腎炎症例研究 26 巻 2010 年 着を一部に認める 糸球体病変はメサンギウ ム細胞 基質の軽度増加を認めた 毛細管係 蹄の変化を認めず 尿細管炎を認め 間質は 混合性の細胞浸潤があり 一部に線維化を伴 う 2 回目 最終発作から 6 ヶ月後 24 個中 14 個で糸球体硬化像を認めた 硬化 を伴

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1 第 51 回神奈川腎炎研究会 周期的発熱発作毎に赤血球円柱, 尿細管障害, 腎機能低下をみた女児例 1 石川順一 1 赤城邦彦 2 田中祐吉 1 鹿間芳明 2 五味淳 1 高橋英彦 2 田中水緒 症例症例 : 初診時 14 歳 11か月女児主訴 : 繰り返す発熱, 腹痛, 腰痛妊娠分娩歴 : 妊娠経過に異常なし,40 週頭位自然分娩 3200g 身長 51.5cm 頭囲 34.0cm 発育発達歴 : 特記事項なし家族歴 : 父が中学時代に気管支喘息, 兄弟姉妹 7 人全員アレルギー疾患あり (8 人中第 3 子 ) 既往歴 :2 歳 3 か月 ~ 気管支喘息, 現在内服なし アトピー性皮膚炎あり 食物アレルギー : 卵, キウイ, バナナ, 桃, マンゴー, パイナップル, ナス, 海老, 日本そば現病歴 :13 歳 8 ヵ月から腹痛 腰痛を伴う発熱発作を繰り返していた 最初の発作時から尿所見異常があり,5 回目の発作時に当院紹介された 発作の特徴 : 発熱期間は7 ~ 9 日 発熱は 38 以上でしばしば 39 以上になる 発作開始とほぼ同時に腹痛, 胸痛, 腰痛が起こる 痛みは強く, 解熱鎮痛薬の他に, ひどい時はペンタゾシン注射を一日 4 回必要とする 腹膜刺激症状はない 痛みの部位は同一発作内でも移動することがあり, 背部叩打痛を伴うこともある 抗菌薬 (CEZ,CMZ,CTX,LVFX) 治療には反応しない 3 回目の発作以降は 1 ヵ月に 1 回の頻度で発 作が起こっている 血液検査で好中球優位の白血球数増加,CRP 上昇, 赤沈亢進, 血小板数軽度減少, クレアチニンの上昇, アルブミンの低下, 尿所見で赤血球円柱,β2MG 高値などを認める 発熱中に月経が始まることが多い 7 回目の発作は 1 回目腎生検の後に起こり, 月経とは無関係であった 検査結果 腹部 CT: 異常なし 骨盤腔 MRI: 異常なし 腹部エコー, 心エコー : 異常なし 尿培養 : 一度だけS.epidermidis 陽性 血液培養 : 陰性 レノグラム : 異常なし VCG: 膀胱尿管逆流症なし ガリウムシンチ :( 発作時 ) 異常集積なし DMSAシンチ : 左腎優位に両腎上極集積低下 腎接取率右 14.3% 左 14.3% 眼科 : ぶどう膜炎なし 産科エコー : 異常なし 周期性発熱の遺伝子検索 ( 京都大学 ): 家族性地中海熱の遺伝子異常なし腎組織所見のまとめ 1 回目 ( 発作終了の 7 日後 ) 生検時に腎周囲に血腫ができたために, 穿刺を中断せざるを得ず, 標本中に視認できた糸球体は 3 個であった 硬化糸球体は認めないが, ボウマン嚢との癒 (1 神奈川県立こども医療センター (2 同 病理科 感染免疫科 45 Key Word: 周期性発熱症, 間質性腎炎, 慢性腎炎

2 腎炎症例研究 26 巻 2010 年 着を一部に認める 糸球体病変はメサンギウ ム細胞 基質の軽度増加を認めた 毛細管係 蹄の変化を認めず 尿細管炎を認め 間質は 混合性の細胞浸潤があり 一部に線維化を伴 う 2 回目 最終発作から 6 ヶ月後 24 個中 14 個で糸球体硬化像を認めた 硬化 を伴わない糸球体ではメサンギウム細胞の増 殖を軽度認めた 間質にはリンパ球主体の細胞浸潤を認め 一 部で線維化を伴っていた 図1 発作時経過 電顕では上皮下とメサンギウム領域に dense deposit を認めた 最近の血液検査 尿検査結果 非発作時 総蛋白 アルブミン 尿素窒素 クレアチニン 尿酸 シスタチン C T-Cho TG CRP CA CIC C1q 抗核抗体 < 倍 speckled 10 IU/ml 未満 7U/ml 以下 7U/ml 以下 抗 ds-rna 抗体 抗 RNP 抗体 抗 SS-A 抗体 g/dl g/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/l mg/dl mg/dl mg/dl U/ml <35 抗 SS-B 抗体 PR3-ANCA MPO-ANCA IgG IgA IgM IgE IgD C3 C4 CH50 フェリチン β 2MG HBs 抗原 HCV 抗体 梅毒 TP 抗体 ph 7U/ml 以下 10 EU 未満 10 EU 未満 1360 mg/dl 350 mg/dl 247 mg/dl 1030 IU/ml 44.1 mg/dl <9 140 mg/dl 32 mg/dl 53 /ml 56 ng/ml 2.6 mg/l 陰性 陰性 陰性 蛋白 4+ 潜血 1+ 赤血球 5-9 /毎 硝子円柱 /全 顆粒円柱 /全 上皮円柱 /全 蛋白 363 mg/dl クレアチニン mg/dl NAG 26.2 U/l β 2MG 826 μ g/l Fishberg 濃縮 比重 最大浸透圧 716 mosm/l PSP 排泄 15 分 15.7 % PSP 排泄 120 分 52.7 % 血圧 収縮期 136 mmhg 拡張期 88 mmhg

3 第 51 回神奈川腎炎研究会 図2 図3 図5 臨床経過 図6 1 回目生検 IgG 図 回目生検 C3 図7 2 回目生検 2 回目生検 1 回目生検

4 腎炎症例研究 26 巻 2010 年 IgG C3 図8 2 回目生検 図 11 2 回目生検 まとめ 月経周期毎に周期的に発熱 腹痛発作を繰り 返している一例を経験した 発作時には赤血球 円柱や尿細管障害 腎機能低下を伴い 著明な 炎症反応を呈し 抗生剤は臨床的に無効であっ た 発熱発作はコルヒチンの効果なく 低用量 ピルによって 8 ヵ月間抑制されているが 非発 作時にも尿蛋白と尿潜血陽性は持続し CRP も 図9 弱陽性が続いている 鑑別診断として周期性発熱症候群や膜性腎症 などが挙げられるが いずれにせよ非典型的な 経過であり 診断と今後の治療方針の決定に苦 慮している 疑問点 1 糸球体病変と間質性病変を一元的に説明し うるのか 2 診断は何か 3 今後の治療方針は 図 10 2 回目生検 48

5 第 51 回神奈川腎炎研究会 討論座長まずは, 周期的発熱発作毎に赤血球円柱, 尿細管障害, 腎機能低下をみた女児例 神奈川県立こども医療センター, 石川順一先生, よろしくお願いします 石川よろしくお願いします 症例は, 当院初診時に 14 歳 11 カ月の女児です 主訴は, 繰り返す発熱, 腹痛, 腰痛です 妊娠分娩歴, 出生歴に特に異常はありませんでした 発育発達にも特に異常はありません 家族歴としましては, 父が中学時代に気管支喘息があったということと, この方は8 人きょうだいなのですけれども,8 人きょうだいの全員がアレルギー疾患, アトピーなり, 喘息なりがあったということです ご本人も 2 歳 3 カ月ごろから喘息, それからアトピー性皮膚炎があったということですが, 特に現在内服は行っておりません 食物アレルギーは示すようにかなりたくさんありまして, アナフィラキシーなどもあったということなのですけれども, それ以外特にありませんでした 現病歴としては短いのですけれども,13 歳 8 カ月から腹痛, 腰痛を伴う発熱発作を繰り返していまして,5 回目の発作時に当院紹介となっています 発作の特徴を簡単に文字で示します 発熱期間は1 週間から 9 日ぐらい 発熱は38 以上で, しばしば39 以上になります この腹痛, 胸痛, 腰痛なのですけれども, 発熱とほぼ同時に起こりまして, 非常に強い痛みを訴えまして, ひどいときにはペンタゾシンの注射を1 日 4 回必要としました 腹膜刺激症状はそれほど強くないのですけれども, 痛みの部位というのは, 同一発作期間内でも移動することがありまして, ときに背部叩打痛を伴いました 3 回目の発作以降は,1 カ月に 1 回の頻度で発作が起こっています 血液検査では, 後に示しますけれども, 白血球の上昇,CRP の上昇, 血小板の減少や, クレアチニンの上昇, それから アルブミンの低下を認めまして, 尿所見では赤血球円柱や,β 2MGの高値を認めました 発熱中に月経が始まる, もしくは月経が始まってから発熱発作が起こることが多かったというふうに記録されています 簡単に検査結果を示します これは 5 回目の発作, 当院初診時の発作のときですけれども, 発熱発作は, トータルで9 日間起こりました 痛みはそのうち 6 日, もしくは 7 日起こっておりまして, 途中,5 日目に月経が開始しています 治療としましては, 当初は細菌感染を疑いまして抗生剤を投与されていますけれども, 特に抗生剤が効いた印象はありませんでした 白血球は示しましたように最大で 16000, 血小板がもともと 40 万ぐらいあるお子さんなのですけれども,17 万まで下がりました そのほか CRP の上昇, それから BUN はあまり動かないのですけれども, もともと 0.6 ぐらいのクレアチニンが 0.8 まで少し上がる それから, アルブミンが,4.1ぐらいあったのが, 最低で 3.1まで下がるということがありました 尿蛋白はずっと (2+) で陽性でして, 尿中のβ 2MG は, 2 月の 6 日の時点で, この単位はμ g/lなのですけれども, 尿中 β 2MGは発作 5 日目で最高値を示しまして, その後 108 まですっと下がっているという経過です 全体の臨床結果を示します グラフの左軸が血清のクレアチニン, 右のほうに CRP と, 尿中の蛋白 / クレアチニン比を出しています ここの数字は発作の回数です 1 回目から 8 回目まで発作が起こっています 当初, 発作のたびに CRP, 血清クレアチニンの上昇を認めまして, 特に血清クレアチニンは発作のたびに徐々に上がっていきまして, もともと 0.5 前後だったものが, 最終的には 0.7 前後まで上がってきています それと同時に, 尿中蛋白 / クレアチニン比もじわじわ上がりまして, 最大 3 強まで上がりました それからじわじわ下がっていっています 何らかの周期性発熱を疑いまして, コルヒチ 49

6 腎炎症例研究 26 巻 2010 年 ンを内服しましたけれども, 特に効果がなく, 発作が起こるということでした それから, 月経周期に関連しているのかもしれないということで, 低用量ピルを 7 回目の発作の後に始めたところ, その後 8 回目の発作が1 回起こったきり, その後 8カ月間ずっと発作が起こっていないという状態で, 現在コントロールされています 7 回目の発作だけは月経周期と関係なくて,1 回目の腎生検の後すぐ2 日後に 7 回目の発作が起こっています 1 回目の腎生検で充分な糸球体が取れませんでしたので,8 ヵ月後に 2 回目の腎生検を行いました 非発作時, 特に最近の血液, 尿検査を示します クレアチニンが0.7とやや高値であること それから, 自己抗体としましては, 抗核抗体が 80 倍と高いのですけれども, そのほかの自己抗体は陰性でした グロブリンでは,IgE,IgD が高い値を示していました Fishberg 濃縮試験, それから,PSP 排泄ではFishberg でやや濃縮能低下,PSP の排泄遅延ということで, 腎尿細管機能低下がみられました HB は陰性でした 本人の身体所見としましては, 非発作時は血圧が136/88 とやや高い状態です そのほか日光過敏でありますとか, 皮疹でありますとか, そのほかの所見は全くありませんでした 非発作時の尿所見でも, 蛋白陽性, 顕微鏡的血尿, 蛋白 / クレアチニン比が 2 以上,β 2MG も軽度高値がずっと続いています これは前の病院で撮られたレノグラム, それから尿路造影なのですけれども, レノグラムは特に大きな異常はありませんで, 膀胱尿管逆流症もありませんでした 当院で撮りましたDMSAシンチでは, 左腎有意に両腎上極にやや集積低下がありまして, 腎摂取率は左右とも14.3% で軽度機能低下が疑われました ただ, ガリウムシンチでは特に異常集積はありませんでした そのほかの検査としましては,CT,MRI でも特に異常はありません エコーも異常ありませんでした 尿培養は 1 度だけ,2 回目の発 作のときに表皮ブドウ球菌が出ていますけれども, それ以降は尿培養も陰性です 腎生検は 2 回行いました それから眼科でも特に大きな異常はないというふうに報告されました 現在, 京都大学で周期性発熱症の遺伝子検査を依頼しているところです 1 回目の腎生検では得られた糸球体の数が, 先ほど言いましたように少なく, 観察するに足る十分な糸球体が得られませんでしたので, PAMと PAS だけ今回は示しています 間質の炎症細胞そのものが非常に多くて, 間質性腎炎が疑われました そのほか, 矢印で示しましたけれども, ボウマン嚢の癒着を一部に認めました それから mesangium 基質も軽度増加ということでした 2 回目の腎生検標本では, 左側の弱拡で糸球体の硬化像を多数認めました 実際に確認された 24 個の糸球体のうち, 全節性に硬化していたのが 14 個と多くの糸球体硬化を認めました また, 間質性の炎症細胞浸潤もありました 特に間質の炎症細胞浸潤は, 硬化した浸潤周囲に多く認められる炎症でして, 右側に硬化していない糸球体の拡大を示しますけれども, mesangiumの増加はそれほど強くなく, また, 間質の尿細管の数が多少減っている, 一部に線維化を伴っているということでした 2 回目腎生検の硬化していないところの PAM,PASです ほぼ正常に見える部分の糸球体でして,mesangium の軽度増加という所見でした 別の糸球体の Masson,PAM なのですけれども,Masson のほうでやや deposit を認めました ちょっとすみません, これは 11 月にやったので病理の先生に渡っていないので申し訳ないのですけれども, 蛍光のほうです 蛍光免疫性, 蛍光で1 回目の腎生検なのですけれども,C3 で顆粒状に染まっているという所見が出ていました それから 2 回目の腎生検では,IgGが focal に染まっていまして,C3 では 1 回目と同様に顆粒状に染まっているということでした 50

7 第 51 回神奈川腎炎研究会 ほかの所見でも示しますように,IgAもはっきりした陽性ではなくて,C1q もfocalということで, はっきりした陽性ではないということを言われました 電顕です これは 2 回目の腎生検の電顕ですけれども, 上皮下, それから mesangium 領域に deposit を認めました このような所見から, 電顕からは膜性腎症も疑われました ここに示しますように,2 回目の腎生検は, 同様に上皮下, それから mesangium 領域に deposit を認めていました 腎組織所見をまとめますと,1 回目の所見では硬化糸球体はないけれども, ボウマン嚢との癒着を一部に認める それから, 糸球体病変は mesangium 細胞 基質の軽度増加を認めました 毛細管係蹄の変化は認めませんでした 尿細管炎を認めまして, 間質は混合性の細胞浸潤, 一部に線維化があるということでした 2 回目は, 示しましたように 24 個中 14 個で糸球体硬化像がありまして, 硬化を伴わない糸球体では mesangium 細胞の増殖を軽度認めました 間質にはリンパ球主体の細胞浸潤を認めまして, 一部に線維化を伴っていました 電顕では, 上皮下,mesangium 領域に dense deposit を認めました 症例を簡単にまとめますと, 周期性発熱に腎病変を合併している 1 症例です 2 回目の腎生検で電顕上は膜性腎症が考えやすいのですけれども,1 回目の腎生検で間質性病変が目立つ, それから 8 カ月で半数以上の糸球体硬化を認めまして腎病変の進行が非常に早いということ, それから糸球体硬化は全節性であるということなど, 通常の膜性腎症とは少し異なっているという所見でした 最後に, 抄録にも書いてありますけれども, 今回の疑問点としましては, 糸球体病変, それから, 間質性病変を一元的に説明し得るような診断はないかということと, 今後の治療方針をどうしていったらいいかということを教えていただきたく, 今回提示させていただきました よろしくお願いします 座長ありがとうございました ただ今のご発表に対しまして, ご質問, よろしくお願いします 守矢湘南厚木病院, 腎臓内科の守矢です 2 点お聞きしたいのですけれども,1 点目は, ちょっと聞き逃したかもしれませんが, 血液培養等の培養の検査はやられているかということが 1 点と あともう 1 点は, 感染,CRP 炎症を伴うという点でちょっと違うかなと思うのですが, 小児で, 腹痛で, 発作でということで, 急性の間欠性ポルフィリン症といったものもあるのかなと思って ただ, そのときは, あまり炎症熱を伴わないかなと思ったので, そこらへんの検査, 酵素等をチェックされているか その培養の検査と, 間欠性ポルフィリンの可能性についてお聞きしたいのです 石川ありがとうございました 培養の検査は, 示しましたように 1 回, 前医で, 表皮ブドウ球菌が尿中で出ただけで血培はすべて陰性です ポルフィリンに関しては, 実は検索はしていません 全く検索していないので, 今回は分からないです 守矢はい ありがとうございます 原虎の門病院の原です 私も異型ポルフィリン症を考えたほうがいいのかなというので, もし機会があったらポルフィリンを見られたらと 私はもうずいぶん前ですが, 異型ポルフィリン症を経験し, リウマチ学会で報告しています 炎症所見が時々出て, 最終的な腎生検の所見では, 慢性炎症から最終的に二次性の amyloidosis になっていました そういった症例を経験していたものですから,intermittent の発熱と腹痛ということで, ポルフィリンではないのかなというので, さっきの先生と同じ質問をさせていただきました 座長ありがとうございました 森田藤が丘の森田と申しますけれども, 小児科の先生に対してちょっと門外漢が失礼な質問かもしれませんけれども 周期的発熱を繰り返すというと, まず真っ先に地中海熱はどうかと 51

8 腎炎症例研究 26 巻 2010 年 いうことを思ったのです そうすると, コルヒチンを投与して発作が起きてしまったというようなことがプレゼンであったので可能性は低いと思いますけれども, 結局, 教科書的にはamyloidosis で, それで生命予後も規定されるし, もちろん腎臓にamyloidosis が来ればネフローゼとか, 恐らく腎不全になるのではないかというふうに思うのです この症例で, 結構, 全周性に糸球体がやられているものが数十パーセントあったと思うのですけれども,amyloid という観点から見て, それを示唆するような病状がなかったかということと それから, 臨床的に, どこかで amyloid を示唆するような所見があったかどうか その 2 点について教えてください 石川まず, 地中海熱に関しましては, ちょっと病型, 熱型が少し違うかなということでわれわれは考えています 家族歴なども特にありませんし, この子は先ほど示しましたように 8 人きょうだいで, ほかのきょうだいに全くこのような症状がないということも家族歴からも否定的ですし, 熱型そのものが,7 日から 1 週間以上も続くという熱型からも少し, 典型的な地中海熱とは違うような印象があります amyloid に関しては, 特に病理医のほうでは amyloid という印象はないというふうなことは言われているのですけれども 森田どうもありがとうございました 平和横浜市大の市民総合医療センターの平和です 非常に興味深い症例をありがとうございました 幾つかちょっと病歴を含めてお話をうかがいたいのですが, 先生は治療, あるいは経過表において, 月経周期と痛み, 腹痛, 腰痛などが関係しているのではないかというようなことを示唆するようなこと, それからピルが効いているようなことから, 月経周期が関係するのではないかというふうにお考えになっているということで, よろしいでしょうか 石川そうです ほかに, それがなぜか, われ われとしても取りあえずピルを試してみようかというかたちで試したら, 意外と効いてしまったという印象です 平和そうしますと, この子は 14 歳で病院にいらっしゃったみたいだと思うのですが, 初潮年齢とか, あるいは月経周期はどうだったのでしょうか 石川初潮年齢が確か, うかがった話では 11 歳というふうに聞いています ただ, 周期は具体的には聞いていないのですけれども, この3 回目以降の発作は, 月 1 回, ほとんど月経と一致して起こっていますので, そのあたりは周期は特に問題なかったというふうに思っています 平和つまり, 臨床的には月経周期と関係ありそうということですね 石川ありそうだという印象が最初, ありました 平和それから, この方は家族歴ではかなりアレルギーが強いように感じるのですけれども, この発症と, 好酸球なり,IgE などの変化というのは, 何かリンクするものがあるのでしょうか 石川すみません, 今回それは,Eosino, もしくはIgEの経時的な変化を実はあまりフォローしていませんので, 発症そのものと,IgE が関わっているかどうかは, 今回調べられていません 平和それとあと, 腎臓に関してなのですが, この方はもともと腎臓が悪くなくて, 発作を起こすとクレアチニンが上がるという経過を取られているようなのですけれども, 病歴をうかがっていたときに, かなり痛み止めを使われている様でした 大量の痛み止めを使わないとどうにもならないということですので, やはりこれは, 痛み止め,NSAIDを含めて, 薬剤に伴う腎障害を考える必要はないでしょうか 特に尿細管 間質障害が強かったようですし, 尿細管マーカーも上がっていたようですので, 腎機能障害は実は二次的なものなどということはないのでしょうか 石川確かにわれわれは, それも一つ可能性としては考えたのですけれども, やはり最初の, 1 回目,2 回目のときも見ていただいたように, 52

9 第 51 回神奈川腎炎研究会 発作が起こっているときもクレアチニンが上がっているのですけれども, このときはほとんど痛み止めを使っていないのです そのときにもクレアチニンの値が上がっているということからも, やはり疾患特異性のものではないかなというふうに, 病歴からは考えています ただ, それを, 痛み止めが原因ではないとはちょっと言い切れないかもしれません 平和痛いときは, 食事を取らなくてたぶん脱水になるのではないかなということを考えるものですから, そういうことも念頭にお考えいただければと思いました ありがとうございました 鎌田よろしいですか 臨床的なことを何点か教えてください この発熱時に CPKが上昇するとか, ミオグロビン尿が起こったとか, そういうことは確認されていますか 石川それはないです CKは全然上がりませんでした ただ, 潜血はちょっと月経周期とちょうど同時になってしまうので, どうしても尿潜血は陽性になってしまうのですけれども ただ, この子の尿潜血は発作間欠期にも陽性が出ますので 鎌田前の平和先生の質問とも関係があるのですが, 痛み止めに対する DLSTはおやりになっていますでしょうか 石川それはやっていません 鎌田はい ありがとうございました 赤城共同演者の赤城なのですけれども, 一つ 先ほど地中海熱はどうだということがありましたけれども, 一応, 遺伝子検査のほうで, 既知の地中海熱に対する遺伝子は見つかっていないという状況があります それから, 発作が起こって痛み止めを使う前から尿中のβ 2MGが上がったりとか, 赤血球円柱が上がるというような状況がありますので, クレアチニンの上昇の一部に若干そういう NSAIDs が絡んでいるかという感じもするのですけれども, その前に病態として腎機能障害が起こっているのだろうと想定しております 以上です 座長ほかにございますでしょうか では私から 臨床経過で, 非常に低用量のピルが効いていますので, やはり, 症状自体も月経前症候群の範疇に入ってくるのかなという症状もうかがえますし, 婦人科的な子宮内膜症であるとか, 器質的疾患ということの精査というのはどうなのでしょうか 石川当院の婦人科の先生でもかなりそのへんは協議しまして, 最初は子宮内膜症の関連もあるのではないかというふうにいろいろ探したのですけれども, 画像は示していないのですけれども,MRI,CTでは特に基質的な疾患はありませんでした もちろん子宮内膜症の最終的な診断は腹腔鏡をしなければいけないという話もあるのですけれども, さすがにこの子にはそれができていませんので, そういう意味では否定はしていませんけれども, 子宮内膜症のときに発作的に CRP が上がるでありますとか, 腎機能が変わるであるとか, あまりそういう報告もありませんから, そういう関係はないのではないかと思います ただ, ピルで抑えられたというのは何らかの関係はあるのかもしれませんけれども, そのへんはまだ分かりません 座長ほかにありますでしょうか この症状が一元的に説明ができるのかどうかというのは, ちょっと難しいところだと思うのですけれども 村上横浜私立大学市民総合医療センターの病理の村上です ちょっと縁がありましてこの症例の標本を見させていただきました 気になった点は, 電顕で膜性腎症パターンを示したり, あと,hump のような構造を示したりするのは確かにあるのですけれども, 範囲としてはすごく狭くて, たぶん写真はいいところを撮られているのですけれども, たくさん撮られた中のごくほんの一部分であったということは, 病理の先生にちょっとおうかがいしたい点であります あと, 地中海熱についてなのですが, 遺伝子は negative ということでよろしいのですか そ 53

10 腎炎症例研究 26 巻 2010 年 うですか 先ほど,amyloidosisとの関連というのもありましたけれども, 地中海熱は必ずしも amyloidosisという点で伴うわけではないようなので, 間質性腎炎とか, 糸球体腎炎とか, 腎炎パターンでくるのもあるということなので, ちょっと残念ですけれども, そういうものでも矛盾はしないかなと少し考えてはおりました 座長ありがとうございました ほかに何かございますでしょうか そうしましたら, 病理のほうに移らせていただきます 山口先生, よろしくお願いいたします 山口われわれは, 電顕のああいうものをいただかなかったので, 光顕だけの診断で, そうするとちょっと難しいですよね 必ず, 電顕とIF は, われわれのほうへ送っていただかないとわれわれも診断できないので, よろしくお願いしたいと思います 村上先生, 僕のほうへ情報を送ってよ スライド 01 最初は,1 回目の生検のときはHEしか,1 枚だけだったのです それではちょっと分からないからと言って, 送ってくれと言ったら PAS だけ送ってこられたのですが だいたいこんなものです ちょっと難しいですが, つぶれた糸球体 確かに糸球体の数はそんなにないのですが, もう間質炎があって, 髄質のほうは, どうでしょうか, 尿細管障害があって, 何かいろいろありそうだったみたいなのですが, あまり大きな所見はないように思います スライド 02 ちょっと普通の糸球体が一部 crescentic になっていまして, あとはちょっと知らない顔をしている それから, その周りにずいぶん単核球の細胞浸潤が目立っていますので, これが糸球体のcrescent に随伴した間質炎なのか, 間質性腎炎なのかというのは, このスライドからだけだと非常に難しいように思います スライド 03 1カ所, フィブリン様のものが出ていまして,full moon に近い こちらは PAS ですが, こちらは HE の標本で, やはり crescent ができていることは間違いなようです ですか ら, 壊死性の focal な腎炎があるということは間違いないのではないでしょうか スライド 04 そういうようなことで,1 枚目は, 間質炎が思ったより強いということと, 一応 necrotizing な crescenticなものも focal ですけれどもあるということだろうと思います スライド05 次は, 確かにあちこちで糸球体が global につぶれてしまって, 感染は最初ほど強くないようです どちらかというと, 少し尿細管の委縮とか, 線維化になってしまって, 半分ぐらいが global sclerosis に至っているということで, もしかしたら, その crescent をつくった糸球体がつぶれて, それが後に globalになっているというふうに思われます スライド06 こういうように, ちょっと流れがありますけれども それから, 一部 tuft が残って,fibrosなものに置き換わっているわけで, こちらはそんなに, 変化が少ないです このへんの炎症は, やはり糸球体のつぶれ, あるいは周囲の炎症でも説明できるぐらいかなというふうに思います スライド 07 このつぶれた糸球体を見ますと, 確かに tuft の部分が二つに分かれている そしてちょっと fibrousな領域が大きいので, やはり crescent が fibrosなものに置き換わってつぶれてきている それからこういうところも血管腔がところどころ残っているわけで, これも何かやはり糸球体炎でつぶれてきている可能性があります それから, 部分的にこういうようにfibrous, crescent を思わせる所見で, こちらのほうはあまり変化がないわけで, 浸出が起こって器質化したというような病変のように思います ボウマン嚢の基底膜もちょっと不明瞭になっています スライド 08 今のところの銀染色でありますが, 部分的な fibros crescentだろうということです スライド09 同じようなあれです segmental に, 昔,( 00:46:00 / 一語不明, ヘルドネフライズ ) といわれるような, 何か最近, 貧血症 54

11 第 51 回神奈川腎炎研究会 などがあって, 部分的に ( 00:46:11 / 一語不明, パスクライズ ) を起こしてくる, その後を見ているような印象なのです もちろん電顕で, あるいは IF で,IgGと C3 がだいぶついていますので, ちょっとそれは考えづらいだろうと思います スライド 10 こういうように少し fibrousに置き換わって, 古い糸球体炎の跡です スライド 11 それで, われわれはちょっとスパイク状のものは, ほとんど気が付かなかったです, 正直言いまして ただ, 少し paramesangial にちょっと deposit 様のものがあるということで, あまり mesangium の反応がないのですが, 一応 paramesangial deposit があるということです スライド12 動脈には特に問題ないです スライド 13 そのようなことで,focal sclerosing crescentic で,paramesangial deposit というようなことで, 可能性としては,ANCAとか,HSPN これは, 腹痛があのぐらい繰り返してもいいのかどうか分かりませんけれども, そういうようなものを一応考えていたのですが, 先ほどの電顕と IF の所見からいうと, やはり何か感染に絡んだ腎炎といったものを考えるのが一番いいのではないでしょうか 以上です 座長ありがとうございました では, 続きまして重松先生, よろしくお願いします 重松わたしもなかなかこの症例の背景をうまく説明することができないのですけれども, まず, この発作的な発熱発作とか, 腹痛とか, 胸痛とか, それを聞くと血管炎症候群があるではないかという先入観みたいなもので見ていました スライド01 それで,2 回に標本が分かれて来て, 恐らく最初に見たのが2 回目のbiopsy だと思うのです こういうふうに 10 個ぐらい糸球体がありまして,2 個が新鮮な半月体で,5 個ぐらいはこういうふうにつぶれてしまった全節性硬化みたいになっています それから, かなり強い間質の病変が混じった病変で, 腎炎的な病変 を引きずっているという印象がありました スライド 02 それからもう一つは, こういう一見何でもない糸球体で mesangium の増殖があります それからそのそばに感染, 腎盂腎炎みたいな下部尿路からの感染を思わせるような病変があるので, 感染症も考えなくてはいけないというふうに思いました スライド 03 山口先生がお示しになったように,Löhnlein の Herd Nephritsみたいな感じで, 一部 segmental sclerosisみたいになってボウマン嚢に癒着している あとの係蹄も少し硬化があるのです あまり管内増殖は目立たないということです スライド04 PAS 染色で巣状硬化巣がみえます スライド 05 これは,Masson で見たところです 虚脱した係蹄がこう埋め込まれています スライド 06 これは PAMで見たところです ちょっとdeposit 様のものがありますけれども, これはあまり有意に取っていいかどうかというところです スライド 07 それから1 個には, かなりactive なnecrotizing でcrescentic なnephritis があって, ここには管内増殖と, 尿腔内へ遊走細胞が多数出ています これはかなりフレッシュな腎炎です スライド 08 これは腎炎性で global sclerosis になってしまったというところだと思います スライド 09 あとの残った二つの糸球体は, あまり強い病変はないということです スライド 10 それで, 髄質のほうへいくと, かなり cast があるのです スライド 11 そして, また戻ってきますけれども, これです 周りにもあるのだけれども, 有意の変化は,cast を中心にして, 遊走細胞が有意に尿腔に出ているということです 細菌染色などはちょっとできませんけれども, とにかく内腔へ尿路を上がってくるこういう所見は, やはり尿路感染というものを考えなければいけないだろうということです 1 回, 尿の培養が陽性だったという既往がありますので, この方の発熱というのは, これと 55

12 腎炎症例研究 26 巻 2010 年 は直接関係ないかもしれないけれども, 腰痛などというのはこういう問題が起こってくるし, 糸球体腎炎でも血尿が強いと,IgA 腎症などは特に血尿が強いと, それがコリックみたいな痛みを出して腰痛になるということも記載にありますので, そういうものも考えなくてはいけないと思いました スライド 12,13 これも同じところです 結論的には1 回目のIFはIgG がちょっと弱いのだけれども,C3 は有意に染まっていた 2 回目は IgGもsegmental に強くなって,C3 が瀰漫性に陽性であった そして, 電顕はちょっと局所的だというお話もありましたけれども, やはり pureな membranous GNというよりも, むしろmesangial deposit もあるし,hump 様のやや多めの subepithel deposit もあるし,membrane にちっちゃなdeposit もあるということを総合すると, 最初のIgA 関連の腎炎がちょっと可能性がないとしても, infectious global nephritis というものがこの方には続いているのではないかと思います その原因がこういう尿路感染かどうか分かりませんけれども, やはり何か感染巣を内在しているのではないかということが総合的に見ると示唆されるので, そういう面からもう一度臨床像を検討していただけるといいかと思いました 以上です 座長ありがとうございました ただ今の臨床のお話と, 病理のほうの所見で何かご意見, ご質問ありますでしょうか 村上横浜市大の村上です 好中球があったので, 感染はあったというお話をしたのですが, ないということでよろしいのですよね 石川そうですね 臨床的には抗生剤が全く効かない印象なのです 抗生剤は, 最初のころかなりいろいろ使ったのですけれども, ほとんど効かない 6 回目,7 回目ぐらいはもうあきらめて抗生剤は使わなかったのですけれども, それでもほとんど発熱の期間が変わらないというのもありまして, あまり感染という印象はないです 臨床的には 鎌田重松先生に教えていただきたいのですけれども, あの尿細管間質病変を, 血管炎症候群の尿細管間質性腎炎, ないしは薬剤性尿細管間質性腎炎として, 尿細管腔に入っている細胞もそのように考えることは難しいでしょうか 重松なかなか難しい質問なのですけれども, 病理のいろいろな検討から, アレルギー性の, 薬剤でもいいのですけれども, 薬剤アレルギー性の尿細管炎というのは, どうしてもターゲットが尿細管の上皮になることが多いのです ですから, だいたい尿細管炎というかたちで起こって, そして, 上皮が剥離し, そして上皮下, 上皮の間にいっぱいリンパ球とマクロファージ系統の細胞が出てくる, そういう反応を取ることが多いのです 血管炎のほうは, どちらかというと, これは血管炎というのが peritubular capillary のほうから病変が始まってくることが多いのです それから,immune complex タイプは, やはり peritubular capillary からimmune complex が間質に出て, そして後追い様に遊走細胞が出てくる 間質の変化がメインで,tublusの変化とか, 上皮の変化が強くない この例は間質の変化が結構ありますが, 恐らくわたしの考えでは, 部分的にこういうふうに局所的に起こっていますから, これは尿路感染症に一番多いタイプです 薬剤とかでは, diffuse に起こってくるというのが一般的です 局所性に起こって, しかも好中球がかなり入っていて, そして間質から細胞が尿細管の中に入ってくるというふうな反応を取っていますので, すぐにこの薬剤性とか, アレルギー性というふうになかなかしにくいところがあると思います 座長ありがとうございます 五味神奈川県立こども医療センタ- 病理科の五味です 今回の症例に関して, 事前に蛍光抗体法の結果や電子顕微鏡写真をお送りすることができておらず, 諸先生方への情報が不十分であり, 討議に不備を生じたことを深くお詫び申 56

13 第 51 回神奈川腎炎研究会 し上げます 今回,2 回施行された腎生検の病理組織像につきまして, 当院での見解を中心に述べさせていただきます 腎生検組織検体では,2 回目に施行された生検組織検体中には糸球体が24 個認められましたが, 初回生検組織検体中では確認できた糸球体の数が合計で 3 個と少なく, 初回では糸球体病変の全体像を評価するのは困難と考えられました 糸球体病変の初回および 2 回目の病理組織像を厳密に比較するには限界があると考えられます 尿細管間質では, 初回,2 回目の病理組織像ともに尿細管の萎縮と, 間質の線維化および単核細胞主体の巣状の炎症細胞浸潤像が認められました 2 回目の生検組織中, 硬化した糸球体が 24 個中 14 個と, 約 60 % に認められました 初回の生検検体では, 糸球体硬化像は認められておりません 硬化を伴わない糸球体では, 明らかな半月体形成等を認めませんでした 尿細管間質の変化が目立つ部位を中心に糸球体硬化像が認められ, 糸球体硬化は, 主に尿細管間質障害に伴い生じたと考えられました 特殊染色では,Masson 染色で糸球体基底膜領域に沈着物が認められ, 初回に比して 2 回目で沈着物が目立つようになりました PAM 染色では,2 回目の生検検体のごく一部に spike 様構造が認められましたが, 初回では明らかではありませんでした 蛍光抗体法では, 初回 2 回目ともに,C3,C3dがメサンギウム領域で顆粒状に陽性で, メサンギウム領域のごく一部に IgM 陽性像を認めました IgA,IgG,C1qおよびフィブリノーゲンは陰性でした C1q は, 図 9で陽性と記載されておりますが, 再度確認した結果, 陰性でした 電子顕微鏡像では, 初回 2 回目ともに上皮下と一部のメサンギウム領域にdeposit が認められ, 少数ですが,hump 様の基底膜の外側にみられる瘤状の deposit もみられました 2 回目では, 上皮下での deposit が目立つようになりました 糸球体硬化の成因には, 尿細管間質障害の原因は明らかでないものの, これに他の要素が overlap している可能性が考えられました 以上, 病理組織像 (H.E 染色 特殊染色 ), 蛍光抗体法, 電子顕微鏡像, および臨床像より, 膜性腎症を含めて鑑別診断が挙げられましたが, 確定診断にまでにいたりませんでした 今回の症例では, 周期的発熱を伴う, 尿細管間質障害を主とする腎障害が認められ, 抗エストロゲンの使用で症状が軽快するという非常に稀な臨床経過をたどっております このような経過より婦人科的な疾患が背景にあるようにも考えられます 子宮内膜症も考えられましたが, 精査の結果, 明らかなものは確認されておりません もしも今回の症例に似た経験をされた先生がいらっしゃれば, 是非御教授をと考え, 今回, このような症例提示をさせていただきました 宜しく御願いを致します 座長ありがとうございました どうぞ 赤城共同演者の赤城です 臨床での追加なのですけれども, この人は低用量のピルを飲んで発作自体は治まっているみたいなのですけれども,CRPは絶対陰性化していないのです いわゆる普通のバクテリアの infection とか, そういうものによる perinephritis とか, そういうものは恐らく考えなくていいのだと思うのです それ以外の膠原血症とか, そういうのは残っているかなというふうには見ています 先ほど, 最初は, 間質病変が割と強いのかなというのがありまして, 確かに peritubular の capillary, そこらあたりの病変とか, そういうのはどうなのだろうかという格好 それから,global sclerosisという格好でぼんときてしまうものですから, むしろ外側のボウマン嚢というか, そちらのほうからの炎症でもってつぶれたのかと思ったのですけれども, 細胞のところで membraneceのところに dense deposit があるというので, これはどういうことなのだろうかというのが, 僕らは臨床のほうからちょっと疑問に思っている点でした 座長ありがとうございます どうぞ 57

14 腎炎症例研究 26 巻 2010 年 小板橋聖マリアンナ医大の小板橋でございます これは質問ではなくて, 赤城先生もいらっしゃるのでわたしにお教えいただきたいのですが いわゆる自己炎症疾患というのでしょうか, autoinflammatory disease 地中海熱も含めて, こういうものが糸球体腎炎, あるいは間質性腎炎を伴っていたという報告はどの程度あるのでしょうか 石川非常に難しい話なのですけれども, 例えば, 先ほどおっしゃられましたように, 地中海熱には例えば晩期になって amyloidosisを合併するという報告が多々あります もちろんそれはたくさんあるのですけれども この最初のころからこういう腎機能障害, もしくは, こういうふうな sclerosis をきたすという報告は, 文献的には, 探し得た限りではほとんどないです 小板橋そうですか 座長ありがとうございます ほかに何かありますでしょうか 村上村上です 恐らくこの症例は, 全身性疾患なのだろうと思っているのですが, その一部分を腎臓の組織で見ていないと思っているのですが 先ほどの地中海熱にしても, 血管炎とか, そういった間質性腎炎パターンでくるような疾患もない, 絶対ないわけではないと思うのですが, ご経験のある先生方がいらっしゃるのでどうなのかなと思っているのです 座長どなたか なかなかこういう症例というのはめったにないものだと思いますけれども 赤城地中海熱というのは, 基本的には, 発熱がだいたい 12 時間から 72 時間で終わります それから, まずコルヒチンが効きます それから, 基本的に遺伝子検査で, そこらあたりの既知のやつ, 特に amyloidosisを起こすやつというのは地中海地方には多いのですけれども, そういうのも決まっています そういうものは見つかっていませんし, これは臨床的に言っても地中海熱はまず否定できる それ以外の周期性発熱症候群というのが 引っ掛かってくるかなと思っているのですけれども, それについては, 今はまだ検査が全部終わっていないのですけれども, 少なくとも既知のものはつかまっていないという報告は受けています 座長ありがとうございます 議論が尽きないのですが, 時間もありますので, 終わりにしたいと思います どうもありがとうございました 58

15 第 51 回神奈川腎炎研究会 山口先生 _01 山口先生 _06 山口先生 _11 山口先生 _02 山口先生 _07 重松先生 _01 山口先生 _03 山口先生 _08 重松先生 _02 山口先生 _04 山口先生 _09 重松先生 _03 山口先生 _05 山口先生 _10 重松先生 _04 59

16 腎炎症例研究 26 巻 2010 年 重松先生 _05 重松先生 _10 重松先生 _06 重松先生 _11 重松先生 _07 重松先生 _12 重松先生 _08 重松先生 _13 重松先生 _09 60

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61

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