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がんまらぶり
5 years ago
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1 生理学 Ⅰ 講義膵臓 2 膵臓の生理 Ⅱ 血糖調節機構熊本大学大学院生命科学研究部分子生理学富澤一仁血糖の基礎生体にとって糖は生命維持や活動のエネルギーを作り出すために不可欠である血糖値を調節するホルモン覚える! 生体が利用する糖はグルコースである正常血中グルコース濃度は mg/dlである血糖値は狭い範囲で厳密に制御されている血糖値はホルモンで制御されている血糖値を下げるホルモンはインスリンだけである

血糖値の調節血糖値の調節に重要な組織は脂肪骨格筋肝臓である生体は余剰のグルコースをグリコーゲンとして貯蔵するグリコーゲングルコースグルカゴンアドレナリンインスリン膵島 ( ランゲルハンス島 ) のホルモン 4 種類のホルモンが合成分泌されていているマウス膵島

2 血糖値の調節血糖値の調節に重要な組織は脂肪骨格筋肝臓である生体は余剰のグルコースをグリコーゲンとして貯蔵するグリコーゲングルコースグルカゴンアドレナリンインスリン膵島 ( ランゲルハンス島 ) のホルモン 4 種類のホルモンが合成分泌されていているマウス膵島膵島ホルモンの相互作用膵島ホルモンは互いに分泌を制御している (α) 細胞グルカゴン血糖値上昇 B(β) 細胞インスリン血糖値抑制 D(δ) 細胞ソマトスタチンインスリンならびにグルカゴンの分泌を抑制赤 :(α) 細胞グルカゴン抗体で染色緑 :B(β) 細胞インスリン抗体で染色 F 細胞膵液分泌調節

1. プレプロインスリンがリボソームで合成される 2. 小胞体で切断されプロインスリンになるインスリンの構造インスリンの半減期インスリンの半減期は約 6 分と非常に短いすなわち受容体に結合されなかったインスリンは肝臓で速やかに分解される 3. ゴルジ装置でペプチドが切断され鎖と B 鎖ができる 4.

3 1. プレプロインスリンがリボソームで合成される 2. 小胞体で切断されプロインスリンになるインスリンの構造インスリンの半減期インスリンの半減期は約 6 分と非常に短いすなわち受容体に結合されなかったインスリンは肝臓で速やかに分解される 3. ゴルジ装置でペプチドが切断され鎖と B 鎖ができる 4. 鎖と B 鎖がジスルフィド結合されるインスリンとして分泌ペプチドこれはインスリンが長時間持続して機能すると低血糖を引き起こし意識消失昏睡などを引き起こすためそれを阻止するための生体の生理機能である 1 インスリン分泌の細胞内機序インスリン分泌の細胞内機序のまとめ血中グルコース濃度上昇 LT2 を介して膵 B 細胞内へのグルコース輸送ミトコンドリアでの TP 産生 5 TP 依存性 K + チャネルの閉鎖細胞膜の脱分極電位依存性 a 2+ チャネルの開口インスリン分泌

4 インスリンの作用 : 多機能性であるインスリン受容体細胞内ドメインがチロシンキナーゼになっているインスリンが結合するとキナーゼ活性が ON になるリン酸化による細胞内情報伝達インスリンの血糖値を下げる効果は 1 脂肪骨格筋でのグルコース取り込み促進 2 肝骨格筋でのグリコーゲン合成促進によるインスリンのグルコース取り込み促進機構インスリンの血糖効果作用以外の生理機能 1. 脂肪の貯蔵促進肝細胞 : 脂肪酸の生成促進脂肪細胞への蓄積促進 2. 蛋白質代謝に対する作用 ( 同化作用 ) 蛋白質合成の促進し分解を遅らせる IF-1 と似た作用細胞の代謝を活性化

インスリンの分泌がされやすいインスリン脂肪蓄積同じカロリーの炭水化物を摂取しても低 I 食品のほうが太りにくいという概念糖尿病糖尿病 (Diabetes Mellitus: DM) は糖代謝の異常によって起こるとされ

(2006 年推定患者数 ) 日本の患者数約 700 万人 (2005 年推定患者数 ) * ただし予備軍を加えると1 千万人を超えると推測されている糖尿病の分類糖尿病モデルマウス 1 1 型糖尿病 ( 若年痩せ型の患者が多い )

5 ちょっと一息低 I 食品って何? I:lycemic index 1981 年にトロント大学のデイビットジェンキンス博士らによって提唱された概念であり炭水化物摂取後の血糖値の上昇する速さを表した指標であるこの値が大きいほど炭水化物を食べた後の血糖値の上昇が早いすなわちIが高いほどインスリンの分泌がされやすいインスリン脂肪蓄積同じカロリーの炭水化物を摂取しても低 I 食品のほうが太りにくいという概念糖尿病糖尿病 (Diabetes Mellitus: DM) は糖代謝の異常によって起こるとされ血糖値が病的に高まることによって様々な特徴的な合併症をきたす危険性のある病気である一定以上の高血糖では尿中にもブドウ糖が漏出する ( 尿糖 ) ため糖尿病の名が付けられた患者数血糖値が高い状態が持続する疾患世界の患者数約 1 憶 8000 万人 (2006 年推定患者数 ) 日本の患者数約 700 万人 (2005 年推定患者数 ) * ただし予備軍を加えると1 千万人を超えると推測されている糖尿病の分類糖尿病モデルマウス 1 1 型糖尿病 ( 若年痩せ型の患者が多い ) 自己免疫疾患等によるランゲルハンス島 B 細胞の破壊 1 型糖尿病モデルマウス ( 非活性型 dk5 発現マウス ) 2 型糖尿病モデルマウス ( レプチン受容体欠損マウス ) 2 2 型糖尿病 (40 歳以上の肥満の人に多い ) 過食運動不足加齢などが原因で全糖尿病患者の 90% 以上を占める血中のインスリン濃度は上昇していることが多い標準的なインスリン濃度では血糖値が低下せず ( インスリン抵抗性 ) その代償機構としてインスリン分泌が亢進インスリン抵抗性膵 B 細胞の疲弊インスリン分泌低下細胞死

6 なぜ肥満になるとインスリン抵抗性になるのか? 脂肪細胞は脂肪蓄積以外にたくさんのサイトカインを産生分泌する機能がある肥満者の脂肪細胞からは TNFα の分泌が促進 TNFα 例えばレプチン摂食抑制アディポネクチン中性脂肪含量低下インスリン感受性亢進 TNFα レプチンアディポネクチン等 TNFαR IRS-1 p アジア人は高度肥満インスリン抵抗性を示さない単純にインスリン分泌量が少ないため 2 型糖尿病になることが多い農耕民族であるアジア人はインスリン分泌量が少ない清野裕 Dental Diamond 35, 22 (2010)

2 型糖尿病に関する全ゲノム関連解析疫学研究アジア人種とヨーロッパ人種間における DKL1 リスクアレル頻度の比較 (Nature enetics 2007) SNPs Frequency

583 a : non-risk (Science 2007) (Science 2007) rs7754840 0.156 sian 0.511 0.333 0.083 European 0.

450 aa : risk dkal1 catalyzes trn Lys() entral dogma of protein translation trn Lys() trn Lys() D -

7 2 型糖尿病に関する全ゲノム関連解析疫学研究アジア人種とヨーロッパ人種間における DKL1 リスクアレル頻度の比較 (Nature enetics 2007) SNPs Frequency enotype (Science 2007) rs sian European : non-risk a : non-risk (Science 2007) (Science 2007) rs sian European aa : risk dkal1 catalyzes trn Lys() entral dogma of protein translation trn Lys() trn Lys() D - D - - m 2 m 2 Ψ mcm 5 s 2 m 1 m 5 m 5 m D Ψ m 7 Ψ ms 2 t 6 D - D - - m 2 m 2 Ψ m 7 Ψ t 6 ** m 1 m 5 m 5 m D Ψ rragain et al., J Biol hem 285, (2010) mrn (From Molecular Biology of The ell (5th Edition))

8 The ms 2 i 6 modification is required for decoding fidelity Lys residue is important for the processing of proinsulin (ms 2 ) Proinsulin Jenner LB et al. (2010) Nat Struct Mol Biol. 小胞体ストレスと 2 型糖尿病過剰な蛋白質合成異常な折りたたみ構造の蛋白質 DKL1 SNPs が 2 型糖尿病発症の危険因子になる分子メカニズムの提唱 Wild-type mice and Man with non-risk allele in dkal1 gene dkal1 ms 2 t 6 37 stabilization of mrn-trn interaction Increase in translational accuracy Normal insulin translation and synthesis

DKL1 SNPs が 2 型糖尿病発症の危険因子になる分子メカニズムの提唱糖尿病の診断空腹時血糖 (mg/dl) 75g 経口ブドウ糖負荷試験

Engl J Med 365, 1931 (2011) 75g 経口糖負荷試験 300ml の水にグルコース 75g を溶かして経口投与

つから成る四量体各サブユニットはグロビン ( ポリペプチド )+ ヘムから成るヘムに酸素が結合し酸素運搬ヘモグロビン 1 ヘモグロビンの β

9 DKL1 SNPs が 2 型糖尿病発症の危険因子になる分子メカニズムの提唱糖尿病の診断空腹時血糖 (mg/dl) 75g 経口ブドウ糖負荷試験 (2 時間後血糖 ) 正常型 <110 <140 境界型 110 < <200 糖尿病型日本糖尿病学会基準 N. Engl J Med 365, 1931 (2011) 75g 経口糖負荷試験 300ml の水にグルコース 75g を溶かして経口投与静脈血グルコース濃度を測定する Hb1c( ヘモグロビン 1c) ヘモグロビンヘモグロビンは α サブユニットと β サブユニットそれぞれ 2 つから成る四量体各サブユニットはグロビン ( ポリペプチド )+ ヘムから成るヘムに酸素が結合し酸素運搬ヘモグロビン 1 ヘモグロビンの β 鎖の N 末端に糖が結合したものをいう糖の種類により 1a1, 1a, 1b, 1c などに分画される 1c は β 鎖 N 末端のバリンとグルコースが結合したもの

過去 1か月 2か月の血糖値を表している 2013 年 5 月 16 日熊本宣言糖尿病治療法 1 型糖尿病最初からインスリン投与 + 運動食事療法 2 型糖尿病 1.

10 Hb1c( ヘモグロビン 1c) Hb1c 目標値グリコヘモグロビンのうちヘモグロビンのβ 鎖のN 末端にグルコースが結合した糖化蛋白質総ヘモグロビンの約 4% を占める ( 理想値 ) 近年糖尿病の診断治療効果に良く使われるようになったヘモグロビンへのグルコース結合は酵素反応ではなく血中グルコース濃度に依存する血糖値を反映ヘモグロビンの寿命は120 日過去 1か月 2か月の血糖値を表している 2013 年 5 月 16 日熊本宣言糖尿病治療法 1 型糖尿病最初からインスリン投与 + 運動食事療法 2 型糖尿病 1. 運動食事療法 2. 薬物療法経口血糖降下薬スルフォニル尿素剤フェニルアラニン誘導体ブドウ糖吸収阻害薬 αグルコジダーゼ阻害薬インスリン抵抗性阻害薬ビグアナイド系チアゾリジン系 3. インスリン投与

肝臓における糖新生抑制筋肉における糖の吸収促進腸管におけるブドウ糖吸収抑制など言われているが良く分かっていない肥満を伴うタイプの 2 型糖尿病に効果比較的新しい糖尿病治療薬インクレチンインクレチン : ペプチドホルモン性の消化管ホルモン

11 スルフォニル尿素 (S) 剤最も良く使われている糖尿病治療薬 S 受容体のに結合し TP 依存性 K + チャネルを抑制インスリン分泌! 血中グルコース濃度に関わらずインスリン分泌を促進するので低血糖の副作用がしばし認められる α- グルコシダーゼ阻害食後過血糖の改善 ( 食直前に服用 ) α- グルコシダーゼ ( イソマルターゼ ) インスリン抵抗性改善薬肝臓における糖新生抑制筋肉における糖の吸収促進腸管におけるブドウ糖吸収抑制など言われているが良く分かっていない肥満を伴うタイプの 2 型糖尿病に効果比較的新しい糖尿病治療薬インクレチンインクレチン : ペプチドホルモン性の消化管ホルモン 1:LP-1(lucagon-like peptide-1) と 2:IP(glucose-dependent insulinotropic polypeptide) がある膵 β 細胞 LP-1 LP-1 受容体 cmp 依存性細胞内情報伝達グルコース依存性インスリン分泌プロインスリン遺伝子転写抑制? ただしインクレチンは生体内で急速 (2 分以内 ) に分解される!

ペプチダーゼに難分解性長時間生体内で機能体重減少作用 201 年に 2 型糖尿病治療薬として承認欠点として内服ではなく自己注射しなければいけない DPP-4 阻害剤 DPP-4:

12 Exendin-4 (LP-1 受容体作動薬 ) LP-1: HETFTSDVSSYLEQKEFIWLVKR Exendin-4: HETFTSDLSKQMEEEVRLFIEWLKNPSSPPPS Exendin-4(9-39): DLSKQMEEEVRLFIEWLKN ヒーラモンスター特徴 LP-1 と同様の機能 ( インスリン合成分泌促進高血糖時のみインスリン分泌促進 ) ペプチダーゼに難分解性長時間生体内で機能体重減少作用 201 年に 2 型糖尿病治療薬として承認欠点として内服ではなく自己注射しなければいけない DPP-4 阻害剤 DPP-4: Dipeptidyl Peptidase-4 DPP-4 阻害剤 LP1 DPP-4 分解失活 IP 最も新しい糖尿病治療薬 : SLT2 阻害剤阻害糖の再吸収の約 90% は近位尿細管の SLT2 を介して行われる糖の再吸収阻害剤

膵臓講義.ppt

膵臓講義.ppt 教育学部養護教諭養成課程生理学膵臓の内分泌機能糖尿病の基礎熊本大学大学院生命科学研究部分子生理学教授富澤一仁膵臓は外分泌腺でもあり内分泌線でもある外分泌腺とは? 分泌液を体外に分泌する腺内分泌腺とは? 分泌液を体内に分泌する腺生体の内外とは? 体外 : 皮膚や粘膜を突き破らないで到達する部位体内 : 皮膚や粘膜を突き破って到達する部位特徴外分泌腺合成した分泌液を体外に運ぶための導管を有する