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3 VOL.42 NO.4 NFLXの った 各 試 料 の放 射 能 の 測 定 は,液 体 シ ン チ レー シ ョ ン ア ナ ラ イ ザ ー(Tri-Carb2000CA型,パ ッ カ ー ド) グ ル タ ー ル ア ル デ ヒ ドで 固 定 し た後 分 離 し た イ ヌ の に よ り行 っ た 組 織 標 本 をFig回3に II.結 1.網 果 膜 と色素 上皮 との分 離方 法 と組 織学 的検 査 脈絡 膜 強膜 側 の光 学 顕微 鏡 写真 をFig.2に 示 す 網膜 は杆 錐状体 層 で分離 され てお り,色 素上 皮 は ま った く含 まれ ていな か った また,色 素 上皮 脈絡膜 2. ) Fig. 3. Light micrographs cerebral visual pigment-epilium, Photograph light 果 をFig回4に tissues retina sclera a) survey histology cerebral retina c) histology pigment-epilium, 結 検 討 し た 結 果 をFig.5に お い て,放 示 射 能 は虹 彩 毛 様 体 お の他 の 眼 組 織 dog (freezing method) ( ~50) b ( ~50) ocular tissues dog glutaraldehyde). b) 目 の 眼 球ARGの 膜 脈 絡 膜 の 放 射 能 の よ び 色 素 上 皮 脈 絡 膜 に 存 在 し た が,そ 示 す ま た,網 へ の 分 布 は ま っ た く認 め られ な か っ た ま た,網 膜 micrographs ー トラ ジ オ グ ラ フ ィー ウ サ ギ に単 回 静 脈 内 投 与 後7日 ocular lavers choroid 2.オ す 眼 球 のARGに cell 剥 離 した網 側 の 切 片 写 真 で あ り,組 織 の 保 存 は完 全 で あ っ た 局 在 化 を ミ ク ロARGで 側に は一 部 の脱落 は認 め られ るが,単 層 の色 素上皮 が 残存 した しか し,こ の採取 法で は網膜 の外側 に組 織 の乱れがみ られ た また,網 膜組織 は小 部分 しか採 取 で きなか った ウサ ギ にお け る剥 離で もほ ぼ同様 であ a) 示 す Fig.3-a)は 膜 で あ り,全 体 が1枚 の 膜 と し て 分 離 で きた Fig.3 -b)は 網 膜 の 組 織 像,Fig,3-c)は 色 素 上 皮 脈 絡 膜 凍結法 に よ り分 離 したイ ヌの網膜 お よび色 素上皮 Fig. 415 有 色動物 にお ける眼 内動 態 visual cell layers retina ( ~200) choroid sclera ( ~200) (brief fixation with

4 APR.1994 CHEMOTHERAPY 416 脈絡 膜 強膜 に おけ る放射 能 の分布 は色 素上 皮お よび 脈 絡膜 の メラニ ン顆 粒 に局在 化 し,網 膜 お よび強膜 に 度 は そ れ ぞ れ7.1お は認 め られ なか った 3.イ ヌお よび ウサ ギ におけ る血 中動 態 が ら,ト NFLXを あ り,大 よ び27,4μg/ml(平 均17μg/ き な 個 体 差 も認 め られ た し か しな ロ ー フ レ ベ ル(through 日 目 の 投 与 前 お よ び 投 与 後24時 level)す な わ ち13 間 に お け る血 清 濃 度 イ ヌお よび ウサ ギ に反 復経 口投与 時 の血 清中 放射能 濃度 をFig.6に 7日 目,13日 ml)で 示 す イヌで は投与 初 日, 目 で ほ ぼ 一 定 し た血 清 中 濃 度 が 得 ら れ, 平 均 濃 度 の 最 高 値 は4 6μg eq./mlの 範囲 であ っ た ウサ ギ で は測 定 日 に よ り,1 17μgeq./mlの で 変 動 し た 特 に13El目 投 与 後 の2例 範囲 の最 高 血清 濃 Fig. 4. Autoradiogram eye ball 7 days after a single intravenous administration [14C]-norfloxacin at 20 mg/19.5 MBq/kg in rabbit. Fig. 5. Microautoradiogram retina, choroid sclera 7 days after a single intravenous administration Panorfloxacin at 20 mg/1.95mbq/kg in rabbit. Fig. 6. Serum concentrations norfloxacin in dogs rabbits during daily oral administration [14C]-norfloxacin for 2 weeks.

5 VOL.42 NO.4 Table 1. Ocular tissue distribution radioactivity after daily oral administration [14C]-norfloxacin for 2 weeks in dogs (30 mg/0.7 MBq/kg) rabbits (50 mg/2.5 MBq/kg) Each value represents mean }S.E. 4 eyes. Serum concentration represents mean 2 animals. ND: not detected

6 CHEMOTHERAPY APR.1994 Table 2. Ocular tissue distribution radioactivity after instillation 0.3% [14C]-norfloxacin ophthalmic solution 5 times daily for 2 weeks in doge rabbits Each value represents means }S.E. 4 eyes. Serum concentration represents means 2 animals. ND: not detected

7 VOL.42 NO.4 1) Wetterholm D H, Winter F C: Histopathology chloroquine retinal toxicity. Arch Opthalmol 71: 116 `121, ) Bernstein H N, Ginsberg J: The pathology chloroquine retinopathy. Arch Opthalmol 71: , ) Uematsu T, Miyazawa N, Okazaki O, Nakasima M: The measurement loxacin in hair as an index exposure. Eur J Clin Pharmacol 40: , ) Burns R P: Delayed onset chloroquine retinopahty. N Engl J Med 275: , 1966

8 CHEMOTHERAPY APR.1994 Intraocular pharmacokinetics norfloxacin (NFLX) in pigmented animals Yukihiko Tokushima Mitsui University Hideo Ohkubo Masakatsu Komuro Central Research Laboratories, Kyorin Pharmacentical Co., Ltd., , Mitarai, Nogi-machi, Shimotsuga-gun, Tochigi Japan The intraocular pharmacokinetics norfloxacin (NFLX) after 2 weeks consecutive oral administration or instillation [14C]-NFLX in beagle dogs pigmented rabbits were studied for 6 months. The following results were obtained. 1) The concentration radioactivity in choroid pigment epilium (choroidpigment epilium) dogs was 433 pg eq./g at 24 hours, 276 Đg eq./g at 1 month, 89.6 Đg eq./g at 6 months after last 30 mg/kg administration [14C]-NFLX. 2) The concentration in choroid-pigment epilium rabbit was about 90.3 Đg eq./g at 24 hours after last 50 mg/kg administration [14C]-NFLX 3) Concentrations in non-pigmented tissues were lower than serum level. 4) In case instillation with 50 pl 0.3% [14C]-NFLX at 5 times/day for 2 weeks, concentration in iris-ciliary body choroid-pigment epilium dogs were Đg eq./g, respectively, at 24 hours after last application, se radioactivities decreased slowly reafter. 5) Microautoradiography showed localization radioactivity only in uvea, without showing diffusion into retina. These results indicate that NFLX has an affinity for melanin, results in a high accumulation retarded residue in melanotic ocular tissues. Fluoroquinolones are known to have a strong affinity for melanin. Lomefloxacin levloxacin are reported to accumulate in uvea beagle dogs at level 1,200 Đg/g. In monkey, fluoroquinolone accumulation Đg/g is reported. Based on se findings, long-term use fluoroquinolones should be considered in order to avoid melanin disorder.

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