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れんかのじま
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1 目次 1. 非臨床試験計画概略薬理試験薬物動態試験毒性試験総括及び結論参考文献一覧

2 略語一覧略語略していない表現 ( 英 ) 略していない表現 ( 日 ) HPLC high performance liquid chromatography 高速液体クロマトグラフィー LMB Leucomethylene blue ロイコメチレンブルー MAO monoamine oxidase モノアミン酸化酵素 MB Methylene blue メチレンブルー MBT Methylene blue trihydrate メチレンブルー三水和物 MetHb methemoglobin メトヘモグロビン NADPH nicotinamide adenine dinucleotide phosphate ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸 NOAEL no observed adverse effect level 無毒性量 USP United States Pharmacopeia 米国薬局方 2

4 1. 非臨床試験計画概略後天性メトヘモグロビン (methemoglobin: MetHb) 血症はアニリン誘導体亜硝酸塩などの原因物質によりヘモグロビン中の 2 価の鉄イオン (Fe 2+ ) が酸化され 3 価 (Fe 3+ ) となった MetHbが血中に増加しチアノーゼ頭痛意識障害などの症状が現れる中毒性疾患である MetHb 血症の治療には古くからメチレンブルー (Methylene blue: MB) が使用されている MB は日本では医薬品として承認されていないため日本中毒情報センターより MetHb 血症に対して緊急避難的に試薬の MBを使用することが推奨されている 1 MB は米国では United States Pharmacopeia(USP, 米国薬局方 : methylene blue) に欧州では European Pharmacopoeia(Ph.Eur, 欧州薬局方 ) に収載されさらに USP には製剤にも収載されている (methylene blue injection, USP 1%) 米国では MB 製剤は医薬品としての承認を有さない grandfathered drugs に位置づけられていた欧州では承認されているものの米国からの輸入品でありその規格は USP であった USP の MB モノグラフには重金属の規定はなく実際市販製剤に重金属が含まれていたこのような状況下で Provepharm 社 ( 本社 : フランス ) が品質を向上させた MB の販売承認申請を行っているとの情報を入手したことから当該製剤を日本に導入することとし開発に着手した申請データパッケージ構築にあたり MB が古くから使用されている薬剤でありそのメカニズムなども十分にわかっていることから文献を中心に CTDの構成が可能かどうかを検討するため MB の薬理薬物動態及び毒性に関する情報を公表文献にて調査したその結果 MBの非臨床に関する情報が多くの文献に公表されていたことから精査した文献情報及び Provepharm 社が欧州での承認申請のために実施した DS-2207b 製剤の毒性試験結果を引用することで申請可能と考え本邦では新たな非臨床試験は実施しなかった MB の文献検索は PubMed のデータベース検索機能を利用して以下のような条件で実施した ( 検索実施日 : 2013 年 11 月 27 日 ) その結果該当する文献は報であったデータベース条件 PubMed 検索式 PubMed methylene blue 又は methylthioninium chloride の文献 2013/9/30 までの文献原文が英語又は日本語の文献 (("methylene blue"[mesh Terms] OR ("methylene"[all Fields] AND "blue"[all Fields]) OR "methylene blue"[all Fields]) OR ("methylene blue"[mesh Terms] OR ("methylene"[all Fields] AND "blue"[all Fields]) OR "methylene blue"[all Fields] OR ("methylthioninium"[all Fields] AND "chloride"[all Fields]) OR "methylthioninium chloride"[all Fields]) AND (("0001/01/01"[PDAT] : "2013/09/30"[PDAT]) AND (English[lang] OR Japanese[lang])) それらの文献の abstract より今回申請する効能効果の MetHb 血症とは明らかに関係がないと判断される文献 ( 有害事象の情報を含まない染色マラリア HIV 癌歯科口腔外科領域診断薬などに関する文献 ) を除外した結果 776 報が得られたこれらの文献を精 4

5 読し薬理安全性薬理薬物動態毒性に関する文献について以下の条件を付加して絞り込み各分野の概要 (2.6) をまとめた 1) 薬理効力を裏付ける試験及び安全性薬理試験に関する文献 80 報より以下の条件のいずれにも当てはまる 31 報の文献を採用した MBの MetHb 還元作用に関する文献方法結果が明確に記載されている文献一般的な実験動物 ( マウスラットモルモットウサギイヌ ) を用いた文献また安全性薬理試験として Provepharm 社が DS-2207b 製剤を用いて実施した以下の 1 試験をまとめたイヌ反復投与毒性試験 (GLP 遵守試験 ) 2) 薬物動態薬物動態試験に関する文献 25 報より以下の条件のいずれにも当てはまる 9 報の文献を採用した MB の分析法吸収分布代謝排泄に関する文献方法結果が明確に記載されている文献一般的な実験動物 ( マウスラットモルモットウサギイヌ ) を用いた文献 3) 毒性 Provepharm 社が DS-2207b 製剤又は原薬を用いて実施した以下の 5 試験をまとめたイヌ反復投与毒性試験 (GLP 遵守試験 ) 及びその用量設定試験 (non-glp 試験 ) 復帰変異原性試験 (GLP 遵守試験 ) ゼブラフィッシュを用いた生殖発生毒性試験 (non-glp 試験 ) ヒト線維芽細胞を用いたミトコンドリア毒性試験 (non-glp 試験 ) また Provepharm 社が MB 試薬を用いて実施した 2 つの復帰変異原性試験についてもまとめた毒性試験に関する文献 36 報より以下の条件のいずれにも当てはまる 6 報を採用した MB の毒性に関する文献方法結果が明確に記載されている文献一般的な実験動物 ( マウスラットモルモットウサギイヌ ) を用いた文献その他 National Toxicology Programの調査より 2 報 TOXNET ChemIDplusの調査から単回投与毒性に関するデータを採用し申請データパッケージを補完した 2. 薬理試験 2.4.1に示した方法で検索抽出した文献 31 報及び Provepharm 社が DS-2207b 製剤を用いて実施した試験 1 報から DS-2207b の作用機序及び薬理作用に関する情報をまとめた MB は古くから MetHb 血症の治療に使われておりその作用機序は図に示すようにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸 (nicotinamide adenine dinucleotide 5

6 phosphate: NADPH) 存在下で NADPH 還元酵素により MB がロイコメチレンブルー (Leucomethylene blue: LMB) に還元され生成した LMB が MetHb を Hb に還元し同時に自身は酸化されて MB に戻ると考えられている 2,3 図 MB による MetHb 還元機序 Glucose-6-Phosphate G6PD Ribose-5-Phosphate NADP + NADPH Leucomethylene Blue NADPH reductase Methylene Blue MetHb Hb 抽出した文献のうち 2 報から作用機序の情報を得たヒト赤血球膜及び赤血球を用いて MB の還元及び赤血球への取り込み機序を検討した結果から血液中の MB の一部が赤血球膜上の還元酵素によって LMB に変換され LMBとして赤血球内に取り込まれることが示唆されたまたヒト赤血球に調製した MetHbに MB を作用させて MetHb 還元機序を検討した結果から MB は NADPHによって LMB に還元され NADPH 還元酵素はこの反応を促進することそして生成した LMB が MetHbを Hbに還元し LMB 自身は酸化されて MBに戻ることが示唆されたこれらの文献情報は図の作用機序を裏付ける結果であった MB の薬理学的効果並びに MetHb 血症の発症抑制及び治療効果については各種動物の赤血球を用いた in vitro 試験及び各種動物に MB を投与した in vivo 試験結果をまとめたマウスラットウサギイヌ等の赤血球に MB を事前添加しグルコース存在下で亜硝酸ナトリウム又はフェニルヒドロキシルアミンを添加した結果 MB は赤血球中の MetHb の生成を抑制することが示されたまたマウスモルモットイヌの MetHb 血症モデルを用いた検討から MB 静脈内投与は亜硝酸塩等に起因する MetHb 血症の発症抑制及び MetHb 血症発症後の治療効果を示すものと考えられた安全性薬理試験については DS-2207b 製剤を用いたイヌ 1 ヵ月間反復投与毒性試験の結果及び 2.4.1に示した方法で検索抽出した文献 14 報から心血管系呼吸系及び中枢神経系への影響をまとめた DS-2207b 製剤のイヌ 1ヵ月間反復静脈内投与毒性試験では 1 mg/kg / 日まで一般状態心拍数及び心電図検査に異常がなかったことから心血管系呼吸系及び中枢神経系への影響が少ないことが確認された一方高用量投与時には換気障害が確認されているその他の in vitro 試験では 5-HT transporter 阻害モノアミン酸化酵素 (monoamine oxidase: MAO) 阻害 guanylate cyclase 阻害あるいは cholinesterase 阻害が確認 6

7 されていることから MB 投与時にはこれらの酵素あるいは transporterを阻害することに起因する副作用発現の可能性が推察された副次的薬理作用及び薬力学的薬物相互作用に該当する文献は選択しなかった以上の結果から DS-2207b の MetHb 血症に対する作用機序は NADPH 存在下で DS-2207b が LMB に還元され LMB が MetHb を Hbに還元することによると考えられたさらに各種動物試料を用いた in vitro 試験及び各種動物を用いた in vivo 試験成績から DS-2207b は MetHb 血症に対して発症抑制及び治療効果を示すと判断した一方 DS-2207b は 5-HT transporter MAO 等の transporterや酵素を阻害するため投与時にはこれらの作用に起因する副作用発現に注意を払う必要がある 3. 薬物動態試験 2.4.1に示した方法で検索抽出した文献 9 報から DS-2207bの分析法吸収分布代謝及び排泄に関する情報をまとめた MB 投与後の血液及び血漿中総 MB 濃度 (MB + LMB の総和 ) は分光光度計を用いた吸光度測定法によって測定した尿中総 MB 濃度及び代謝物濃度は上記の吸光度測定法又は高速液体クロマトグラフィー (high performance liquid chromatography: HPLC) 法によって分離定量された組織中総 MB 濃度は吸光度測定法又は HPLC 法によって定量された 123 I 標識 MB を投与した後の血液及び組織中総放射能濃度は液体シンチレーション計測法にて測定されたウサギ及びイヌに MBを静脈内投与した後のウサギ血漿中及びイヌ血液中 MB 濃度は二相性を示して減衰したまたウサギに MBを静脈内投与した後の分布容積は投与量が増加するにつれて減少する傾向を示したことから MB が血漿タンパク以外の生体成分と結合もしくは吸着することが示唆された組織への分布はラットに MB を静脈内投与後速やかに肝臓腎臓肺血液脳心臓等の各組織に広範に取り込まれることが示されたが [ 123 I]MB をマウスに静脈内投与した結果では眼への滞留は観察期間内では低かったウサギ血漿タンパクへの結合率は 71~77% ( 非結合型分率 : 23~29%) と比較的高かったなお乳汁移行及び胎盤移行に関する非臨床文献は得られなかったものの毒性試験で胎児への影響が確認されていること ( ) から MB は胎盤を通過するものと考えられた代謝については in vitro 実験結果から MBから LMB への変換は可逆的な酸化還元反応であり LMBは NADPH 存在下で生体内還元酵素 ( ジヒドロリポアミド脱水素酵素チオレドキシン還元酵素及びグルタチオン還元酵素 ) により触媒され生成することまた MB への逆反応は自己酸化によっても起こることが示されたラットに MB を静脈内投与後の尿中試料の分析結果から LMB の生成が確認されまた尿中試料と MBをスパイクしたブランク尿との比較から N- 脱メチル体の Azure B の生成が示唆された代謝物が LMB 及び Azure Bであることについては臨床文献からも確認された 4,5 酵素阻害の検討ではラット及びモルモット肝ミクロソームを用いた in vitro 実験から MBは肝ミクロソームの酵素活性を阻害することが示唆されたが対象とするチトクローム P450 分子種を特定する文献は確認 7

8 できなかったなお Provepharm 社がヒト生体試料を用いて実施した in vitro 試験結果からは MB が CYP 1A2 2B6 2C9 及び 2C19 に対して阻害作用を有することが示された ( ) MB の排泄は尿と糞便を介し静脈内投与した場合には胆汁排泄が主体と推測されたまたその排泄率と経路には動物種差がありヒトでの尿中排泄率は他の動物より高いものと推察された ( ) 以上の結果から DS-2207b は静脈内投与後速やかに各組織に分布し MetHb 血症の発現部位となる赤血球への移行率も高いと考えられる得られた情報から代謝経路を推定することは困難であったがラットを用いた検討から代謝物として DS-2207b 還元体である LMB N- 脱メチル体である Azure B が生成するものと考えられる主要排泄経路については種差があるがヒトでの尿中排泄率は他の動物より高いと考えられるまた DS-2207b はチトクローム P450 に対する阻害作用があることが示されたことから基質となる薬剤を併用する場合には注意が必要であるまた乳汁への移行について明確な知見は得られていないことから授乳婦への投与については注意を払う必要がある 4. 毒性試験 DS-2207b 製剤又は原薬を用いて Provepharm 社で実施した試験 5 報 2.4.1に示した方法で検索抽出した文献 10 報 (Provepharm 社の報告書 2 報含む ) 及び TOXNET ChemIDplusで得た情報から DS-2207bの毒性試験成績をまとめた Provepharm 社で実施した試験では被験物質として DS-2207b 製剤又は原薬が使用された一方文献で用いられた被験物質はメチレンブルー注 USP(United States Pharmacopeia: 米国薬局方 )1% 製剤及びメチレンブルー三水和物 (Methylene blue trihydrate: MBT) を含む市販の MB 試薬であったこれらの毒性情報と DS-2207b の毒性試験結果 ( 反復投与試験遺伝毒性試験及び特殊毒性試験結果 ) を比較すると DS-2207b 製剤で確認された毒性プロファイルは既存の MB 製剤試薬と同質でその程度も試験によっては DS-2207b 製剤のほうが弱いことが示された分解物の一つである Azure B については遺伝毒性は復帰突然変異試験により一般毒性については Azure B が MB の代謝物の一つであることから MB に関する毒性試験の中で安全性評価が実施されたものと判断した MB の単回静脈内投与時の LD 50 はマウスで 77 mg/kg ラットで 1250 mg/kg であったまたイヌ及びサルでの単回静脈内投与時の最小致死用量はそれぞれ 50 及び 10 mg/kg であった DS-2207b 製剤のイヌ 1ヵ月間反復静脈内投与毒性試験では 1 mg/kg まで一般状態体重摂餌量並びに眼科学的検査及び心電図検査において特記すべき変化は認められなかった一方血液学的検査では 0.25 mg/kg 以上の全投薬群で用量に依存した貧血所見 ( 赤血球数ヘモグロビン濃度平均赤血球ヘモグロビン濃度及びヘマトクリット値の減少並びに網状赤血球数の増加 ) 及び血小板数の増加が認められ 1 mg/kg では少数のハインツ小体及び 8

9 赤芽球も観察されフィブリノーゲンも高値を示した 0.25 mg/kg 以上の全投薬群で認められた脾臓重量の増加及び髄外造血は貧血に応答した代償性の変化と考えられたまた血中総ビリルビン値の軽度な増加尿中の総ビリルビン値の中程度増加及び脾臓 / 肝臓 / 腎臓におけるヘモジデリン沈着はいずれも異常赤血球に対する生体反応と考えられたなお比較対照としたメチレンブルー注 USP 1% 製剤は DS-2207b 製剤で認められた変化と質及び程度ともに類似していた以上の結果より最低投与量の 0.25 mg/kg/ 日でも貧血とそれに応答した所見が認められたことから DS-2207b の無毒性量 (no observed adverse effect level: NOAEL) を求めることはできなかったしかし DS-2207b 製剤の 1 mg/kg 群でも一般状態眼科学的検査及び心電図検査に変化が観察されなかったことから 1 mg/kg は重篤な生理学的変化を引き起こさない用量と考えられたなお 7.5 mg/kg のイヌ 4 日間反復静脈内投与の結果では軽微な貧血及び高濃度の MetHbが認められたが忍容性が良好で一般状態への影響は認められなかった MBTのマウス及びラット反復経口投与毒性試験では上述のイヌで認められた変化に加えて高用量で重度の MetHb 血症及びハインツ小体の形成が観察された遺伝毒性については DS-2207b 製剤 MB 試薬及び MBTの細菌を用いた復帰突然変異試験の結果いずれも遺伝子突然変異誘発性を有すると考えられたまた MBTの哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験姉妹染色分体交換試験及び MBのマウスリンフォーマ TK 試験の結果いずれの試験でも染色体異常誘発性姉妹染色分体交換誘発性及び遺伝子突然変異誘発性が確認されたさらに MB は光照射下のコメットアッセイの結果赤色光 (580 ~700 nm) 照射により DNA 損傷作用を示すことが確認された以上の結果から MB は遺伝毒性作用を示す化合物であると考えられたしかしマウスに最大 62 mg/kg の MB を単回静脈内投与した in vivo 試験及びマウスに最大 200 mg/kg の MBT を 3 ヵ月間反復経口投与した in vivo 試験で小核誘発性が認められないこと並びに DS-2207b の臨床使用が 1 回 1~ 2 mg/kg 1 日累積投与量 7 mg/kg と限定されていることからヒトに対する遺伝毒性のリスクは低いと判断したマウスに最大 25 mg/kg/ 日の MBT をラットに最大 50 mg/kg/ 日の MBT を 2 年間反復強制経口投与したがん原性試験の結果マウスでは小腸の腺癌と腺腫及び腺癌並びに悪性リンパ腫の発生頻度の増加傾向が認められラットでは膵島細胞の腺腫と腺腫及び腺癌の発生頻度の増加が認められた以上の結果から MBは発がん性を有する化合物であると考えられたしかしながらいずれの腫瘍性変化も 3ヵ月間反復投与毒性試験を含め早期に発生するとの記載はなく 2 年間の経口投与終了後の病理学的評価で確認されたことこれに比べて DS-2207bの臨床使用が 1 回 1~2 mg/kg 1 日累積投与量 7 mg/kgと限定されていることからヒトにおける発がんのリスクは低いと判断したマウス及びラットを用いた MBTの反復経口投与毒性試験から高用量群 (200 mg/kg/ 日 ) でマウスの精子運動性の低下が認められたまた MB のヒトの精子への影響を検討した in vitro 試験からは濃度培養時間依存的な精子運動性の抑制が認められた以上の結果から DS-2207bは精子の運動機能の抑制を有する化合物であると考えられたしかしながらマウ 9

10 ス及びラットに MBT 100mg/kg/ 日を 3ヵ月間反復投与しても精子に対する影響が認められないこと DS-2207b の臨床使用が 1 回 1~2 mg/kg 1 日累積投与量 7 mg/kgと限定されていることから DS-2207bのヒト精子に対する影響は低いと判断した胚胎児発生への影響については MBの妊娠マウスへの単回皮下投与試験 ( 妊娠 8 日に投与 ) で神経管閉鎖不全による外脳の発生頻度の増加中軸骨格異常 ( 特に胸椎肋骨胸骨 ) の増加が認められ催奇形性を有するものと判断されたまた妊娠 15.5 日及び 16 日のマウスに投与すると早産が誘発された MBT の妊娠ラット及びウサギへの反復経口投与試験の結果からは催奇形性は認められなかった出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する文献は得られなかったなお市販の MB 試薬との比較を目的に実施した DS-2207b のゼブラフィッシュへの曝露試験ではいずれの被験物質にも共通する所見として下顎の異常が認められたが DS-2207b の作用は市販の MB 試薬に比較して弱かった以上の結果から DS-2207bは催奇形性を有する化合物であると判断した局所刺激性についてはイヌを用いた 1ヵ月間反復静脈内投与毒性試験で DS-2207b 製剤の 0.5 及び 1 mg/kg 群に投与部位の皮下組織の肥厚頻度並びに炎症性変化の程度及び頻度が対照群よりも高い傾向が認められた以上の結果から DS-2207b 製剤には局所刺激性があると判断した不純物である Azure Bについては細菌を用いた復帰突然変異試験で陽性を示したことから遺伝子突然変異誘発性を有するものと判断したまた一般毒性試験は実施しなかったが Azure B が MBの代謝物であることから MBに関する毒性試験の中で Azure Bの安全性評価が実施されたものと判断した DS-2207b 製剤は USP 標準品よりも重金属含量が低い MB 製剤である Provepharm 社は DS-2207b 及び USP 標準品を用いてその他の毒性試験としてヒト線維芽細胞を用いたミトコンドリア毒性試験を実施したその結果 DS-2207b 製剤は USP 標準品と比較して副作用を誘発するリスク及び金属毒性が軽減されていることが示唆された以上の結果より DS-2207b は反復投与毒性試験で低用量から貧血に関連した変化を発現し遺伝毒性発がん性精子毒性及び催奇形性作用を有する化合物であると考えられたしかしながら遺伝毒性発がん性及び精子毒性に関しては MetHb 血症の用法用量が 1 回 1 ~2 mg/kg 1 日累積投与量 7 mg/kg であること並びに疾患の重篤性及び緊急性を踏まえると治療上のベネフィットがリスクを上回るものと考える一方出生前及び出生後の発生並びに母動物の機能に関する情報がなかったこと早産及び催奇形性誘発の危険性があったことから妊婦及び授乳婦への投与については注意を払う必要があるまた貧血に関連する所見が投与量に依存して発現することから過量投与に局所刺激性があることから投与条件 ( 薬液濃度投与速度など ) について注意が必要である 5. 総括及び結論 DS-2207b の非臨床試験は一部の毒性試験を Provepharm 社が実施した以外は MBT を含む市販の MB 試薬あるいは MB( 規格水和物数などが不明のもの ) の薬理作用薬物動態 10

11 毒性に関する公表論文より情報をまとめた 2.4.1に示した方法で検索抽出した文献 776 報から MB の作用機序及び薬理作用に関する文献 31 報及び試験 1 報を分析法吸収分布代謝及び排泄に関する文献 9 報を毒性については Provepharm 社が DS-2207b 製剤又は原薬を用いて実施した試験 5 報文献 10 報 (Provepharm 社の報告書 2 報含む ) 及び TOXNET ChemIDplusで得た情報を精査して DS-2207bの非臨床試験成績とした DS-2207bの MetHb 血症に対する作用機序は NADPH 存在下で DS-2207b が LMB に還元され LMB が MetHbを Hb に還元することによることが示されたまた各種動物試料を用いた in vitro 試験及び各種動物を用いた in vivo 試験成績から DS-2207b は MetHb 血症に対して治療効果を示すと考えられた安全性薬理については DS-2207bは 1 mg/kg までは心血管系呼吸系及び中枢神経系への影響がないことが確認されたがその他の in vitro 試験結果から 5-HT transporterや MAO 等の阻害作用に基づく各種機能的障害が発現する可能性が示唆された薬物動態については DS-2207bは静脈内投与後速やかに各組織に分布した得られた情報から代謝経路を推定することは困難であったがラットを用いた検討から代謝物として DS-2207b 還元体である LMB N- 脱メチル体である Azure B が生成するものと考えられた主要排泄経路には種差があるがヒトでの尿中排泄率は他の動物より高いと推察された毒性については DS-2207b は反復投与毒性試験で低用量から貧血に関連した変化を発現し遺伝毒性発がん性及び催奇形性作用を有する化合物であると判断したまた薬物動態試験より DS-2207bがチトクローム P450に対する阻害作用があることも示されたなお不純物である Azure B は細菌を用いた復帰突然変異試験で陽性を示したことから DS-2207b 製剤と同様に遺伝子突然変異誘発性を有することが示唆されたまた一般毒性試験は実施しなかったが Azure Bが DS-2207bの代謝物であることから DS-2207b に関する毒性試験の中で Azure Bの安全性評価が実施されたものと判断した以上の結果から DS-2207b は MetHb 血症の有効な治療薬である一方貧血遺伝毒性発がん性及び催奇形性作用を有する薬剤であり各種酵素阻害作用も誘発することが明らかとなったしかし DS-2207b 製剤を MetHb 血症の治療薬として臨床使用することは疾患の重篤性及び緊急性投薬回数を考慮すると治療上のベネフィットがリスクを上回るものと考えるなお乳汁への移行について明確な知見は得られていないこと出生前及び出生後の発生並びに母動物の機能に関する情報がなかったこと早産及び催奇形性誘発の危険性があったことから妊婦及び授乳婦への投与には注意を払う必要があるまた貧血に関連する所見が投与量に依存して発現することから過量投与にまた局所刺激性があることから投与条件についても注意が必要であるさらに DS-2207b は 5-HT transporterや MAO 等の阻害作用及びチトクローム P450に対する阻害作用があることが示されたことから生体内モノアミン動態に影響を及ぼす薬剤あるいはチトクローム P450の基質となる薬剤との併用に注意が必要である 11

12 6. 参考文献一覧 1) 公益財団法人日本中毒情報センター. 医師向け中毒情報解毒剤メチレンブルー Ver.2.02; ) 林昭, 血液毒メトヘモグロビン. 中毒研究. 1988; 1: ) 内藤裕史, メトヘモグロビン生成物質. 中毒百科. 南山堂 ; p ) Disant AR, Wagner JG. Pharmacokinetics of highly ionized drugs II: methylene blue-absorption, metabolism, and excretion in man and dog after oral administration. J Pharm Sci. 1972; 61(7): ) Warth A, Goeppert B, Bopp C, et al. Turquoise to dark green organs at autopsy. Virchows Arch. 2009; 454:

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