :64 歳時高脂血症, 骨粗鬆症家族歴 : 特記すべきことなし嗜好品 : タバコ (-), アルコール (-) 内服薬 : アトルバスタチン10mg アレルギー : なし入院時現症 : 身長 153cm, 体重 54.4kg, 体温 37.1, 血圧 143/65mmHg, 脈拍 95 回 / 分整, 眼瞼結膜貧血あり眼球結膜黄染なし, 頚部鎖骨上窩リンパ節触知せず, 胸部所見異常なし, 腹部所見異常なし, 下肢浮腫あり図 1 図 2 (1 済生会横浜市東部病院 (3 東邦大学医学部腎臓学教室腎臓内科 (2 同病理科 (4 同病理学講座質 199 Key Word:ANCA 関連腎炎, 膜性腎症, 上皮下高電子密度物

腎炎症例研究 29 巻 2013 年入院時血液, 尿検査所見 ( 生化学 ) BS 98 mg/dl T-Bil 0.5 mg/dl AST 23 IU/l ALT 7 IU/l LDH 251 IU/l ALP 115 IU/l TP 6.0 g/dl ALB 2.5 g/dl T-cho 335 mg/dl LDL-C 247 mg/dl TG 154 mg/dl BUN 22.

2 g/dl Ht 28 % MCV 88.1 fl PLT 20.6 104/μl ( 蛋白分画 ) Alb 53.1 % α1-g 3.9 % α2-g 13.8 % β-g 9.8 % γ-g 19.4 % ( 免疫学 ) ASO 81 IU/ml 抗核抗体 80 倍 IgG 1288 mg/dl IgA 284 mg/dl IgM 33 mg/dl C3 89 mg/dl C4 33.

2 腎炎症例研究 29 巻 2013 年入院時血液, 尿検査所見 ( 生化学 ) BS 98 mg/dl T-Bil 0.5 mg/dl AST 23 IU/l ALT 7 IU/l LDH 251 IU/l ALP 115 IU/l TP 6.0 g/dl ALB 2.5 g/dl T-cho 335 mg/dl LDL-C 247 mg/dl TG 154 mg/dl BUN 22.4 mg/dl CRE 1.49 mg/dl UA 6.4 mg/dl CK 103 IU/l Na 140 meq/l K 4.6 meq/l Cl 109 meq/l Ca 8.5 mg/dl P 3.8 mg/dl egfr 27 ml/min/1.73m 2 CRP 0.3 mg/dl ( 血算 ) WBC /μl RBC /μl Hb 9.2 g/dl Ht 28 % MCV 88.1 fl PLT /μl ( 蛋白分画 ) Alb 53.1 % α1-g 3.9 % α2-g 13.8 % β-g 9.8 % γ-g 19.4 % ( 免疫学 ) ASO 81 IU/ml 抗核抗体 80 倍 IgG 1288 mg/dl IgA 284 mg/dl IgM 33 mg/dl C3 89 mg/dl C mg/dl リウマチ因子 5 U/ml MPO-ANCA 175 IU/ml PR3-ANCA <0.5 IU/ml ( 尿 ) 比重 ph 6.5 蛋白 (3+) 糖 (-) 潜血 (2+) 赤血球 /HPF 白血球 /HPF 上皮細胞 1-4 /HPF 硝子円柱 WF 蛋白定量 352 mg/dl UN 258 mg/dl CRE 46 mg/dl Na 44 meq/l K 24.2 meq/l Cl 39 meq/l β2-mg 3420 μg/l NAG 36.8 U/l ( 感染症 ) HBs (-) HCV (-) Lues (-) 図 3 図 4 200

3 第 58 回神奈川腎炎研究会図 5 図 8 図 6 図 9 図 7 図

腎炎症例研究 29 巻 2013 年図 11 図 13 図 12 図 14 病理のまとめ診光顕

一部係壁の肥厚管小動脈レベル以上の血管炎の所見なし上皮下沈着物を認めた ANCA 関連腎炎の報告

着 IgG4 ① Suwabe ら Intern Med 44 853-858 2005 がメイン

4 腎炎症例研究 29 巻 2013 年図 11 図 13 図 12 図 14 病理のまとめ診光顕糸球体半月体形成率 50% 血断管外増殖性半月体形成性腎炎上皮化 deposit を伴う一部係壁の肥厚管小動脈レベル以上の血管炎の所見なし上皮下沈着物を認めた ANCA 関連腎炎の報告尿細管細胞浸潤尿細管炎尿細管委縮間質線維化 IF 係蹄壁に IgG が顆粒状に沈着 IgG4 ① Suwabe ら Intern Med がメイン電子密度物質が係蹄壁に沈着することで高 ANCA 関連の半月体形成性腎炎ではネフロー電顕上皮下に高電子密度物質を認める 202

5 第 58 回神奈川腎炎研究会ゼレベルの蛋白尿を認めるまた係蹄壁に IgG1 が沈着していたことから,MPO-ANCA が二次性膜性腎症を引き起こしたと推察 2 Matsumoto ら NDT plus 2(6): ,2009 蛍光抗体染色で抗 MPO 抗体が係蹄壁に顆粒状, びまん性に認められたことから,MPO が膜性腎症を引き起こす免疫複合体中の抗体ではないかと推察 3 Hanamuraら Human Pathology 42: ,2011 免疫複合体の沈着は半月体形成と相関し, IgG 沈着がないものに比較してESKD への進展の可能性が高いまたMPO が膜性腎症のような沈着様式をとる免疫複合体の形成を促進している可能性を報告よいか 2MPO-ANCA 関連腎炎そのものが二次性膜性腎症の原因となる可能性が報告されているが, 本症例がMPO-ANCAによる二次性のものなのか, 偶発の原発性膜性腎症と捉えるべきなのか 3ANCA 高値であったが, 臨床重症度が低かったためプロトコールに従いステロイド単剤で治療を行った原発性膜性腎症の併存と仮定した場合, 他の免疫抑制剤の追加を行うべきかまとめ上皮下高電子密度物質の沈着を伴ったANCA 関連腎炎を経験した上皮下沈着物を認めた ANCA 関連腎炎の報告 2 4 Sumida ら Clinical Nephrology 77(6): ,2012 ANCA 関連腎炎には典型的なpauci-immune 型とは別に,CRPやMPO-ANCA の高値を認めず, 腎限局型で肺病変を認めない症例があり, 後者には免疫複合体に関連にした高度の蛋白尿を認めると報告 5 Nasrら Clin J Am Soc Nephrol 4: ,2009 膜性腎症とANCA 関連半月体形成性腎炎の合併例は非常に稀であり,2 つの疾患は偶然に同時発症したと報告両者の合併症例は蛋白尿が非常に多く, 腎予後も不良であると報告問題点 1 通常のANCA 関連腎炎ではネフローゼレベルの蛋白尿を来たすことは1.6% と非常に稀であるが, 電顕で確認しうる上皮下高電子密度物質の沈着が, ネフローゼ症候群の成因考えて 203

6 腎炎症例研究 29 巻 2013 年討論青木よろしくお願いします上皮下高電子密度物質の沈着を伴ったANCA 関連腎炎の一例を報告します症例は74 歳女性です主訴は下肢浮腫, 腎機能障害です現病歴です近医にて2002 年ごろから, 顕微的血尿を指摘されておりましたが, 経過観察されておりました 2011 年 6 月に初めて蛋白尿が出現し,12 月には蛋白尿増加と血清アルブミンの低下を認めておりました 2012 年 1 月の血清クレアチニンは1.0mg/dlでしたが,5 月になり 1.4mg/dl と増悪し, 下肢浮腫, 体重増加も著明となり,5 月 28 日に当科紹介受診となりました初診時の血清クレアチニンは1.49, 総蛋白は 6.0, アルブミン2.5, 蛋白尿は7.7g/gCrとネフローゼ症候群が疑われたため, 精査目的で入院されました既往歴として,64 歳から高脂血症と骨粗鬆症がありますそのほか, 内服薬として, アトルバスタチン10mgを内服中でした入院時現症です体温 37.1, 血圧 143の 65mmHg, 眼瞼結膜に貧血を認め, 下肢に著明な浮腫が認められました胸部単純 X 線では, 肺野に明らかな異常陰影を認めておりません入院時の胸腹部 CT です肺野に異常所見はありませんでしたまた腹部 CTでは, 両腎ともに委縮なく, 水腎症も認めておりませんこちらが入院時検査所見です総蛋白とアルブミンの低下, 脂質の高値を認めておりますまたBUN22.4, クレアチニン1.49と腎機能障害を認め, 免疫学的な検査ではMPO-ANCA が 175IU/ml と上昇を認めておりました尿所見では蛋白 3(+), 潜血が 2(+) を認めております以上より, 急速に進行する腎不全に加えて, 血尿, 蛋白尿を認めており,MPO-ANCA の高値も認めておりましたので, 急速進行性腎炎と考え, 腎生検を施行しましたこちらがPAS 染色の弱拡大です全部で, 糸球体は26 個ありまして, 完全硬化は一つ認めておりますそのほか, 管外増殖の強い糸球体の周囲に細胞浸潤を認め, 一部尿細管炎の所見を認めましたこちらがPAS の強拡大ですほぼ全周性の細胞性半月体とボーマン嚢の破壊を伴い, 一部壊死性の病変も認められましたこちらの糸球体は繊維細胞性の管外増殖を認めます糸球体係蹄では, 係蹄壁の肥厚が観察されましたこちらは小葉間動脈, 細動脈レベルの血管です明らかな血管炎の所見はありません PAM 染色です PAS 染色と同様に管外増殖性の変化が認められます係蹄壁ではやや不規則ではありますが, 係蹄壁の肥厚が認められました同様に一部の係蹄壁の肥厚を認めますが,spike の存在は明らかではありませんまた一部ふるい状の変化が疑われる所見を認めました電子顕微鏡では, 上皮下に高電子密度物質の沈着を認めておりますこちらも上皮下に高電子密度物質の沈着を認め, 上皮細胞の足突起の融合や, 消失を認めます蛍光顕微鏡ではIgG,C3 が係蹄壁に沿って, 顆粒状の染色性が確認されましたまた,IgG のsubclass に関しては, 当院では外注になってしまって, 通常では行うことができず, 今回コメンテーターの先生方にお渡しすることができずに, 申し訳ございませんでした先日東邦大学の病理部のほうに染色をお願いして,IgG のsubclass を行っていただきましたので, 次にお示しいたしますこちらがIgG の subclass です IgG-1 は陰性,IgG-4 が係蹄壁に顆粒状に沈着していることが確認できました以上, 病理のまとめです光顕では糸球体に半月体形成率が50% 以上, 一部係蹄壁の肥厚を認めておりますまた血管では小動脈レベル以上の血管炎の所見はありませんでした尿細管では, 細胞浸潤と尿細管炎を認めております蛍光顕微鏡では, 係蹄壁にIgG が顆粒状に沈着しておりました電顕では上皮下に高電子密度 204

7 第 58 回神奈川腎炎研究会物質を認めます以上より, 管外増殖性腎炎と診断しております次に臨床の重症度分類に従い, 経口副腎皮質ステロイドを単独療法で治療を開始しておりますこちらが入院時の経過です第 2 病日に腎生検を行いまして, 第 3 病日より経口ステロイド30mgで治療を開始しておりますステロイド開始後は, ブルーの線で示しましたMPO- ANCA は改善傾向を認めておりますしかし, クレアチニン, 緑の線はほぼ横ばいで,2.0 近辺を推移しておりました蛋白尿に関しては, ステロイド開始後より改善傾向を認めておりますその後, バルサルタン,ARBやジピリダモールを追加しまして, 尿蛋白は改善傾向を認めておりますそれに伴い血清アルブミンも徐々に増加していきましたこちらが上皮下沈着物を認めたANCA 関連腎炎の報告をまとめたものです諏訪部らは高電子密度物質が係蹄壁に沈着することで, ANCA 関連の半月体形成腎炎ではネフローゼレベルの蛋白尿を認めると報告しておりますまた, 係蹄壁にはこの症例ではIgG-1が沈着していたことから,MPO-ANCA が二次性膜性腎症を引き起こしたと推察しておりましたまた, ( 00:51:14 / 一語不明, マツモト?) らは, 蛍光抗体染色で抗 MPO 抗体が係蹄壁に顆粒状びまん性に認められたことより,MPO が膜性腎症を引き起こす免疫複合体中の抗体ではないかと推察しておりますまた ( 00:51:30 / 一語不明, ハナムラ?) らは, 免疫複合体の沈着と半月体形成が相関し,IgG 沈着がないものに比べて,ESKD への進展の可能性が高いと報告しておりますまた,MPO が膜性腎症のような沈着様式を取る, 免疫複合体の形成を促進している可能性を報告しております次に,( 00:51:54 / 一語不明, 住田?) らは, ANCA 関連腎炎には典型的なpauci-immune 型とは別に,CRP や MPO-ANCA の高値を認めない腎限局型肺病変を認めない症例があると報告しており, 後者は免疫複合体に関連した高度の蛋白尿を認めると報告しておりますその一方で,( 00:52:17 / 一語不明, ナスラ?) らは, 膜性腎症とANCA 関連腎炎半月体形成性腎炎の合併例は非常にまれであり, 二つの疾患は偶然に同時発症したと報告しておりました両者の合併症例は蛋白尿が非常に多く, 腎予後も不良であると報告しております以上より, 本症例の問題点として, 通常の ANCA 関連腎炎ではネフローゼレベルの蛋白尿を来すことは1.6% と非常にまれであります電顕で確認しうる上皮下高電子密度物質の沈着がネフローゼ症候群の繊維と考えてよいか次にMPO-ANCA 関連腎炎そのものが, 二次性成膜性腎症の原因となる可能性が報告されておりますが, 本症例はMPO-ANCAによる二次性のものなのか, 偶発の原発性膜性腎症と捉えるべきなのか最後になりますが,ANCA 高値ではありましたが, 臨床重症度が低かったためプロトコルに従いステロイド単剤で治療を行いました原発性膜性腎症の併存と仮定した場合, 他の免疫抑制剤の追加を今後行うべきかというのを問題点とさせていただきます以上まとめです上皮下高電子密度物質の沈着を伴ったANCA 関連腎炎を経験しましたので, 報告させていただきます座長はいどうもありがとうございましたこの症例も大変考えさせられる症例だと思いますけれども, 何かフロアのほうから, ご意見, ご質問等ありますでしょうか先生, どうぞ安田聖マリアンナ医大の安田ですこの症例は発症の1 年ぐらい前から蛋白尿がみられていますが, 本当に腎臓が悪くなって ANCA 関連腎炎かなと思わせるのは,1 年ぐらい経過した4 月,5 月のところだと思いますそれで, 最初のころに蛋白尿の増加とアルブミンの低下とあるんですが, そのころ, この症例は hyper γ globulinemia があったのでしょうか? 入院時には,TP が6.0 で, アルブミンが 2.4 と,γglobulin の高値を疑わせます入院時の 205

8 腎炎症例研究 29 巻 2013 年 CRPはちょっと追えなかったんですけど, どれぐらいでしたか? 青木入院時は一応 0.3 と正常範囲です安田 CRPは正常で,γglobulinだけが高かった? 青木はい安田最初のころの蛋白尿が出始めたころには,TP,ALB 比はどれぐらいだったとか, 何か炎症所見を示すようなところは, 入院時と比べてどうだったのかなとそれが分かると, もともとこのころから膜性腎症があって,1 年ぐらい経過してからANCA 関連腎炎を発症したんじゃないかなということを, 示唆する所見になるのかと考えましたが青木この方は当院に来られるまでは, ずっと近医でフォローされておりまして, 一応少し蛋白尿があると紹介状には書いてあったんですけれども, 詳細な検査などはずっとされておらず, 紹介状に付いていたものでは, もうことしに入ってからの血清アルブミンの低下とか, 蛋白尿が多くなってきてからの数値しか, すみません, 手元にありませんでした安田分かりましたありがとうございます座長ほかに先生, どうぞ星野虎の門病院の星野と申します貴重な症例をありがとうございましたこの症例でちょっと気になっていたのが, 血尿が十数年前からあったということで, これは何と考えればいいのかという, もしsuggestion がありましたらということ治療後の尿潜血もよくなってしまったのでしょうか青木最初の質問ですけれども, 一応 5 年ぐらい前から血尿があるということで, 近医でフォローされていたので, もし今回の症例を, 最初に ANCA 関連の血管炎が存在していて, 後から膜性腎症が偶発に併存してきたというのであれば, くすぶり型の血管炎みたいなものが, もしかしたら数年前からあったのかもしれないんですが, ちょっと詳細なところはなんとも結論は言えないと考えております血尿に関しては, 治療を開始してからは陰性にはなっておりませんけれども, 今, 徐々に改善傾向にあります星野その古い経過中にくすぶり型のというお話がありましたけれども, 炎症反応が少し動いていたとかは, 近医のほうでチェックは青木一応,CRPはずっと経過中は陰性が続いていました星野ありがとうございます座長上皮下のdeposit が,MPOとか, 抗 MPO 抗体で,localize を染めれば因果関係は非常に密に証明できると思うんです MPO-ANCAと膜性腎症というのが一元的に説明できる可能性があるんですけど, 臨床経過から切り分けることがもしできれば, 前例でできれば答えは出ると思いますが, 臨床経過からいうと, 星野先生の質問にもかかわりますし, 安田先生もそうなんですけど, もうもともと膜性腎症が先行しているのが明らかにあって, 仮に組織が膜性腎症と証明されている経過で,ANCAがその後出てくれば, 一元的には説明がつかないですよね最初にANCA,MPO 抗原ありきと考えるのであれば, やはり先行して, くすぶり型か, 何かのかたちで,MPO-ANCA 関連の腎炎が先行している必要があるわけです過去の報告で, 先生がきょうご説明していただいたケースというのは, 大体そういうことなんですか一元的に因果関係を説明しようというような, 日本人の先生の報告もありましたけれども青木一応,MPOと上皮下 deposit を一緒に免疫染色したという報告はありまして, かなり場所は一致していたと報告されていたものもありましたまた,ANCA 関連腎炎の発症の早期に上皮下 deposit が出てきて, 後から消えていくという考察をされていた先生もいたので, ちょっと原発性と二次性とで, また話が変わってくるのかもしれないんですけど, 今のところ, なかなか結論は難しいかなと考えております座長よろしいですかいかがですか何かご意見, ご質問等, ありますか 206

9 第 58 回神奈川腎炎研究会それでは, また病理の先生方のコメントを伺ってからということで, 先生よろしくお願いします山口先生, じゃあよろしくお願いします山口われわれはcrescenticなときには, 膜性腎症が先行する, あるいは一緒にinsight でできるあるいは, その後に後遺症として後遺症と言いますか組織が糸球体を含めて,drastic に障害を受けるわけで, そうすると, いろいろなものが血中に吸収されて, 抗原化することはあり得るわけで, そういうものに対する反応として上皮下沈着物が出てくるというようなことは考えられるわけですですから, 今, 膜性腎症も血中で, ソリブルソーリパーゼなんとかという, 日本では半分ぐらいしか出ていないみたいですから, 膜性腎症のいろいろなものがsubtypeを測ることによって, きょうの例はGⅣということなので, primaryが一番考えやすいとは思うんですが, subtypeも今, ルチンでやられているところもだいぶ増えてはきていますけども, 徐々に積み重ねが出てきているような感じで, 特に一緒に出てくる場合の検索がまだ十分じゃないような気がしますスライド01 こういうように, 確かに糸球体が collapse して, ボーマン嚢腔はcellularなもので占拠されて, 尿細管極のほうにまで及んでいるようなところがありますそれから, 一部, tuftを巻き込んだようなcrescent 様の病変です古いつぶれもありますけれども, 動脈硬化も年齢相応ということだろうと思います間質炎があって全体に間質の拡大が見られていますスライド02 necrotizingなところを探さないといけないので, これは遠くからだと見えないと思うんですが,fibrinoid necrosis の病変が一部に見られております動脈硬化は年齢相応で, 少しperitubular capillariesに細胞が入り込んできていますスライド03 ちょっとボーマン嚢が壊れてしまって,adenomatoid といわれるような, ちょっと上皮様のpseudo tubulizationを思わせるようなところもありますあるいは, こういうようにcollapse して,tubulization を思わせるような病変もありますし, こういうfibrous crescent で置き換わっているですから,ANCAの場合は新旧が混ざっているフレッシュなnecrosis から,fibrous なcrescent まで一緒に混ざっているというのが特徴ですそれから, もう一つは全腎的な炎症なので, こういうような尿細管炎, あるいはcapillaritis ( 毛細血管炎 ) といったものも, 軽度ながら見られておりますスライド04 少し間質の炎症で, 一部近位尿細管がやや泡沫化しているようなlipidがたまっているのか虚血による変化なのか, ちょっと分かりませんけれども, そういう変化です静脈は先ほどの例に比べれば, 反応は少ないように思いますスライド05 crescent もこういうようにcellu- lar なcrescent のところとfibrous なcrescent のところが同じ糸球体で見られるだから,ANCA で面白いのは, つぶれた糸球体にまたfibrinoid necrosis が起こるということもあるみたいで, こういうように新旧が同じ糸球体に混ざって起きる病変ですここは,collapse してtuftがここにあって,fibrous に置き換わってしまって, このtuftとこのtuftが断裂したように見えるのも, ANCAでもよくある所見です間質炎は比較的リンパ球, プラズマ系で, まだactivity はあるように思いますスライド06 これが, 先ほどのHEですと, ちょっと分かりづらかったのですが, 壊死性の fibrinoid necrosis による変化ですスライド07 podocyte のちょっと変性像が強いそれからつぶれた糸球体もあるのですが, あまり古くなってしまうと,ANCAでつぶれてきたのか, どうなのかは非常に分かりづらいです細動脈の硬化像も軽度ながらあります尿細管上皮の脱落も見られますスライド08 先ほどのadenomatoid なフルムーンのcrescent です segmental に非常に強調され 207

10 腎炎症例研究 29 巻 2013 年てくる場合もありますこのつぶれは恐らく periglomerular にずいぶん炎症が強いので,crescent でつぶれてきたじゃあどのぐらいの年数で, 例えば,1 年ぐらいでこのぐらいの経過が説明できるかというと, ちょっと疑問です 1, 2 カ月なら, こちらも両方起こり得るように思います尿細管上皮障害もありますスライド09 同じような変化ですこれはちょっと面白いと思って写真を撮ったのですが, ここにもう1 個糸球体があるのか, あるいは分裂したのかちょっと1 個の糸球体で起こっている現象にしては, ちょっと奇妙だったんで面白くて撮ってしまいました赤血球円柱があって,tuftの necrosis, 断裂が見られております比較的, ですからsegmentalで非常に強く起こるタイプなのかという印象はありますスライド10 壊死性の変化で, それから膜性が先行することになると, 普通はPAM はちょっと厚いので, なかなか spike とか,bubblingが見えなかった印象ですスライド11 もうちょっと拡大が残っている場所が少ないので, なんとも言えないのですが, あまりはっきりある程度時間がたったものだと, もうちょっと膜の変化がはっきりしているように思いますスライド12 これが,600 倍で撮ったのですが, 少しbubblingが不明そうですかほかの人が撮ったので山口撮りましたか, 先生もここしか,tuftがきれいに残っているところがあまりなかったので, ちょっとあるのかなという印象ですちょっと遠目には見えないかもしれないですスライド13 どうでしょうかここはちょっと bubble があるように思いますスライド14 G と C3 が一応 granularに付いている Mは染み込みなのでしょうか C1qもなんとも分かりませんちょっとgranularな感じのところもあるので,M もちょっとそういう雰囲気はあるようにこっちの granularなやつは, はっきりしているように思いますスライド15 電子顕微鏡では, 非常にtuftによって,deposit がまばらですから, 比較的はっきりしているloop?lupu? と, この辺にちょっとありますけれども, 場所によってはあまり目立たないloop?lupu? のところと, これはpodocyte の部分的な剥離像, 少しmesangium の反応もあるように思いますスライド16 これだと, 膜の中に取り込まれた, あるいは, 少しspike ができ始めているようなところですあるいは,intramembranous にあって, 膜の中に取り込まれてしまっているものも多いようですですから, そんなに早期の膜とも言えない感じですスライド17 膜性腎症でも血尿から見つかることがあります, 時々ですから,deposit の数が非常に少なくて, 基底膜の再生が十分ではないと, 取りあえず血尿から始まってしまうものもあるように思いますこれは非常に早期の, mesangium の増殖があって, この辺にちょっと ( 01:09:52 / 一語不明,depositive) な内皮下の浮腫かもしれないです mesangial matrix 内にあるのかどうか先ほどのMとかなんかが,C1q が付いていましたので, ちょっと mesangium 側にも ( 01:10:06 / 一語不明, depositive) なものがあるように思いますスライド18 基本的にはnecrotizing crescentic で,ANCA 関連腎炎だろうと思います膜性の腎炎は一応少しⅠからⅡというよりは,Ⅱから Ⅲかなと思いますただ, 分布がまばらで, 大小があって, 膜内にも取り込まれてきてしまっているということで, 膜性腎症が先行したかたちで, その後 crescentic に移行したという可能性は考えられますスライド19 これは, 東大のグループがきれいに double で,MPO と immunoglobulin が localization したそれも免疫電顕でも証明できたということで, 恐らくMPOが膜性腎症を起こす一つの要因になっている症例も恐らくあるのだろうと思いますこの症例も, ぜひ蛍光で確認 208

11 第 58 回神奈川腎炎研究会していただければとは思います以上です座長重松先生お願いいたします重松 ANCA ともう1 種類の自己免疫的な腎炎がかぶっている症例なわけですそれをどう見るかということなんだろうと思いますスライド01 まず, これは弱拡大で見て, ほとんどが管外性の病勢が強いのですけれどもここで一つ面白いというか, 非常に興味をひいたのは, 静脈なのです静脈がずっとみえているこちらにも静脈があるその静脈の周りにものすごい量の単核の細胞が集まったそして, 前の症例では, 山口先生は血管炎があるよとおっしゃったまさしく, 私もこの症例で静脈炎があると, 後で言います動脈炎のほうは, あまり大したことないですスライド02 最初にちらっと見せてしまいますけれども, これが静脈ですここまでずっと血管腔が見えているのですけれども, ここらへんではもう壁が全部で断面が出てきていないと思うのですけれども, この組織像は静脈に沿って単核の細胞の反応があるということですスライド03 糸球体病変は, これは前の症例と違って, いろいろなステージがあるあまり大した変化がなかったり, 硬化病変が出てきたり, すごくフレッシュな管外性の病変が出ているかなり時期的に動きがあるのですそういうことで,ANCA 関連の腎炎がかなりの期間, どれぐらいかは分かりませんけれども, あって, それに加わってきた腎病変が本当に同時に発生したのか, それとも後で起こったのかということが, 組織でわかるかどうかということですスライド04 これは, 皆さんお出しになったところで, 一番華々しい管外性病変を伴う, いわゆるnecrotizing crescentic 腎炎の像でありますスライド05 確かに基底膜がぶっつりと破綻して, そこから管外性の病変が起こっているということが分かると思いますスライド06 これは, 少しfibro-cellularな crescent になってきていますそして, ここが少しFGS 的に硬化を起こしていますスライド07 こちらも, かなりsegmental sclerosis みたいな状態になって,pseudotubular structures があるということですだから, いろいろなステージの腎病変がこの人にはあるということになりますスライド08 これは恐らく山口先生と同じ場所を撮ったのだと思います私もbubblingがあるなと bubblingがあるということは, かなり新しい沈着病変があるのではないかということで, これは電顕像を綿密に見たいなと思いましたスライド09 これは第 2 例目かに出てきた, やはりtubules の障害によって,Tamm-Horsfall protein が外へ出たものですそして, リンパ球の反応が一緒にあります peritubular capillaritis もあるスライド10 これはdistal tubule の障害を出したところですスライド11 それから, この静脈病変, 今度は私がしつこくやりますこれは静脈なのです静脈のところに盛り上がった台地様のものができてしまって, ここにもリンパ球の集積があります細かい細胞成分は分かりませんけども, かなり内腔に突出するような血管炎的な表出が見られるということですスライド12 それをPAM 染色なんかでずっと見ていきますと, この周りにもう驚くほどの大量のリンパ球があるリンパ球というのは, みんな細静脈に最終的には集まるのですけれども, それが血管炎みたいに見えるというのが, この症例の特徴で, 山口先生はtransplant の場合に, これが非常に目立つので, それを何か意味付けたいとおっしゃっているのですけれども, 確かにそのとおりで, これは所見として一つ取りたいという感じがいたしますスライド13 血管炎というためには, 静脈の中に反応がないとまずいこれはちょっと血栓的なものができ始めているということで, 静脈炎もあるということを, この症例で見ましたスライド14 蛍光は,IgG のパターンが, 膜 209

腎炎症例研究 29 巻 2013 年性としていいようなパターンがあるわけですスライド15 C3も見えていますスライド16 電顕では, この depositionがかなり electron dense なものが目立ち, 一部はこういうふうに wash out しかかっているというのもありますスライド17 ここでは, むしろフレッシュなものがまだ, 新しい新生基底膜がなくて, 上皮下にある

12 腎炎症例研究 29 巻 2013 年性としていいようなパターンがあるわけですスライド15 C3も見えていますスライド16 電顕では, この depositionがかなり electron dense なものが目立ち, 一部はこういうふうに wash out しかかっているというのもありますスライド17 ここでは, むしろフレッシュなものがまだ, 新しい新生基底膜がなくて, 上皮下にあるこの上皮下にあるdepositionの量がどうかということで, この膜性腎症的な変化がかなり新しいものか, それとも時代を経てきたものかということが, ある程度言えるのではないかと思いますスライド18 ここでも, やはり少しは反応がありますけれども,wash outはまだ起こしていないかなりフレッシュな状態であるこれで山口先生は,ⅡかⅢだろうとおっしゃったわけですということで, 糸球体病変は管外性が主体であるけど, 一部に硬化所見が加わって新旧の組織が混在しているこれはやはり ANCA の関連の腎炎が, くすぶり型みたいなかたちで少しずつ進行していた可能性があるということですこの静脈に血管炎があるそれから, 尿細管炎もあるというのですけれども, 結局, 蛍光抗体法所見から,ANCA 関連腎炎に, この場合には免疫複合体型の腎炎が加わっているということです私の見解では, どちらかというと,ANCA によって傷ついた基底膜, あるいは上皮細胞に対する新たな免疫抗体ができて, それが沈着したと捉えられるのではないかと考えていますこのほかに, 報告では免疫抗体型のほかに抗基底膜抗体性の自己免疫性腎炎もANCAに前後して起こるわけですだから, やはりANCA の基底膜障害が先行しているこちらが, そのあおりを食って出てきたものではないかというふうな見解を持っています以上です座長ありがとうございましたただ今の病理の先生方のコメントを踏まえて, 何かご質問, ご意見等ありますでしょうか演者の先生もぜひ, もし, ご質問がありましたら先生はい, 乳原先生乳原虎の門病院の乳原です先ほどsurvey ということでご紹介いただき, ありがとうございますちょうどその症例は, 5 年ほど前に, ここの神奈川腎炎研究会で出して, 木村先生とかにコメントをいただいた症例でした当時,ANCA 関連血管炎の症例を見たときに, どうもIgG の沈着が目立っているということで, 電顕までやってみたところ,deposit があったということですが, 典型的な膜性腎症ではなくて, 上皮下だけでなくmesangium にもあるどうもちょっと違う, にせではないかということで, 木村先生にコメントをいただいたような記憶がありますそれが, 本当にまれなのかどうかということです ANCA 関連血管炎がpauci-immune だと書いてあるのですということは,immunoglobulinは関係ないということになっているのですけど, 実はあったということで, ではそれを考えてみますと, ノーだと言っていないのですよく見ると,pauci は少ないと言っているだけで, あるかもしれないというニュアンスで, 最初にpauci-immune という言葉をつくった人は言われたのだと思いますそういうことで見直してみましたところ, ちょうど三十数例ですそれで, 電顕までしっかり追えたものですそれを見ますと, 蛍光だと, もしかしたら疑陽性かもしれないということで, 電顕を行うと4 割ぐらいが出てきたので 210

13 第 58 回神奈川腎炎研究会すその中で,IgG が係蹄壁に染まった膜性腎症型と,IgG がmesangiumに沈着しているものもあったそれから,IgA がmesangiumに沈着したIgA 腎症を合併しているようなものもあったということで4 割, こんなにあるのかなと思ったことがありましたそれで,immunoglobulinが沈着したものと, 沈着していないグループを比較したのが, 先ほど住田先生が発表してくれたものですそれで見ますと, どこが違うのだろうかなと思っていましたら,ANCA 関連血管炎というのは, どうも血尿は出るけど, 蛋白尿は少ない腎機能障害が早いということでしたが, どうもimmuno- globulinの沈着したものは, 蛋白尿が結構多いのだと immunoglobulinの沈着のないのは, ほとんど1g 以下だという違いがありましたそれでimmunoglobulinの沈着は3,4g 出ているということでしたもう一つ,CRPというのがANCA の場合には陽性と陰性がある immunoglobulinの沈着しているほうは, 逆にCRPが陰性だということがありましたそれから, そのCRPが陰性のグループは肺病変がない肺病変のあるものの多くは, 腎外病変ということですやはりCRP が陽性で,immunoglobulinは沈着していないという2グループに分かれることがあったので, それを報告しましたそれから, もう一つ, 膜性腎症から先に出てくるかどうかということですが, 以前, モリ先生とか, ハヤミ先生に当時の膜性腎症がその後どういう経過を取ったかということを調べた 200 例近くを, ずっとカルテで追いかけたことがありますそのときに,1 人だけが膜性腎症から,ANCA 関連は出てこなかったのですけれども, 抗 GBM 抗体骨炎がその後出てきました IgG4 関連性が出てきたということがありましたそういうことで, 膜性腎症として経過中に ANCA はなかったということです以上青木分かりました追加します座長大変貴重なコメントをありがとうございましたいかがですか, 何か先生, どうぞお願いします宮城共同演者の東部病院の宮城と申します乳原先生, どうもありがとうございました数年前に同じ症例を出していただいているということを, 後から気が付いていろいろ調べさせていただいたのですけれども, 今回病理の先生に本当は評価していただかなければいけなかったのですけれども, ちょっと提出が遅れてしまって, スライドにだけ出させていただいたのですが,subclass を染めたときに, うちで出した症例はIgG4 がメインに染まっていて, 虎の門病院で出されていた症例はIgG1 がメインだということで, いわゆるANCA 惹起性というか,secondary の要因について考察をされていたような気がするのですが, 先生方がレビューされた, いわゆる上皮下 deposit を伴うANCA 関連腎炎のsubclass は, 基本的にはIgG1 がメインと考えてよろしいのでしょうか星野虎の門病院の星野ですけれども, 今のご質問と近いというか, 答えは恐らく乳原のほうからあるかと思うのですけれども, 以前, 私が報告させていただいた,MNとGBM 合併の症例があるのですそれも実はIgG4 で, そのときにその方も非常にsudden のonset で,2005 年ぐらいの AJKD に出したやつなのです同時合併ということで報告したのですただ, その症例も治療が非常に奏功して, よくなった後にまた腎生検をすると,deposit も全て消えているということもありまして, 今回重松先生がおっしゃっていましたけれども, 何らかの反応でIgG4 が出てきてもいいのかなというのを, 少しきょうの症例を見て思いました IgG4 なので, 先行,MN のprimary とは必ずしも言えないのではないかというのが, 今回のケースと, 以前私が経験したGBM ですそういう症例を通じての感想です座長ありがとうございましたほかにいかがですか, 何かご意見, ご質問はい, どうぞ, 先生 211

14 腎炎症例研究 29 巻 2013 年乳原もう一つだけ, じゃあ追加させてください乳原です IgG4 とIgG1, ほかのsubclassがどうなるかということですちょうど, 私たちは 1998 年ごろまで使っていた抗血清では, 原発性のものはIgG4 が染まり, 原発以外のものは 1,2とか, ほかのものが染まってくるということで, うまくきれいに出たのですけれども, それでちょうど同じころは, 今井先生とか, 何人かの先生がいろいろ出されたと思います, そういうことを私たちは論文を書けなかったのですその後,2000 年に入ってから, 抗血清も変わったのでしょうかそのとおりにならなくなった原発性の膜性腎症であっても,IgG4 だけ,IgG1 だったり, きれいにできなくなってしまったということで, 先ほど住田先生らに発表してもらったのは, その点はあまり強く言わなかったということです座長ありがとうございましたほかにいかがですかよろしいですか先生,ANCA 関連腎炎と膜性腎症の関連を考えるには, 非常に貴重な症例, ご報告ありがとうございました 212

15 第 58 回神奈川腎炎研究会山口先生 _01 山口先生 _04 山口先生 _02 山口先生 _05 山口先生 _03 山口先生 _06 213

16 腎炎症例研究 29 巻 2013 年山口先生 _07 山口先生 _10 山口先生 _08 山口先生 _11 山口先生 _09 山口先生 _12 214

17 第 58 回神奈川腎炎研究会山口先生 _13 山口先生 _16 山口先生 _14 山口先生 _17 山口先生 _15 山口先生 _18 215

18 腎炎症例研究 29 巻 2013 年山口先生 _19 重松先生 _02 山口先生 _20 重松先生 _03 重松先生 _01 重松先生 _04 216

19 第 58 回神奈川腎炎研究会重松先生 _05 重松先生 _08 重松先生 _06 重松先生 _09 重松先生 _07 重松先生 _10 217

20 腎炎症例研究 29 巻 2013 年重松先生 _11 重松先生 _14 重松先生 _12 重松先生 _15 重松先生 _13 重松先生 _16 218

21 第 58 回神奈川腎炎研究会重松先生 _17 重松先生 _18 219

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61 1 2 2 ANCApouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - '03 2 3 31 UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, 3+ 4 14 156.0 cm 61.5 kg 36.9 158/92 mmhg 90 1. ANCA 2. 3. IgG4 deposit

腎炎症例研究 29 巻 2013 年 入院時血液, 尿検査所見 ( 生化学 ) BS 98 mg/dl T-Bil 0.5 mg/dl AST 23 IU/l ALT 7 IU/l LDH 251 IU/l ALP 115 IU/l TP 6.0 g/dl ALB 2.5 g/dl T-cho 33

腎炎症例研究 29 巻 2013 年入院時血液, 尿検査所見 ( 生化学 ) BS 98 mg/dl T-Bil 0.5 mg/dl AST 23 IU/l ALT 7 IU/l LDH 251 IU/l ALP 115 IU/l TP 6.0 g/dl ALB 2.5 g/dl T-cho 33