第 2 要望の理由 1 本剤の概要と重大な有害事象の存在 (1) チャンピックスの概要ファイザー社 ( 日本法人 ) の禁煙補助剤チャンピックス ( 一般名 : バレニクリン酒石酸塩 ) はニコチン依存症の喫煙者に対する禁煙の補助の効能効果で 2008 年 1 月に販売承認 4 月に薬価収載

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うまじわにべ
5 years ago
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1 2009 年 7 月 6 日厚生労働大臣舛添要一殿厚生労働省医薬食品局安全対策課長森和彦殿ファイザー株式会社 ( 日本法人 ) 代表取締役社長岩崎博充殿薬害オンブズパースン会議代表鈴木利廣東京都新宿区新宿 AMビル 4 階電話 03(335 0)0607 FAX 03(5 363)7080 yakug ai@t3.ri m.or.jp URL://w ww.yakug ai.gr.jp 禁煙補助剤チャンピックスの安全対策に関する要望書第 1 要望の趣旨以下の事項を求めます 1 添付文書を以下のとおり改訂すること (1) 抑うつ気分不安焦燥興奮行動の変化自殺念慮自殺などの有害事象が報告されていることについて警告欄に記載する (2) これらの症状が本剤を使用しながら喫煙を継続している患者で報告されていることを明記し禁煙によって起こったと思わせるような現在の添付文書の不適切な記載を改める (3) 車の運転等危険を伴う機械の操作をしないよう患者に指導する旨を記載する (4) 本剤の適応をニコチン置換療法が使えない場合に限定する 2 米国 FDA が行っている取り組みも参考にリスク軽減の取り組みを強化すること 3 適切な比較群があり薬剤投与と重症の精神神経系障害との前後関係が明確になるデザインでの薬剤疫学研究を早急に実施すること ~ 1 ~

2 第 2 要望の理由 1 本剤の概要と重大な有害事象の存在 (1) チャンピックスの概要ファイザー社 ( 日本法人 ) の禁煙補助剤チャンピックス ( 一般名 : バレニクリン酒石酸塩 ) はニコチン依存症の喫煙者に対する禁煙の補助の効能効果で 2008 年 1 月に販売承認 4 月に薬価収載 ( 健保等一部限定使用 ) 5 月に販売が開始されました本剤は市販直後調査の指定品目となっています従来の禁煙補助剤はニコチン置換療法剤でニコチンパッチが標準剤として用いられており他にニコチンガムがありますこれに対しチャンピックスは α4β2 ニコチン受容体部分作動剤という新しい作用機序の内服剤です米国ではファイザー本社により 2006 年 5 月にチャンティックス (Chantix) の商品名で販売が開始されています日本では欧米のデータを用いたブリッジング臨床開発が行われ販売承認されています (2) 精神神経障害の有害事象 2006 年 5 月米国で発売された際の添付文書にはすでに感情障害攻撃性など精神神経障害の有害事象の記載がありましたがそれらが人々に意識されるようになったのは市販後の 2007 年夏頃からですインターネットで服用者の質問に答えていたアントニオハウエル医師が添付文書に精神神経障害の記載が多いことに気付きそのことをコメントしそれを見た患者家族などから相談が持ち込まれましたさらに 2007 年 9 月ミュージシャンのカーターアルブレヒトが服用開始 1 週後に異常行動を起こしそれに恐怖を感じた隣人に射殺されるという事件がありバレニクリンの有害事象に一気に注目が集まりました [1] そして 2006 年 5 月から 2007 年 12 月までの間米国 FDA は 227 件の自殺行動や自殺念慮 397 件の精神病の可能性 525 件の攻撃性といった米国内の事例報告を受けています [2] 2008 年 1 月ファイザー本社は添付文書を改訂し警告欄に精神神経症状の項を新設し行動異常興奮抑うつ自殺念慮自殺行為などの有害事象 ( 副作用 ) について注意喚起しました [3] 日本で販売承認後情報公開されたファイザー社 ( 日本法人 ) のチャンピックス申請資料概要によれば欧米で行われたバレニクリンを 1 年間継続使用したランダム化比較試験では中止に至った精神障害はプラセボ群では 2.4%(126 人中 3 人 ) でしたがバレニクリン群では 3.6 倍の 8. 0%(251 人中 20 人 ) にのぼりましたその内容として不眠 ( バレニクリン群 8 人対プラセボ群 1 人 ) 異常な夢 (6 人対 0 人 ) うつ病 (5 人対 1 人 ) 感情の高ぶり (3 人対 0 人 ) が報告されています神経系の障害も 9 人対 1 人でした [4] 欧米で行われた 4 つの第 Ⅲ 相ランダム化比較試験を合計するとバレニクリンでは自殺による死亡が 1 人のほか重篤なものとして自殺念慮精神病性障害急性精神病大発作型けいれんがそれぞれ1 件計 5 件報告されていますしかしプラセボでは統合失調症の1 件だけでした [5] なお日本では市販後 2008 年 12 月 31 日までに医療機関薬局および製薬企業からチャンピックスによる副作用が疑われる症例として自殺念慮自殺既遂異常行動などの精神障害 ~ 2 ~

3 が25 件意識消失意識低下昏迷などの神経系障害が18 件報告されています [6] また 2008 年 5 月 8 日から11 月 7 日の6か月間に実施された市販直後調査 ( 病院施設診療所 8903 施設 ) の結果では有害事象 ( 副作用 ) は985 例 1536 件でありその内精神神経系障害が330 例 425 件で胃腸障害に次いで多く報告されました精神神経系障害が発現し症状消失までの期間が確認できた204 件中 84 件 (41%) が 2 週間以上症状が持続しています報告された重篤な症例は36 例 61 件であるが精神神経系障害が23 例 38 件と 3 分の 2 を占め希死念慮を有するうつ病 3 件自殺念慮 2 件自殺既遂 1 件異常行動 2 件暴力関連症状 1 件精神障害 2 件意識消失 2 件意識変容状態 2 件などが報告されています [7] チャンピックスはニコチン受容体の部分作動剤ですがニコチン受容体は単純なものでなく多くのタイプがありそれぞれが薬理作用をもちドパミンなど多くの神経伝達物質の放出を促進し精神神経機能に様々な影響を及ぼします [8][9] 本剤の精神障害の有害事象は本剤がニコチン受容体の部分作動剤であり同時に受容体拮抗剤でもあるという薬理作用からも因果関係が考えられるものです (3) 報告されている有害事象と本剤の有用性本剤服用によっても禁煙が難しいことは本剤の臨床試験での持続禁煙率が20% 台 -40% 台であることにも示されていますその一方で前記のとおりの重大な有害事象の報告がありますそもそも日本での本剤やニコチンパッチの比較臨床試験ではプラセボ ( 偽薬 ) でも20% 以上の禁煙成功率が示されているようにくすりに頼らなくとも禁煙できることも多いのです [10] 本剤についてファイザー社 ( 日本法人 ) はニコチン依存症の喫煙者に対する禁煙補助薬という性質上バレニクリン投与に伴うリスクは最小限でなければならない [11] と記載していますが報告されている重篤な有害事象は本剤の有効性にとうてい引き合うものではありません本剤にはニコチン剤 ( ニコチン置換療法剤 ) という代替標準剤がありますニコチン依存症を克服するにあたって薬物治療の果たす役割は先にあげたように大きいものではありませんが薬物療法を考慮する場合はニコチン剤が第 1 選択剤ですそして重篤な副作用が危惧される本剤はニコチン剤が使えない場合に限定して使用されるべきですなおこれに関連して本剤は保険給付上ニコチン依存症管理料の算定に伴って処方された場合に限り薬剤料が算定できることになっていますそしてニコチン依存症管理料の算定には初回算定日より 1 年間を超えた日からでなければ再度算定できないという条件が付けられています本剤の使用をニコチン剤が使えない場合に限定した場合この規定は支障となり得ますので支障がないようにする必要があります 2 日米の添付文書の差異 (1) 米国の添付文書米国の添付文書 (2008 年 5 月改訂 ) では以下のとおり記載されています ( 太字は原文のまま )[12] < 注記 : 2009 年 7 月 1 日 FDA はファイザー本社に対しこれを更に黒枠警告 (Boxed Warnings) 欄に記載するよう求めました [19]> ~ 3 ~

4 [ 警告精神神経症状 ] チャンティックスによる治療を受けている患者には重篤な精神神経症状が起こっている喫煙を中止した患者についてはニコチンの禁断症状と合併している可能性のある事例もあるしかしこれらの症状のいくつかは喫煙を継続している患者でも起こっているチャンティックスによる治療を受けているすべての患者は行動の変化不安抑うつ気分自殺念慮自殺行動を含む精神神経症状について観察が行われるべきであるこれらの症状及び従前から存在する精神疾患の悪化はチャンティックスを服用して喫煙をやめようとしている患者の一部について市販後調査で報告されている統合失調症躁うつ病臨床的抑うつなどの重い精神疾患を有する患者はチャンティックスの市販前調査には参加しておらずこれらの患者に対するチャンティックスの安全性と有効性はまだ確立されていない不安抑うつ気分患者の通常と異なる行動の変化が観察される場合や患者に自殺念慮自殺行動があらわれた場合には患者はチャンティックスの服用を中止し医療機関にただちに連絡するべきであることを患者や介護者に指導すること (2) 日本の添付文書一方日本の添付文書 (2009 年 5 月改訂 ) では以下の通り記載されています [13] [ 使用上の注意 2. 重要な基本的注意 ] (2) 禁煙は治療の有無を問わず様々な症状 ( 不快抑うつ気分不眠いらだたしさ欲求不満怒り不安集中困難落ち着きのなさ心拍数の減少食欲増加体重増加等 ) を伴うことが報告されており基礎疾患として有している精神疾患の悪化を伴うことがある本剤を使用して禁煙を試みた際にも因果関係は明らかではないが抑うつ気分不安焦燥興奮行動の変化自殺念慮及び自殺が報告されているため本剤を投与する際には患者の状態を十分に観察することまたこれらの症状行動があらわれた場合には本剤の服用を中止し速やかに医師等に連絡するよう患者に指導することこの日本の添付文書の記載は極めて不明確不十分なものですまず日本ではこれらの記載が添付文書で使用上の注意の 2. 重要な基本的注意に書かれていますが医療用医薬品の記載要領 ( 平成 9 年薬発 607 号 ) において警告欄記載の要件として設定された副作用が発現する結果極めて重大な事故につながる可能性があって特に注意を喚起する必要がある場合に該当するので警告欄での記載が適切ですまた日本の添付文書には禁煙が精神神経症状を起こすことが長々と記載されているのみで米国のファイザー本社の添付文書には記載がある本剤使用中にも喫煙を継続している患者でも精神神経症状が報告されていることが明記されていません同じファイザー社の添付文書であるにもかかわらず日米で大きな差があるダブルスタンダード ( 二重基準 ) の状況にあり早急な改善が必要です 3 安全対策の日米差 (1) 米国 FDA 及び ISMP( 薬物療法安全性研究所 ) の対応 ~ 4 ~

5 自発的有害事象報告制度 (AERS) におけるバレニクリンの報告数が突出して多く FDA は年 11 月本剤の安全性レビュー ( 有害事象に着目して精査 ) を行っているとの安全性注意喚起を行いました [14] 2008 年 2 月 FDA は本剤について医療従事者患者市民に対する安全性注意喚起のため公衆衛生勧告チャンティックスに関する重要情報を発出しました [15] そこでは有害事象がバレニクリンによる可能性が強まったので販売企業に添付文書の改訂を求めたこと薬局を通じて患者に対する注意喚起の徹底を図るため販売企業とともにメディケーションガイドを作成中とも記載されています 2008 年 5 月 FDA は公衆衛生勧告を改訂し添付文書が改訂されメディケーションガイド [16] も確定したことを伝え一層の安全性注意喚起を図りました [17] 2009 年 1 月 1 5 日には FDA 医薬品安全ニューズレター [18] で本剤を取り上げています 2009 年 7 月 1 日 FDA は FDA 再生法で得た安全確保のための権限に基づきファイザー本社に対し精神神経障害のリスクを添付文書で最も重大な警告である黒枠警告 (Boxed Warnings) に記載するよう指示しました [19] このように FDA はさまざまな手段で警告の強化リスク低減に取り組み安全対策が進められています ISMP は 2008 年 5 月 FDA に報告されたバレニクリンの有害事象を分析し精神神経障害のほか多岐にわたる副作用リスクについて警告していますそのなかで2006 年 5 月から2007 年 12 月の間に報告された事故につながる有害事象が173 件ありうち28 件は交通事故であることから本剤使用中に機械類を扱わないよう FDA による強い警告を求めています [2] (2) 日本の対応の遅れ日本で本剤が販売承認されたのは2008 年 1 月であり審査段階で米国において精神神経障害などの有害事象が問題になり FDA が安全性注意喚起を行ったことも伝わっていましたそれにもかかわらず厚生労働省は承認条件を付すこともせず本剤を承認しその後米国のような取り組みもなされていません早急にリスク軽減のために取り組みを強化すべきです 4 薬剤疫学研究の実施禁煙補助剤チャンピックスについて有害事象との因果関係が確定する以前でも医療従事者患者への適切十分な注意喚起がなされるべきことは前記のとおりです同時にチャンピックスと精神神経障害などの有害事象との因果関係解明のため薬剤疫学的分析疫学的研究の実施が急がれますこの研究はインフルエンザ治療剤タミフルでの経験に学びチャンピックスと精神神経障害などの有害事象の関係に的を絞り適切な比較群があり薬剤投与と有害事象との時間的な前後関係が明確になるデザインで行う必要があります以上 ~ 5 ~

6 文献チャンピックス申請資料概要 A 試験 (2.7.6 p471) 新薬の審査報告書等に収載 5. チャンピックス申請資料概要 A 試験 (2.7.6 p307) A 試験 (p348) A 試験 (p405) A 試験 (p471) 6. ( 平成 16 年度以降の報告 ( 新掲載様式 )> 説明事項を了解 ( はいをクリック)> 検索条件設定 > 医薬品名にチャンピックスを入れ検索実行 > 青字の症例および件数をクリック ) 7. ファイザー株式会社チャンピックス市販直後調査結果のお知らせ 2009 年 1 月 8. 末丸克矢ほか日薬理誌 Paterson, D ほか Progress in Neurobiology 61, 75, 浜六郎薬のチェックは命のチェック誌 33 号 2009 年 1 月 11. チャンピックス申請資料概要 (2.5.6 p115) rs/drugsafetyinformationforheathcareprofessionals/ucm htm ~ 6 ~

Microsoft Word - 日薬連宛抗インフル薬通知（写）.doc

Microsoft Word - 日薬連宛抗インフル薬通知（写）.doc 薬生安発 0821 第 1 号平成 3 0 年 8 月 2 1 日日本製薬団体連合会安全性委員会委員長殿厚生労働省医薬生活衛生局医薬安全対策課長抗インフルエンザウイルス薬の使用上の注意の改訂について平成 30 年度第 1 回薬事食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会 ( 平成 30 年 5 月 16 日開催 ) 及び平成 30 年度第 4 回薬事食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会