メトトレキサート錠2mg「タナベ」

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あゆみあざみ
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1 2017 年 10 月改訂 ( 第 16 版承認条件削除 )D13 *2016 年 3 月改訂貯法 : 遮光室温保存使用期限 : 外箱に使用期限を表示規制区分 : 劇薬処方箋医薬品 ( 注意医師等の処方箋により使用すること ) 日本標準商品分類番号承認番号薬価収載販売開始効能追加 21800AMZ 年 7 月 2006 年 7 月 2008 年 9 月警告 1) 本剤の投与において感染症肺障害血液障害等の重篤な副作用により致命的な経過をたどることがあるので緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること 2 ) 間質性肺炎肺線維症等の肺障害が発現し致命的な経過をたどることがあるので原則として呼吸器に精通した医師と連携して使用すること 3) 本剤の投与に際しては患者に対して本剤の危険性や本剤の投与が長期間にわたることを十分説明した後患者が理解したことを確認したうえで投与を開始すること 4) 本剤の投与に際しては副作用の発現の可能性について患者に十分理解させ下記の症状が認められた場合には直ちに連絡するよう注意を与えること発熱咳嗽呼吸困難等の呼吸器症状口内炎倦怠感重要な基本的注意の 4) 6) 7) の項参照 5) 使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれ遷延性に推移することがあるので投与は慎重に行うこと 6 ) 腎機能が低下している場合には副作用が強くあらわれることがあるため本剤投与開始前及び投与中は腎機能検査を行うなど患者の状態を十分観察すること禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人催奇形性を疑う症例報告がありまた動物実験で胎児死亡及び先天異常が報告されている妊婦産婦授乳婦等への投与の項参照 2) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 3) 骨髄抑制のある患者骨髄抑制を増悪させるおそれがある 4) 慢性肝疾患のある患者副作用が強くあらわれるおそれがある 5) 腎障害のある患者副作用が強くあらわれるおそれがある 6) 授乳婦母乳中への移行が報告されている妊婦産婦授乳婦等への投与の項参照 7) 胸水腹水等のある患者胸水腹水等に長期間貯留して毒性が増強されることがある 8) 活動性結核の患者症状を悪化させるおそれがある組成性状販売名メトトレキサート錠 2 mg タナベ成分含量 ( 1 錠中 ) 添加物日局メトトレキサート 2 mg 黄色三二酸化鉄ステアリン酸マグネシウム低置換度ヒドロキシプロピルセルローストウモロコシデンプン乳糖水和物ヒドロキシプロピルセルロース剤形長円形の割線入りの素錠色調淡黄色外形サイズ (mm) 長径 :12mm 短径 :5.5mm 厚さ : 4 mm 重さ (g) 約 0.25 識別コード TA141 効能効果及び用法用量効能効果関節リウマチ関節症状を伴う若年性特発性関節炎用法用量通常 1 週間単位の投与量をメトトレキサートとして 6 mg とし 1 週間単位の投与量を 1 回又は 2 ~ 3 回に分割して経口投与する分割して投与する場合初日から 2 日目にかけて 12 時間間隔で投与する 1 回又は 2 回分割投与の場合は残りの 6 日間 3 回分割投与の場合は残りの 5 日間は休薬するこれを 1 週間ごとに繰り返すなお患者の年齢症状忍容性及び本剤に対する反応等に応じて適宜増減するが 1 週間単位の投与量として 16mg を超えないようにする通常 1 週間単位の投与量をメトトレキサートとして 4 ~ 10mg/m 2 とし 1 週間単位の投与量を 1 回又は 2 ~ 3 回に分割して経口投与する分割して投与する場合初日から 2 日目にかけて 12 時間間隔で投与する 1 回又は 2 回分割投与の場合は残りの 6 日間 3 回分割投与の場合は残りの 5 日間は休薬するこれを 1 週間ごとに繰り返すなお患者の年齢症状忍容性及び本剤に対する反応等に応じて適宜増減する用法用量に関連する使用上の注意関節リウマチの場合 1. 4 ~ 8 週間投与しても十分な効果が得られない場合にはメトトレキサートとして 1 回 2 ~ 4 mg ずつ増量する増量する前には患者の状態を十分に確認し増量の可否を慎重に判断すること重要な基本的注意の 1) 3) 4) の項参照 2. 投与量を増量すると骨髄抑制感染症肝機能障害等の副作用の発現の可能性が増加するので定期的に臨床検査値を確認する等を含め患者の状態を十分に観察すること消化器症状肝機能障害等の副作用の予防には葉酸の投与が有効であるとの報告がある 1

2 関節症状を伴う若年性特発性関節炎の場合 1) 1. 本剤の投与にあたっては特に副作用の発現に注意し患者の忍容性及び治療上の効果を基に個々の患者の状況に応じて投与量を適切に設定すること 2. 本剤については成人の方が小児に比べ忍容性が低いとの報告があるので若年性特発性関節炎の 10 歳代半ば以上の年齢の患者等の投与量については特に注意すること使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 1) 間質性肺炎肺線維症等の肺障害又はその既往歴のある患者症状が再燃又は増悪するおそれがある 2) 感染症を合併している患者感染症が増悪するおそれがある 3) 結核の既感染者 ( 特に結核の既往歴のある患者及び胸部 X 線検査上結核治癒所見のある患者 ) 結核を活動化させるおそれがあるので胸部 X 線検査等を定期的に行うなど結核症状の発現に十分注意すること重要な基本的注意の項参照 4) 非ステロイド性抗炎症剤を投与中の患者メトトレキサートの副作用が強くあらわれるおそれがある 5) 水痘患者致命的な全身障害があらわれることがある 6) アルコール常飲者肝障害を増悪させるおそれがある 7) 高齢者高齢者への投与の項参照 2. 重要な基本的注意 1) 本剤は 1 週間のうちの特定の日に投与するので患者に対して誤用過量投与を防止するための十分な服薬指導を行うこと 2) 骨髄抑制肝機能障害粘膜消化管障害等の細胞毒性に起因する副作用が発現した場合には適切な処置を行いながら本剤の拮抗剤であるホリナートカルシウム ( ロイコボリンカルシウム ) を以下の方法により投与すること注射剤を投与する場合は通常ホリナート ( ロイコボリン ) として成人 1 回 6 ~12mg を 6 時間間隔で 4 回筋肉内注射する錠剤を投与する場合は通常ホリナートとして成人 1 回 10mg を 6 時間間隔で 4 回経口投与するまた尿量排尿回数をチェックし排尿が少ないと判断したときは点滴又は経口により水分を補給し排尿を促すこと 3) 骨髄抑制肝腎機能障害等の重篤な副作用が起こることがあるので本剤投与開始前及び投与中 4 週間ごとに臨床検査 ( 血液検査肝機能腎機能検査尿検査等 ) を行うなど患者の状態を十分観察すること異常が認められた場合には投与を中止するとともに適切な処置を行うこと 4) 本剤投与開始前に胸部 X 線等の検査で肺疾患の有無を確認しさらに必要に応じて胸部 CT 検査等を行い投与の可否を慎重に判断すること慎重投与の項参照間質性肺炎肺線維症等があらわれ呼吸不全にいたることがあるので投与開始後は発熱咳嗽呼吸困難等の呼吸器症状発現に十分注意し異常が認められた場合には速やかに胸部 X 線検査胸部 CT 検査血液ガス検査血中 KL-6 測定等を行い本剤の投与を中止するとともにニューモシスティス肺炎との鑑別診断 (β-d グルカンの測定等 ) を考慮に入れ副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うことまた患者に対し咳嗽呼吸困難等の呼吸器症状が 2 あらわれた場合には直ちに連絡するよう注意を与えること 5) 本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部 X 線検査に加えインターフェロン -γ 遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い適宜胸部 CT 検査等を行うことにより結核感染の有無を確認すること結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には結核の診療経験がある医師に相談すること以下のいずれかの患者には原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること ⑴ 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者 ⑵ 結核の治療歴 ( 肺外結核を含む ) を有する患者 ⑶ インターフェロン -γ 遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により既感染が強く疑われる患者 ⑷ 結核患者との濃厚接触歴を有する患者また本剤投与中も胸部 X 線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し患者に対し結核を疑う症状が発現した場合 ( 持続する咳発熱等 ) には速やかに主治医に連絡するよう説明することなお結核の活動性が確認された場合は本剤を投与しないこと 6) 出血性腸炎消化管潰瘍出血等の消化管障害があらわれることがあるので口内炎激しい腹痛嘔吐下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し適切な処置を行うことまた患者に対し口内炎があらわれた場合には直ちに連絡するよう注意を与えること 7) 感染症出血傾向の発現又は増悪に十分注意し異常が認められたときには投与を中止し適切な処置を行うことまた患者に対し発熱倦怠感があらわれた場合には直ちに連絡するよう注意を与えること 8) 関節リウマチの患者に対してインフリキシマブとの併用療法を行う際には両剤の添付文書を熟読しリスクベネフィットを判断した上で投与すること 9) 投与が長期間にわたると肝組織の線維化硬変があらわれるおそれがある 10) 妊娠する可能性のある婦人に投与する場合は投与中及び投与終了後少なくとも 1 月経周期は妊娠を避けるよう注意を与えること男性に投与する場合は投与中及び投与終了後少なくとも 3 カ月間は配偶者が妊娠を避けるよう注意を与えること禁忌妊婦産婦授乳婦等への投与の項参照 11) 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること小児等への投与妊婦産婦授乳婦等への投与の項参照 12) 母乳中への移行が報告されているので授乳中の婦人には投与しないこと禁忌妊婦産婦授乳婦等への投与の項参照 13) 小児及び高齢者に投与する場合には副作用の発現に特に注意し慎重に投与すること高齢者への投与小児等への投与の項参照 14) 悪性リンパ腫リンパ増殖性疾患急性白血病骨髄異形成症候群 (MDS) 等があらわれることがあるので患者の状態を十分に観察し異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うことその他の注意の項参照

3 15) 免疫機能が抑制された患者への生ワクチン接種によりワクチン由来の感染を増強又は持続させるおそれがあるので本剤投与中に生ワクチンを接種しないこと 16)B 型又は C 型肝炎ウイルスキャリアの患者に対する本剤の投与により重篤な肝炎や肝障害の発現が報告されており死亡例が認められているまた本剤投与終了後に B 型肝炎ウイルスが活性化することによる肝炎等の発現も報告されている本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認すること B 型肝炎ウイルスキャリアの患者及び既往感染者 (HBs 抗原陰性かつ HBc 抗体又は HBs 抗体陽性 ) 又は C 型肝炎ウイルスキャリアの患者に対し本剤を投与する場合投与期間中及び投与終了後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど B 型又は C 型肝炎ウイルス増殖の徴候や症状の発現に注意すること 17) 副作用の予防対策については最新の学会ガイドラインも参考にすること 3. 相互作用併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子サリチル酸等の非ステロイド性抗炎症剤スルホンアミド系薬剤テトラサイクリンクロラムフェニコールフェニトインバルビツール酸誘導体スルファメトキサゾールトリメトプリムペニシリン ( ピペラシリンナトリウム等 ) プロベネシドメトトレキサートの副作用 ( 骨髄抑制肝腎消化管障害等 ) が増強されることがある頻回に臨床検査を行うなど観察を十分に行い異常が認められた場合にはメトトレキサートの減量休薬等適切な処置を行うことまたメトトレキサートの拮抗剤であるホリナートカルシウム ( ロイコボリンカルシウム ) を投与することメトトレキサートの副作用 ( 骨髄抑制肝腎消化管障害血液障害等 ) が増強されることがある頻回に臨床検査を行うなど観察を十分に行い異常が認められた場合にはメトトレキサートの減量休薬等適切な処置を行うことまたメトトレキサートの拮抗剤であるホリナートカルシウム ( ロイコボリンカルシウム ) を投与すること主として非ステロイド性抗炎症剤の腎におけるプロスタグランジン合成阻害作用による腎血流量の低下及びナトリウム水分貯留傾向のためメトトレキサートの排泄が遅延するためと考えられている併用薬剤が血漿蛋白と結合しているメトトレキサートを競合的に置換遊離しメトトレキサートの濃度を上昇させその毒性を増強させる両薬剤の葉酸代謝阻害作用が協力的に作用するためと考えられている併用薬剤がメトトレキサートの腎排泄を競合的に阻害するためと考えられている薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子シプロフロキサシンレフルノミドプロトンポンプ阻害剤ポルフィマーナトリウムメトトレキサートの副作発現機序の詳用 ( 骨髄抑制肝腎細は不明であ消化管障害血液障害るがメトト等 ) が増強されることがレキサートのある頻回に臨床検査を腎尿細管から行うなど観察を十分に行の排泄が阻害い異常が認められた場されるためと合にはメトトレキサー考えられていトの減量休薬等適切なる処置を行うことまた併用により骨メトトレキサートの拮抗髄抑制等の副剤であるホリナートカルシウム ( ロイコボリンカルシウム ) を投与すること光線過敏症を起こすことがある作用を増強するためと考えられている機序は不明であるがメトトレキサートの血中濃度が上昇することがあるポルフィマーナトリウムは光感受性を高める作用があるため光線過敏症を起こしやすい薬剤の作用を増強する 4. 副作用本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない (1) 重大な副作用 1) ショックアナフィラキシー ( いずれも頻度不明 ): ショックアナフィラキシー ( 冷感呼吸困難血圧低下等 ) があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 2) 骨髄抑制 ( 頻度不明 ): 汎血球減少無顆粒球症 ( 前駆症状として発熱咽頭痛インフルエンザ様症状等があらわれる場合がある ) 白血球減少血小板減少貧血等の骨髄抑制再生不良性貧血があらわれることがあるので 4 週間ごとに血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察し異常が認められた場合には休薬等の適切な処置を行うこと 3) 感染症 ( 頻度不明 ): 呼吸不全にいたるような肺炎 ( ニューモシスティス肺炎等を含む ) 敗血症サイトメガロウイルス感染症帯状疱疹等の重篤な感染症 ( 日和見感染症を含む ) があらわれることがあるので患者の状態を十分観察し異常が認められた場合には投与を中止し抗生剤抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと 4) 結核 ( 頻度不明 ): 結核があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 3

4 5) 劇症肝炎肝不全 ( いずれも頻度不明 ): 劇症肝炎肝不全肝組織の壊死線維化肝硬変等の重篤な肝障害 (B 型又はC 型肝炎ウイルスによるものを含む ) があらわれることがあるので 4 週間ごとに肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 6) 急性腎不全尿細管壊死重症ネフロパチー ( いずれも頻度不明 ): 急性腎不全尿細管壊死重症ネフロパチー等の重篤な腎障害があらわれることがあるので 4 週間ごとに腎機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 7) 間質性肺炎肺線維症胸水 ( いずれも頻度不明 ): 間質性肺炎肺線維症胸水等があらわれ呼吸不全にいたることがあるので観察を十分に行い発熱咳嗽呼吸困難等の呼吸器症状があらわれた場合には速やかに胸部 X 線等の検査を行い本剤の投与を中止するとともに副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと 8) 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens- Johnson 症候群 )( いずれも頻度不明 ): 中毒性表皮壊死融解症皮膚粘膜眼症候群等の重篤な皮膚障害があらわれることがあるので観察を十分に行い発熱紅斑そう痒感眼充血口内炎等があらわれた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 9) 出血性腸炎壊死性腸炎 ( いずれも頻度不明 ): 出血性腸炎壊死性腸炎等の重篤な腸炎があらわれることがあるので観察を十分に行い激しい腹痛下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 10) 膵炎 ( 頻度不明 ): 膵炎があらわれることがあるので患者の状態を十分に観察し異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 11) 骨粗鬆症 ( 頻度不明 ): 骨粗鬆症があらわれることがあるので患者の状態を十分に観察し骨塩量減少等の異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 12) 脳症 ( 白質脳症を含む )( 頻度不明 ): 脳症 ( 白質脳症を含む ) があらわれることがあるので患者の状態を十分に観察し異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと *(2) その他の副作用以下のような副作用があらわれた場合には症状に応じて適切な処置を行うこと頻度頻度不明種類過敏症注 1) 発疹そう痒発熱蕁麻疹血液好酸球増多出血低ガンマグロブリン血症リンパ節腫脹肝臓肝機能障害 (ALT(GPT) AST(GOT) Al-P の上昇等 ) LDHの上昇黄疸脂肪肝腎臓 BUN 上昇血尿クレアチニンの上昇蛋白尿消化器嘔気腹痛下痢口内炎食欲不振嘔吐舌炎口唇腫脹消化管潰瘍出血メレナイレウス皮膚脱毛紅斑皮下斑状出血皮膚潰瘍光線過敏症注 2) 色素沈着色素脱出ざ瘡結節精神神経系頭痛めまい意識障害眠気目のかすみしびれ感味覚異常項部緊張背部痛錯感覚呼吸器生殖器咳嗽呼吸困難無精子症卵巣機能不全月経不全流産種類頻度頻度不明その他倦怠感動悸胸部圧迫感低蛋白血症血清アルブミン減少浮腫膀胱炎結膜炎関節痛耳下腺炎悪寒注 1) 投与を中止すること注 2) 投与を中止するなど適切な処置を行うこと 5. 高齢者への投与高齢者では腎機能等生理機能が低下していることが多くメトトレキサートの排泄遅延により副作用があらわれやすいことまた免疫機能低下の影響を受けやすいため重篤な感染症があらわれやすいことから腎機能検査値に十分注意し患者の状態を観察しながら慎重に投与すること 6. 妊婦産婦授乳婦等への投与 1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと催奇形性を疑う症例報告がありまた動物実験 ( マウスラット及びウサギ ) で催奇形作用が報告されている禁忌重要な基本的注意の項参照 2) 母乳中への移行が報告されているので授乳中の婦人には投与しないこと禁忌重要な基本的注意の項参照 7. 小児等への投与低出生体重児新生児乳児に対する安全性は確立していない ( 使用経験が少ない ) 8. 臨床検査結果に及ぼす影響トリメトプリム ( スルファメトキサゾールトリメトプリム配合剤 ) を併用した場合 2 水素葉酸還元酵素 (dihydrofolate reductase:dhfr) を用いたメトトレキサート濃度の測定で見かけ上高値を呈することがあるので注意すること 9. 過量投与徴候症状 : 外国で週間総用量が 20mg を超えると重篤な副作用特に骨髄抑制の発生率等が有意に上昇するという報告がある過量投与時に報告された主な症状は血液障害及び消化管障害であったまた重篤な副作用を発現し致命的な経過をたどった症例が報告されている処置 : 過量投与したときはすみやかに本剤の拮抗剤であるホリナートカルシウム ( ロイコボリンカルシウム ) を投与するとともに本剤の排泄を促進するために水分補給と尿のアルカリ化を行うこと本剤とホリナートカルシウムの投与間隔が長いほどホリナートカルシウムの効果が低下することがある 10. 適用上の注意 (1) 薬剤交付時 : PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること PTP シートの誤飲により硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている (2) 服用時 : 食道に停留し崩壊すると食道潰瘍を起こすおそれがあるので多めの水で服用させ特に就寝直前の服用は避けさせること (3) 分割使用時 : 本剤は分割して服用可能であるが分割後は早めに服用するよう指導すること 11. その他の注意 1) 本剤の投与中に発現したリンパ増殖性疾患の中には本剤投与中止により消退したとの報告もある 2) 免疫機能が抑制された患者にワクチンを接種した場合抗体反応の欠如が報告されている 4

5 薬物動態生物学的同等性試験 2) 健康成人男子 17 名に本剤 1 錠と標準製剤 1 カプセル ( メトトレキサートとして 2 mg) をクロスオーバー法により絶食時単回経口投与して血清中メトトレキサート濃度を測定し得られた薬物動態パラメータ (AUC Cmax) について差の 90% 信頼区間法にて統計解析を行った結果 log(0.8)~ log(1.25) の範囲内であり両剤の生物学的同等性が確認されたメトトレキサート錠 2 mg タナベ AUC0-24 (ng hr/ml) 判定パラメータ Cmax (ng/ml) 参考パラメータ tmax (hr) t 1 /2 (hr) ± ± ± ±0.276 標準製剤 ± ± ± ±0.311 ( カプセル剤 2 mg) ( 平均値 ± 標準偏差 n=17) 主要文献及び文献請求先 1. 主要文献 1) 小児薬物療法検討会議報告書 : メトトレキサート若年性特発性関節炎 2) 檜垣實男他 : 新薬と臨床 2005;54(3): ) 田辺三菱製薬 : メトトレキサート錠の安定性に関わる資料 ( 社内資料 ) 2. 文献請求先主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい田辺三菱製薬株式会社くすり相談センター大阪市中央区道修町電話血清中濃度並びに AUC Cmax 等のパラメータは被験者の選択体液の採取回数時間等の試験条件によって異なる可能性がある有効成分に関する理化学的知見一般名 : メトトレキサート (Methotrexate)(JAN) (INN) 化学名 :N-{4-[(2,4-Diaminopteridin-6-ylmethyl) (methyl)amino]benzoyl}-l-glutamic acid C20H22N8O5: 性状 : 黄褐色の結晶性の粉末であるピリジンに溶けにくく水アセトニトリルエタノール (95) 又はジエチルエーテルにほとんど溶けない希水酸化ナトリウム試液又は希炭酸ナトリウム試液に溶ける光によって徐々に変化する取扱い上の注意安定性試験最終包装製品を用いた長期保存試験 (25 相対湿度 60% 3 年間 ) の結果外観及び含量等は規格の範囲内であり本剤は通常の市場流通下において 3 年間安定であることが確認された 3) 包装メトトレキサート錠 2 mg タナベ :48 錠 ( 6 錠 8 ) ( 服薬日時訂正用シール付 ) 5 D

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160223メトトレキサート1_4.indd 使用上の注意改訂のお知らせ 2016 年 3 月田辺三菱製薬株式会社このたび標記製品につきまして使用上の注意を改訂しましたのでお知らせ致します今後のご使用に際しましては下記内容をご参照下さいますようお願い致します改訂概要改訂項目改訂内容副作用 ( その他の副作用 ) 悪寒を追記し先発医薬品の記載順に合わせて記載整備しました -1- 使用上の注意の改訂内容 (3~6 頁に改訂後の