第 66 回神奈川腎炎研究会検査所見 < 尿定性 > 尿蛋白尿糖尿潜血 < 尿沈渣 > 赤血球白血球扁平上皮硝子円柱上皮円柱顆粒円柱卵円形脂肪体 (4+) (±) (3+) 多数多数 (1+) /HPF /HPF /HPF /HPF /HPF /HPF

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あやかめいこ
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1 腎炎症例研究 33 巻 2017 年 ANCA 陰性の RPGN で, 組織学的にループス腎炎が鑑別に挙がる一例川 1 井沙記柳 1 智貴矢嶋 1 優田 1 中啓之 1 高橋直宏 1 七松東 1 安藝昇太 2 長濱清隆 1 桂川史子 1 樋口真一 1 青柳誠 3 病理コメンテータ城謙輔山口 4 裕症例症例 :75 歳, 男性主訴 : 浮腫体重増加現病歴 :X 年 1 月末食思不振腹部膨満感が出現 2 月 2 日頃下腿浮腫が出現 2 月 11 日頃血痰も出現したため精査目的に近医受診 UN58,Cre4.17と腎障害を指摘 2 月 12 日精査加療目的に当院受診腎機能障害の他, 尿蛋白 (4+) 潜血(3+), 急速な浮腫の進行 (2 週間で体重 +6kg 増加 ) を認め,RPGN の精査加療目的に同日当科緊急入院既往歴 : 年数不明肺気腫 40 年前両側気胸 2 年前白内障内服薬 : タムスロシン 0.2mg 1T1X ミラベグロン 50mg 1T1X 酸化マグネシウム 1500mg 家族歴 : 父 : 老衰にて死去, 母 :89 歳時に乳癌にて死去腎疾患, 膠原病の家族歴なし生活歴 : 飲酒焼酎 0.5 合 / 日程度喫煙 :30 本 / 日 (20-66 歳以降禁煙 ) Allergy:food(-)/drug(-) 職業歴 : 電気溶接工 (20-60 歳 ) 現症身長 :164 cm, 体重 :54.3 kg 体温 :37.6, 血圧 :156/87mmHg 脈拍 :80bpm( 整 ),SpO2 94%(RA) 頭頚部 : 眼瞼結膜蒼白 (-), 眼瞼浮腫 (+), 甲状腺腫大なし胸部 : 心音整, 呼吸音清, 明らかな Crackle 聴取せず腹部 : 平坦軟, 疼痛圧痛 (-), 腸蠕動音正常四肢 : 皮疹関節腫脹 (-), 両下肢 pitting edema(+) (1 横須賀共済病院 (2 日本医科大学腎臓内科解析人体病理学 (3 東北大学大学院医学系研究科 (4 山口病理組織研究所病理病態学講座 190 Key Word:ANCA 陰性,RPGN, ループス腎炎

2 第 66 回神奈川腎炎研究会検査所見 < 尿定性 > 尿蛋白尿糖尿潜血 < 尿沈渣 > 赤血球白血球扁平上皮硝子円柱上皮円柱顆粒円柱卵円形脂肪体 (4+) (±) (3+) 多数多数 (1+) /HPF /HPF /HPF /HPF /HPF /HPF < 尿生化 > 尿 UN 尿 Cre 尿 Na 尿 β2-mg 尿 NAG Selectivity Index < 蓄尿 > 尿蛋白 1 日量 meq/l μg/l U/I 3.65 g/day 現症 CXp:CTR 42.0% 右 CPA dull 肺野の透過性亢進 ECG:HR 70bpm NSR No ST-T change CT : 高度肺気腫右上葉 (S3 肺尖部背側) に浸潤影両側胸水腹水 (+) 肝膵脾 : 異常なし腎サイズ正常水腎症なし図 1 図 4 検査所見 < 血算 / 凝固 > WBC Hb 11.1 Ht 32.8 MCV Plt ⁴ PT 12.4 APTT 36.3 D-dimer 2.42 < 生化学 > LDH 291 AST 17 ALT 12 ALP 200 T-Bil 0.4 CK 469 /μl g/dl % fl /μl sec sec μg/ml U/l U/l U/l U/l U/I U/I T-cho LDL-Cho TP Alb UN Cr Na K CL Mg CRP BNP Fe TIBC フェリチン < 血糖 > HbA1c g/dl g/dl meq/l meq/l meq/l mg/l μg/dl μg/dl ng/ml 6.1 % 入院後経過 2/12-18 血痰 (+) Cre 月 30 日 5 Cre0.97 フロセミド80mg/ 日アドナトラネキサム酸 PIPC/TAZ 2.25g q8hr 臨床診断 : ANCA 陰性のMPA /17 腎生検施行 4 3 体重 (kg) Alb() 尿蛋白尿潜血月 12 日 2 月 13 日 2 月 14 日 2 月 15 日 2 月 16 日 2 月 17 日 6.01 図 2 図 5 検査所見 < 痰培養 >Geckler Group3 H.Parainfluenzae + Α-Streptococcus + < 尿培養 > 陰性 < 血液培養 > 陰性 < 感染症 > HBsAg HBV-DNA HCVAb 梅毒 TPLA 梅毒 RPR HIV (+) 検出せず (-) (-) (-) (-) < 免疫 > IgG IgA IgM RA PR3-ANCA MPO-ANCA 抗 GBM 抗体抗核抗体抗 dsdna 抗体抗 SS-DNAIgG 抗体クリオグロブリン CH50 免疫電気泳動未満 1.0 未満未満 (-) IU/ml U/ml U/ml U/ml (-) 19 AU/ml (-) 51.1 CH50/ml 尿血清異常なし 2 月 17 日腎生検標本図 3 図 6 191

3 腎炎症例研究 33 巻 2017 年糸球体への好中球浸潤と間質の浮腫状拡大図 7 図 10 PAS 染色糸球体以外に血管炎を疑う所見は明らかでなかった図 8 図 11 IgG IgA 21 個 : 細胞性半月体 2 個 : 線維細胞性半月体図 9 IgM 図 12 fib 192

第 66 回神奈川腎炎研究会 C3 IgG C1q IgA 糸球体のメサンギウム領域に一致した IgG IgA IgM C3 C1q

図 13 図 16 基底膜内もしくはパラメサンギウム領域に沈着物が散在アドナトラネキサム酸フロセミド 80mg/ 日

25g q8hr 透析開始 PSL mpsl 1000mg 45mg 35mg 透析離脱 20mg 12 10 2/12-18 血痰

04 6.61 6.01 6.67 6.09 5 4 9 月 15 日 Cre3.09 3 11 月 30 日 Cre0.

4 第 66 回神奈川腎炎研究会 C3 IgG C1q IgA 糸球体のメサンギウム領域に一致した IgG IgA IgM C3 C1q の樹枝状の蛍光所見 IgG C3 には毛細血管基底膜の一部にも軽度陽性像あり C4 IgM 沈着物はあるも構造物は認めなかった図 13 図 16 基底膜内もしくはパラメサンギウム領域に沈着物が散在アドナトラネキサム酸フロセミド 80mg/ 日 PIPC/TAZ 2.25g q8hr 透析開始 PSL mpsl 1000mg 45mg 35mg 透析離脱 20mg /12-18 血痰 (+) 2/17 腎生検月 15 日 Cre 月 30 日 Cre Cre () 0 乏尿出現うつ症状出現 1 推定 1 日尿蛋白 (g/gcre) 0 図 14 図 17 内皮下沈着物本症例の疑問点病理学的診断と臨床的診断に解離あり本症例の診断に関してご教授よろしくお願いいたします図 15 図

5 腎炎症例研究 33 巻 2017 年 RPGN 重症度スコア血清 Cre 年齢肺病変血清 CRP 0 <3 <60 無 < <6 60~69 2.6~ 有 >10 3 透析療法臨床所見学的重症度 GradeI GradeII GradeIII GradeIV 総スコア 0~2 3~5 6~7 8~9 本症例は治療開始時 Clinical GradeIII の RPGN であった (5 年生存率は 60% 程度 ) 免疫複合体型 RPGN 一次性免疫複合体型 RPGN の 2% を占める原発性糸球体腎炎に半月体形成を伴う RPGN の治療についてはそれぞれの腎炎の病態に沿った治療を行う特発性は頻度も低くプロトコルはない ANCA 陽性の RPGN として治療を行うことが望ましい二次性免疫複合体型 SLE に合併するループス腎炎や紫斑病性腎炎クリオグロブリン結晶性腎炎などが挙がる副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤の投与が中心となる図 19 図 22 RPGN 初期治療 ANCA 型の場合 CY 併用の法が予後よいとの文献が散見されるも本症例の場合背景肺を考え使用せずループス腎炎 ANCA 陽性 RPGNGradeIIIまたはIVかつ70 歳以上の場合 ( 本症例 ) 抗 GBM 型 RPGN ステロイドパルス療法 + 経口ステロイド (mpsl mg/ 日 3+PSL mg/kg/ 日 ) 血漿交換療法 + 経口ステロイド 40-60mg/ 日重症例ではステロイドパルス療法や免疫抑制剤の併用も考慮一般的治療 PSL mg/kg/ 日の大量投与を行い尿所見の改善や免疫学的活動性の改善を見ながら漸減半月体形成している場合などはステロイドパルスに加え IVCY をスタンダードな治療として行う免疫複合体型 RPGN 感染症による RPGN 各腎炎の病態に準じた治療原因に対する治療重症例低用量の IVCY で寛解導入を行い早期から AZA にスイッチするレジメンで副作用減少を報告している文献も有りミゾリビンシクロスポリンリツキシマブ抗体除去目的に血漿交換療法や免疫吸着療法も行われている図 20 図 23 RPGN 寛解維持治療 ANCA 陽性 RPGN 抗 GBM 型 RPGN 免疫複合体型 RPGN 感染症による RPGN 再燃時は ANCA 陽性 RPGN の場合初期治療を行う難治例では免疫グロブリン療法やアフェレシス療法の追加初期治療開始後 8 週以内に経口ステロイド 20mg/ 日未満を目指すアザチオプリン CY ミゾリビンなどの免疫抑制薬の併用療法を考慮する抗 GBM 抗体の消失を確認しながら 6-12 ヶ月程度での免疫抑制剤の中止を検討する各腎炎の病態に準じた寛解維持治療原因に対する治療パルボウイルス B19 感染後糸球体腎炎概要 : 飛沫感染し日間の潜伏期の後発症成人においては皮疹関節痛発熱倦怠感など多彩な症状を呈するまれに糸球体腎炎を来す感染時期は冬 ~ 春に多い SLE 様の症状を来すのでループス腎炎との鑑別を有する検査所見 : 低補体血症 (C3,C4 低値 ) パルボウイルス B19IgM 抗体 IgG 抗体陽性 PCR 法にてパルボウイルス B19 の DNA を証明腎病理所見 : 糸球体のびまん性腫大血管内腔の細胞増殖中等度のメサンギウム細胞増殖免疫蛍光抗体法で係蹄壁とメサンギウム領域に IgG C1q C3 の沈着電顕で糸球体基底膜内皮下とパラメサンギウム領域に高電子密度沈着物 CJASN 2:S47-S56,2007 図 21 図

6 第 66 回神奈川腎炎研究会肺腎症候群 (PRS:Pulmo-renal syndrome) 狭義の PRS: びまん性肺胞出血 +RPGN goodpasture 症候群 MPA WG 広義の PRS: その他の肺病変との組み合わせ ex)mpa+ 間質性肺炎蜂巣肺気腫肺 SLE やクリオグロブリン血症 HSS IgA 腎症なども PRS を来しうる図

7 腎炎症例研究 33 巻 2017 年討論川井よろしくお願いいたします今回, 私たちは,ANCA 陰性のRPGN で, 組織学的にループス腎炎が鑑別に挙がる一例を経験いたしましたので, 報告いたします症例は75 歳男性の方です主訴は, 浮腫, 体重増加です現病歴ですが,X 年 1 月末, 食思不振, 腹部膨満感が出現いたしました 2 月 2 日ごろ下腿腫が出現,2 月 11 日ごろ血痰も出現したため, 精査目的に近位受診され, UN58mg/dL,Cr4.17mg/dLと腎障害を指摘されました 2 月 12 日, 精査加療を目的に当院受診, 腎機能障害のほか尿蛋白 (4+), 潜血 (3+), 急速な浮腫の進行を認め,RPGN の精査加療目的に, 当日当科緊急入院となりました既往歴です肺気腫と両側気胸の既往がありました内服薬はご覧のとおりです家族歴ですが, 腎疾患, 膠原病の家族歴はありませんでした生活歴ですが, 喫煙を1 日 30 本,20 歳から66 歳までされていました現症ですが, 身長 164cm, 体重 54.3kgでしたバイタルは特に異常なく, 身体所見としては眼瞼浮腫と両肩への浮腫を認める以外, 特記すべき点はありませんでした検査所見ですが, 尿蛋白は蓄尿検査にて 3.65g/day 析出していたほか, 尿潜血 (3+), 尿中の赤血球多数, 顆粒円柱は毎視野 10-19, 硝子円柱多数と糸球体障害を認める所見を認めました selectivity index(si) は低選択性でした UN,Cr 高値を認めるほか,ALBは2.4g/dL であり, 尿蛋白析出と併せて, ネフローゼ症候群と診断されましたそのほか, 炎症反応高値, 軽度貧血を認めました感染と免疫検査の結果です痰培養にてインフルエンザ桿菌,A 群溶連菌が検出されたほか, B 型肝炎抗原陽性でしたが, こちらは特に活動性はありませんでした免疫検査ですが, これはどれも陰性でした補体も正常値でしたレントゲンでは, 縦隔拡大はなく, 右の胸水貯留を疑う所見を認めましたまた, 肺野の透過性の亢進を認めました CTでは, 両側の高度肺気腫に加え, 右上葉に浸潤影を認め, こちら放射線科の読みでは肺炎もしくは喀血の病巣ではないかと考えましたこちらはお示しはしていませんが, 腎サイズのほうはCT 上正常でした入院後経過ですこちらは,11 月 30 日時点, 元のCrが0.97mg/dL でありましたが, 初診時はCr4.04 と増悪しておりました経過中ですが, こちらにはお示ししておりませんが,37 台の微熱を認め, 肺炎の合併も疑われましたので, 抗菌薬加療は施行しておりました体重に関しては, 初診時 54.3kg, また浮腫も認めたため, フロセミドを同日より施行しておりますその後, 体重は減少傾向でしたが, 腎機能に関しては, 入院後 5 日でCr6.01mg/dL と増悪したこと, また入院時に血痰を認め, 胸部 CTで浸潤影を認めたこと, 尿蛋白, 尿潜血が持続陽性であったことより,ANCA 血管炎が疑われ,2 月 17 日に腎生検を施行いたしました腎生検の結果ですが, まずPAS 染色はご覧のとおりです糸球体は29 個採取されており, そのうち21 個は細胞性半月体,2 個は線維細胞性半月体でした半月体を伴う糸球体には, 所々で好中球の浸潤も見られ, 一部は係蹄壁不明瞭となり, フィブリンの析出を認めましたまた, 中位動脈は軽度の硬化を認めるのみで, そのほか, 糸球体以外に血管炎を疑うような所見は, 明らかではありませんでした免疫染色画像になりますこちらは, ご覧のように糸球体のメサンギウム領域に一致した IgG,IgA,IgM また,C3,C1q の樹枝状の蛍光所見を認めております電顕画像です腎生検の, このように基底膜内, もしくはパラメサンギウム領域に沈着物が散在している所見, このように内皮下の沈着物, 高拡大で, 沈着物あるも構造物は認めませんで 196

8 第 66 回神奈川腎炎研究会したその後の経過です腎生検の光学顕微鏡で, 広範囲に糸球体障害を認めたため, クリニカルグレード3のRPGN と判断いたしました 2 月 24 日よりステロイドバルス療法を開始しております途中, 腎機能の悪化, 乏尿が出現したため, 一時的に透析導入といたしましたが, 透析は計 6 回施行した時点で腎機能障害はピークアウトし, 尿量も回復してきたため, 離脱となっておりますその後, ステロイドバルス療法後, ステロイドを徐々に減らしていき,20mg 減量となった時点で 3 月 29 日に退院, その後は外来にてステロイドを減らしておりますが, 現在も腎機能は改善を続けており, ネフローゼの再発も認めておりませんまた, 今回腎生検にて免疫複合型のRPGN として SLEを疑う生検結果が得られましたが, 経過を通して臨床的にSLEを疑う所見は認められませんでしたまた,SLEの鑑別を有する疾患として, パルボウイルスの感染であったり, 溶連菌感染ですが, 今回は喀痰検査で溶連菌が出てきましたが, パルボウイルスに関しては関節痛は特になかったこと, また, 両者としての補体は特に低下を認めていなかった点より, こちらも臨床的には否定的ではないかと考えています本症例の疑問点です病理学的診断と臨床的診断に乖離を認めました本症例の診断に関して, ご教授よろしくお願いいたします以上です座長はい, ありがとうございます今, 臨床側からということで, 問題点についてまとめていただきましたけれども, フロアの先生から, 臨床情報に関する質問, コメントがありましたらお願いします城はっきりした免疫複合体性腎炎があって, しかもループスは否定される免疫複合体性腎炎の臨床的な原因はよく分からないということですけれども, 結局, 否定されるだけで, 免疫複合体性腎炎の背景についてのアイデアは全くなかったですか川井今振り返って考えてみると, 血痰のエピソードが, 血管炎であったり, 高次 immune 抗体のGoodpasture ではないものとしたら, 上気道炎の症状で血痰が出てしまってということで, 感染関連の糸球体腎炎は鑑別して, 今振り返ると分かるのかなと思います城 IgA が陽性だったですよね川井 IgA は城陽性じゃなかったかな川井はい城確か,IgA が陽性だったと思います座長陽性じゃないですね城陰性でしたか川井はい座長陽性だったかな城 IgA 陽性ですよしっかりした陽性ですよ座長 IFでは陽性です川井あ, はい城そうすると,IgA dominant 感染後腎炎という解釈はどうですか川井すみませんお伺いしたいのですけれども, そういった場合は,IgG であったり,IgA もその全ての蛍光が城出てくることがあります川井ありがとうございますその可能性もあるかな城問題は, 感染症についての臨床的な把握をどれだけしているかということですね血痰の原因, 肺の病変などはどうなっているのですか川井今振り返って考えると, そのとき, あまり咳嗽であったりとか, 発熱は持続してはいたのですけれども, 画像でしっかり肺炎の像, もしくは喀血の病巣ではないかと疑う所見があったので, 今考えると感染していた可能性はあるのですけれども, 臨床症状として咳嗽が, その時点ではあまり私たちの中で主座というか, あまり重要なものと考えていなかったので, そこのあたりは追っていなかったかなというのは反 197

9 腎炎症例研究 33 巻 2017 年省点になります乳原もう一回検査所見を出してくれますかどこまで検索されたのかです川井そうですね検索が少し足りていなかった部分があるのですけれども, 具体的にC3, C4 というのは採っていなかった ASO であったり, 溶連菌感染の関連するマーカーを採っていなかったというのが, 足りていない部分かなと思います城あともう1つ, 皮膚のUrticariaだとか, 皮膚炎みたいなものはなかったですか川井皮膚症状は, たぶんなかったです城たぶん? 川井恐らくそうです座長はい, ほかにご質問はありますかよろしいでしょうかそうしましたら, コメンテーターの先生からコメントをいただければと思います城スライド01 この症例は, 臨床的には RPGNで, ループス腎炎が鑑別に挙がるというのは, 免疫学的にほぼfull houseのimmuno- globulin の陽性所見があって, しかもループス腎炎が否定されているということと,RPGN をどういうふうに結び付けるかというのがポイントだろうと思いますスライド02 Masson 染色があまりいい染色ではなくて,PAS を出さざるを得なかったのですけれども,PAS だと, 尿細管と間質の割合がどの程度で, 尿細管が萎縮して間質の線維化がどの程度あるのか, それが現時点のGFR とかクレアチン値とどういうふうに結び付けるのかというイメージが湧かないのです尿細管はそこそこ萎縮していて, 糸球体病変があるその病変の大部分に半月体があることは分かります局所的には炎症細胞のfocusがあるスライド03 かなり半月体の頻度が高いですその周囲に炎症の反応があることも分かりますスライド04 強拡にしますと, 古い病巣と新しい病巣が混じっている特徴があります炎症細胞では,mononuclear( 単核球 ) の細胞が多いと思いますスライド05 ここもそうです非常にフレッシュな半月体がありますけれども, 一方では, 古い半月体もありますスライド06 こういうところは, 糸球体毛細血管係蹄が切片に入らないで, 半月体だけを切った場所だろうと思いますこの症例は, ボーマン嚢の破壊はわずかにありますけれども, 大部分のボーマン嚢は保たれている症例だと思いますスライド07 この中に, かなり強い好中球の浸潤がありますスライド08 半月体を起こしておりますけれども, 毛細血管係蹄の中に, 多核であって, 胞体に強いPAS 陽性細胞がmesangium ならびに毛細血管係蹄に多く見られますこれが特徴だと思います通常のループス腎炎は, 好中球の浸潤もありますけれども, 強いdeposit が出ながらに, 炎症細胞浸潤のない症例はいくらでもありますしかし, この症例は, どちらかというと, 好中球の浸潤が非常に強く出るタイプであって, ループス腎炎のimmune complex だとすると, まれとは言いませんけれども, そんなに多くはないと思いますスライド09 半月体は, 早期にはこういう細胞性半月体があってもボーマン嚢基底膜が保たれておりますけれども, その後, だんだんPAM 陽性のfibrous なelement が出てまいりますしかし, これを Masson で染めると, コラーゲンはまだ出てこないですこういうPAM 陽性の線維が半月体内に出てきたとしても, これはしっかりしたフレッシュな細胞性半月体と言うことができますスライド10 tuft necrosis( 毛細血管壊死 ) が起こった瞬間でありまして, この後, 細胞性半月体に移行していくスライド11 これも, 恐らくこの壊死の中に, 198

10 第 66 回神奈川腎炎研究会先ほどの症例のように血栓も絡んでいると思いますスライド12 間質ですけれども, かなり強い炎症細胞があって,tubulitisもありますスライド13 好中球がここに, かなり強く出ております好中球浸潤があって, 一部 tubulitis, そして基底膜の破壊を伴っていますスライド14 この場所は肉芽腫かもしれません epithelioid cellが構成する肉芽腫なのではないかと思います違うと言う人がいるかもしれませんスライド15 糸球体は, 全節性硬化が6%, 総数は31 個ありますこの大部分に好中球浸潤がある光顕で見る範囲では, 細胞性半月体が 58%, 線維細胞性半月体が9%, 線維性半月体が10% ということで, 合わせると約 80% ですメサンギウム細胞増多はなかったスライド16 残存糸球体には, 二重化, spike,bubblingはなかった糸球体の腫大はないスライド17 4 個の糸球体でボーマン嚢の破壊がありましたスライド 18 好中球の浸潤が強いfocusがあったと思いますスライド19 尿細管間質では40% の萎縮があって, 炎症細胞の範囲は80% で, 尿細管炎と尿細管基底膜の破壊を伴っています炎症細胞は, リンパ球, 形質細胞のほかに, 好中球もありますスライド20 遠位尿細管に赤血球円柱を認めておりますスライド 21 血管系では, 動脈炎はなかった軽度の動脈硬化の所見しかなかったと思いますスライド22 これがIF ですけれども,IgG, IgM,IgA が, ほぼ同等にmesangium patternで陽性です C1q が結構強く出ております fibrinogen,κ,λは, 弱陽性か陰性ですスライド23 続いて電顕ですけれども, まず傍 mesangiumにdense depositが出ておりますスライド24 恐らく内皮下胞に続いていると思いますが, 基本的は傍 mesangium から内皮下, それからmesangium 領域にdense depositがありますスライド25 deposit に構造はありませんし, ループス腎炎によく出るmicrotubular structure 等の変化もありませんスライド26 これは弱拡像ですが, 傍 mesangium 領域にhemispherical nodule 様の変化もあります IgA 腎症だけではなくて,paramesangium でのmassive なdeposit は, ループス腎炎でも, cryo でも出てまいりますスライド27 当然,IgA 血管炎のときにも出てきます deposit には構造がありません間質ですけれども,tubulitis がありますこれは好中球だと思いますスライド28 免疫染色では,IgG,IgA,IgM, C3,C1q が, いずれも同程度の強度でmesan- gium 領域に陽性で, 免疫複合体性腎炎と診断しました C1q 陽性のことから, 二次性糸球体腎炎が疑われる SLEの臨床経過がない場合は, C1q 腎症という取って付けたような診断がありますネフローゼを伴うMCNS のvaliant としてのC1q 腎症は知られておりますけれども,SLE の症状がなくC1q が非常に強く出てくる症例も,C1q 腎症として片付けているスライド29 電顕的には, 傍 mesangium に半球状沈着物が見られる内皮下にも見られますスライド30 わずかに上皮下沈着物も見られますさっき説明しませんでしたが, あったように思いますスライド31 そのために, 足細胞の足突起の消失が広範に見られます以上の所見から, ループス腎炎,cryo が形態的に疑われますが, 臨床的に否定されています IgA 腎症, あるいはIgA 血管炎は鑑別に入ります先ほどの質問にあったように, 感染があってIgA dominant 感染後糸球体腎炎の可能性がありますので, やはりIgA 腎症関連疾患として捉える可能性もあると思います 199

11 腎炎症例研究 33 巻 2017 年スライド32 尿細管炎がありますが, 尿細管基底膜にはdense depositはなかったまとめですけれども, まず, 免疫染色が均等に見られたということ, 電顕的に明らかな免疫複合体性腎炎があったということ, そして臨床的にはSLEと cryoが否定されている病理的には免疫複合体を伴いびまん性半月体形成性腎炎を起こしていた症例です尿細管間質では, 尿細管炎, そして基底膜の破壊を伴うかなり強い間質性腎炎があって, 好中球も絡んでいるこれらの所見はANCA 関連腎炎に矛盾しないけれども, 電顕的に免疫複合体性腎炎があるので, 当然 ANCA 関連血管炎だけでは説明ができません臨床的に抗核抗体が陰性,MPO,PR3, 抗 GBM 抗体が陰性ということで, 膠原病関連腎症,ANCA 関連腎症は一応否定していいと思いますそうすると一体何が残るかということなのですけれども, 確かhepatitis 関連の抗体が陽性だったと思います免疫複合体性腎炎をどう捉えるかということですが,1 つは, 感染があって,IgA dominantの感染後性腎炎が1つ上がると思いますそれから, 広範な細胞性半月体腎炎がありフレッシュなものと古いものが混ざっているということで,double negative な ANCA が免疫複合体性腎炎に関与していた可能性も否定できないと思います IgA dominant 感染後腎炎で片付けるのか, あるいはC1q 腎症, 要するにループス類似でありながら, 臨床的にSLE が否定された, しかも C1q が非常に強く染まっているfull house 型の免疫グロブリン型腎炎をC1q 腎症というかたちでまとめてありますので, そういう範疇に入るかどうかですもしUrticaria みたいなものがあれば, より説明が付くのですけれども, 皮膚症状はなかったということで,C1q 腎症が1つ鑑別診断に入るかと思います臨床的にネフローゼ症候群, そして急速進行性腎炎があったということは, 非常に強いびまん性半月体形成性腎炎で説明が付くと思います免疫複合体性腎炎があったということ, foot process effacement が強かったということで,RPGN にネフローゼが合併したことでも説明が付くと思いますこの病気の本体が何かということについては, 感染症がらみのものなのかどうかよく分からないけれども,C1q 腎症のかたちに入るのかそれから,hepatitis が陽性だったということで, そしてcryo の検査がはっきりしなかったかも知れないということで,cryoglobulin 血症性糸球体腎炎は, 一応鑑別に入ると思います以上です座長はい, ありがとうございますでは, 山口先生, お願いします山口最近, お年寄りですと,combine な, いろいろなベースにimmune complex 腎炎があって, そこへ, この方はANCA negative ですが, RPGN が合併してくるのは, 最近多いスライド01 組織学的には,full house でいろいろな沈着を見るとlupus を考えたいのですが, serological に必ずしもうまく証明できないただ, 男性で高齢者ですと,behavior が同じlupus でも違うと聞いたことがあるので,lupus を組織学的にぱっと見たときに, 全然問題ないなと考えてしまった症例ですスライド02 主体は,full moon のcrescent が糸球体にできてしまって, 尿細管間質炎,capillaritis, 通常見るplasma lymphoid で, 好中球も少し混ざっているのだろうと思うのです普通のANCA 関連 ANCAは陰性ですけれども, necrotizing な,crescentic な腎炎ですスライド03 fibrous になっているところと, cellular なところと, 新旧混ざって, 間質炎は広範囲に見られている赤血球円柱もあるスライド04 先ほどのIgA vasculitis なのか, 問題がありましたけれども,full house のcel- lular crescent で, ボーマン嚢が比較的保持されている crescent のないところは,mesangium 200

12 第 66 回神奈川腎炎研究会の拡大が目立っていますこれが, この間, 仙台で堀田先生がintratubular macrophageという, macrophageのマーカーで染めると出てくる上皮の剥離像も関係あると思いますスライド 05 crescentのところしか見えていないのですが, 一部断裂していますスライド 06 Masson で見ますと,fibrin なのか, fibrinoid necrosis なのか,cellular crescentが全周性に見られていますスライド07 一部 necrosisを起こしているようには思います残った tuft の反応というのは, 弱いように思いますスライド08 同じようなところなのですが, 少しmesangium matrix が増えて,capillary 内への浸潤はあまり目立たないですこちらも軽い管内への浸潤はあります patch tubular injury もありますスライド09 部分的にtuft necrosis,fibrinoid necrosis がベースで,crescentic になっている ANCA は陰性ですけれども,necrotizingな病変が,primary focus でcrescentに移行しているスライド 10 capillaritisも軽いですスライド11 好中球は浸潤してきますので,ischemic になってTBMが障害されても来ることはよくありますので好中球が来ているところでしょうかスライド12 necrosis がベースで, 先ほどの IgA vasculitis とちょっと雰囲気が違うのかなと感じます我々がNETsと言っているのは, こういうことです核を引っ張った, 脱核して細胞が死んでいろいろなenzymeを組織に振り掛けるので, 溶けてしまう NETsの現象と我々は呼んでいるのです普通のANCA 陽性のものと区別が付かないです残ったところを見ますと,paramesangial depositが一部残ってあります IgA などで見る paramesangial deposit があるスライド13 full house 最近 full house nephropathy で SLEが証明できない例そういう疾患群がペーパーが出ていたと思います我々は,SLEの診断のときには,extra glomerular に沈着が起こるこのようにボーマン嚢領域に沈着が起こるあるいはTBMに出てくる一部 mesangial peripheral も,granular に出ていますスライド14 crescent のない糸球体で, 半球状のparamesangial deposit と内皮下, 上皮下にもあり,mesangium のmatrix とmesangium の増殖と浸潤細胞も少し見られるスライド15 ここもmesangiumの増殖, あるいは浸潤です paramesangiumにnodularで,mesangium matrix 内にも virus-like particleははっきりしなかったスライド16 尿細管炎が見られ,ANCA 陰性ですけれども,necrotizing のときにはtubulitis も起こしてきます deposit ははっきりしなかったスライド 17 overlap necrotizing crescentic glomerulonephritis とmesangial ループス腎炎の疑いと思います SLEが証明できないfull house 腎症の文献がありましたので, それを引いて, 参考にしていただければなと思います immunecomplex 型の腎炎と,ANCA 陰性の壊死性の半月体腎炎の合併と思います以上です座長はい, ありがとうございました非常に多彩な複雑な部分がありまして, なかなか整理が難しいかなと思って伺っていました何かコメント, 質問のある先生では, 星野先生から星野まず, この臨床の経過を拝見していまして, 感染関連の糸球体腎炎に矛盾しないのではないかなと思いました最近では高齢者の肺炎後に特に溶連菌に限らずさまざまな菌で糸球体腎炎を呈するプラスミン活性関連腎炎という概念が提唱されています本例の組織がそれに合致するかどうかが, 個人的には一番興味があります好中球が多いなど,AGN 的な変化はいかがでしょうか? 臨床的な点では, 補体 CH50 が正常ですが, C3,C4 はいかがでしょうか? 低補体があれば 201

13 腎炎症例研究 33 巻 2017 年より感染性腎炎に診断が近づくと思いますもう1つは組織で,NAPr の活性を見てみたいなというのが感想です座長はい, ありがとうございますでは, 城先生, それに関して城まず, 感染で IgA が染まってくるタイプの, Nasrの IgA-dominant postinfectious glomerulonephritis の論文には,IgA 腎症とは違って, C1q が出てくると書いてあったと思いますもう1つ言うことを忘れました後で思い出したらまた座長またよろしくお願いしますでは, 鎌田先生, お願いします鎌田皆さんの議論をいろいろ聞いてきて, 僕は, 感染性腎炎だと思います理由は, まず最初に血痰が出ています腎臓患者で血痰が出るのは皆さんご存じのとおり非常にまれです血痰が出る腎疾患としては,GPA,MPA, グッドパスチャー症候群がありますが, いずれも否定的とのことですので, 血痰の原因として感染症が挙がりますですから, あの肺病変を更に追及するべきであったかなと思いますそれから, 低補体と抗核抗体のいずれも伴わないSLEを見たことがありませんこの点から,SLEは否定的だと思いますそれではこの疾患は何かと考えると, まず光顕でfocal segmental な tuft necrosisがあるこれに伴って, 管外増殖がある IF を見ると, 抗体も補体もfull houseですけれども,mesangial pattern ですこれはMRSA 腎症そっくりです私が見てきた6,7 例のMRSA 腎症の組織では, 間質の炎症が強く, 糸球体壊死が巣状におこり,IgA 免疫グロブリンの沈着を伴なっていました本例は, 私の見てきたMRSA 腎炎とよく類似しています MRSA 腎炎では多くの場合, 下肢に点状出血斑があります本例ではありませんけれども, 時々出血斑がないのもありますから, 本例は MRSA 腎症に準じた何らかの感染性腎炎と考えますこれを感染性腎炎だと捉えると, 腎組織病変は, 全て説明できると思います座長ありがとうございますでは, 城先生, お願いします城上皮下沈着物があったのですけれども, 感染性腎炎, あるいは多くはIgA 血管炎ですけれども,crescent の強いタイプの中にああいう上皮下沈着物を示す症例が, 多いように思いましたそれから,seronegative なループス腎炎という概念ですけれども,Jennette やHaas など, いろいろな先生に聞いてみたのですけれども, seronegative なループス腎炎という概念は誰も認めていないみたいですただ, ここにおられる臨床の先生で, あすなろループス, すなわち完全に抗核抗体も陰性なものから徐々にループス腎炎になっていくような前段階でseronega- tive なループス腎炎という概念をどう考えていらっしゃるのかもし何かご意見があれば, ぜひ機器対のですけれど鎌田相模大野内科腎クリニックの鎌田です私の経験した症例ですが,1 回目の腎生検で, MPGNと診断したのですけれども, その症例は低補体のみ伴い, 抗核抗体は, 伴いませんでしたそのときは16 歳か17 歳でしたその後 23 歳ぐらいになって, 大学を卒業してこちらに帰ってきた時には, 見事なSLEになっていました 1 回目の腎生検時には, 低補体があり, 抗核抗体を伴わなかったので,primary MPGN と思ってしまったのですけれども, その後,SLEになりましたから, 初めからSLEであったと思われます山口それは, 恐らくfactor Hの異常で起きたのではないでしょうか MPGNからSLEに移行するのです鎌田そうですかありがとうございます乳原虎の門病院乳原ですまず, 抗核抗体が陰性のSLEがあるかどうかということです新しい診断基準によりますと, ループス腎炎に相 202

14 第 66 回神奈川腎炎研究会当した腎症に加えて, 抗核抗体かdsDNA が陽性でないといけないとされていますもう1つは,SLEそのものがどういうものかというと,IgG を中心とした免疫複合体がまず内皮下, または mesangiumに沈着することから, スタートするということですですから, まず管内性変化, またはmesangium 変化かもしれませんまたは, ちょっと管内性変化があったうえでの半月体形成になるはずです半月体形成が前面に出ることは, まずあり得ない免疫複合体がまず血管内に沈着することからスタートするのだということです抗核抗体が陽性で補体が低下する場合は, dsdna 抗体が陽性になることが多い dsdna が陰性でも補体が下がる場合は,SM 抗体が陽性のこともありますさらにdsDNA もSM 抗体も陰性で, 補体も正常な場合も腎症を呈するその場合, 抗核抗体が陽性の場合には,MCTD 腎症でRNP が陽性になる全て抗核抗体が陽性だということで, これまでのSLEがらみの腎症は必ず抗核抗体が陽性だという大条件があるですから, 鎌田先生の所見が, 最初に抗核抗体が陰性だったかどうかということですそういう症例があったということです城今, ループス腎炎のことでいろいろ学ぶ機会があるのですけれども, ループス腎炎はすべて免疫複合体腎炎から発症するということは, まちがいのようです例えばRPS/ISN 分類の中にきれいな写真が出ていますけれども, クラスⅢでfocal segmental necrotizing legion のところには,immune complex がないのです恐らく,focal necrotizing legionに関しては, もちろんimmune complex disease なのですけれども,focal necrotizing legionの場所に,immune complex ではない可能性がある Jennetteも, 恐らくそれは unknown ANCA だと言っていますだから, ループス腎炎に関しては,2 つの機序を考えていかなければいけない若いときに,CPCなどで医局会に呼ばれて思いおこしますと, ループス腎炎のなかで非常に crescent 形成の強い症例は昔からあったと思いますそのころANCA 測定はなかったのですけれども,ANCAが陰性で, 非常にcrescentic 形成を伴うループス腎炎は症例としてはあると思いますそれは,immune complex だけでは説明が付かないカテゴリーに入るものだろうと思いますループス腎炎はcrescentic 腎炎の中のimmune complex type の中に入るというような図が描いてありますけれども, あれは100% 本当ではないと思います乳原でも, お言葉を返すようですけれども, その場合も, 抗核抗体陽性だという条件があるかどうか dsdna が陽性だといううえで, そういう症例があるかどうかが大切だとそういう症例をちゃんと確認しないといけないと思うのです本当にそういうデータを持っていてしゃべっているのかどうかということです城もちろん, 抗核抗体陽性で, ループス腎炎のカテゴリーを満足する中で免疫複合体関連でない機序があるということを言っているのです乳原そういう論文が, ちゃんとした写真で出してくれているかどうか実例を自分の経験でこういうものもありましたよと言っているだけでは城 RPS/ISN,2004 年の論文の中のあの写真がまさにそうです class Ⅲの写真です GBM がぱんと破裂した, あそこにimmune complex は着いていないです座長よろしいですか Lupus は非常に多彩な顔つきを示すところと, 病態が実際にどうかというところで, くくり方が難しいなと日ごろ思っています本症例は, 山口先生は残されましたけれども,Lupus は否定的であるというのがフロアのコンセンサスかなと考えます感染後腎炎の可能性が高いということでよろしいでしょうか 203

15 腎炎症例研究 33 巻 2017 年 II-1 ANCA 陰性の RPGN で組織学的にループス腎炎が鑑別に上がる一例横須賀共済病院腎臓内科川井沙記高橋直宏桂川史子柳智貴七松東樋口真一矢嶋優安藝昇太青柳誠田中啓之日本医科大学解析人体病理学長濱清隆病理コメンテーター東北大学大学院医科学専攻病理病態学講座城謙輔第 66 回神奈川腎炎研究会 2016 年 9 月 16 日 ( 土 ) 15:30~19:45 横浜シンポジア城先生 _01 城先生 _04 城先生 _02 城先生 _05 城先生 _03 城先生 _06 204

16 第 66 回神奈川腎炎研究会城先生 _07 城先生 _10 城先生 _08 城先生 _11 城先生 _09 城先生 _12 205

腎炎症例研究 33 巻 2017 年城先生 _13 城先生 _16 < 光顕 > 標本は 2 切片採取糸球体は 2/31 個 (6%)

16/29 個 (55%) 線維細胞性半月他を 2/29 個 (9%) 線維性半月体を 3/29 個 (10%) 壊死性変化を 1/29 個

糸球体の腫大はありません (180μm) 上記の半月体を伴う糸球体において 4 個の糸球体にボウマン嚢基底膜の破壊を伴っています尿細管

尿細管炎ならびに尿細管基底膜の破壊を伴っています炎症細胞はリンパ球形質細胞の他に好中球浸潤を認めます

17 腎炎症例研究 33 巻 2017 年城先生 _13 城先生 _16 < 光顕 > 標本は 2 切片採取糸球体は 2/31 個 (6%) に全節性硬化を認めます残存糸球体においてメサンギウム細胞増多ならびに管内性細胞増多や分節性硬化癒着虚脱はありません細胞性半月体を 16/29 個 (55%) 線維細胞性半月他を 2/29 個 (9%) 線維性半月体を 3/29 個 (10%) 壊死性変化を 1/29 個 (4%) 認めます残存糸球体基底膜の肥厚はなく PAM 染色にて二重化ならびに spike bubbling も見られません糸球体の腫大はありません (180μm) 上記の半月体を伴う糸球体において 4 個の糸球体にボウマン嚢基底膜の破壊を伴っています尿細管間質尿細管の萎縮ならびに間質の線維性拡大を中等度に認め (40%) 炎症細胞浸潤は 80% 見られ尿細管炎ならびに尿細管基底膜の破壊を伴っています炎症細胞はリンパ球形質細胞の他に好中球浸潤を認めます遠位尿細管腔には赤血球円柱を認めます血管系小葉間動脈に軽度の内膜の線維性肥厚を認めますが輸入細動脈に異常ありません動脈炎の所見はありません城先生 _14 城先生 _17 G M A C3 城先生 _15 城先生 _18 206

18 第 66 回神奈川腎炎研究会 C1q Fib Kappa Lambda 城先生 _19 城先生 _22 城先生 _20 城先生 _23 城先生 _21 城先生 _24 207

19 腎炎症例研究 33 巻 2017 年まとめ免疫染色にてIgG IgA IgM C3c C1qがほぼ均等に顆粒状メサンギウムパターンで見られます電顕にて半球状沈着物を含む明らかな免疫複合体性腎炎の所見でループス腎炎クリオグロブリン血症性糸球体腎炎 IgA 腎症が鑑別診断に挙がります以上の所見からびまん性半月体形成性腎炎と診断され半月体は細胞性半月体が主体ですが線維性半月体も混入しています一方尿細管間質において尿細管基底膜の破壊ならびに尿細管炎を認め炎症細胞はリンパ球形質細胞の他に好中球浸潤も見られます以上の所見は ANCA 関連腎症に矛盾しませんが免疫診断ならびに電顕診断から明らかな免疫複合体性腎炎です臨床的に抗核抗体陰性 MPO-ANCA PR3-ANCA 抗 GBM 抗体が陰性の事からループス腎炎ならびに ANCA 関連腎症は否定されています通常ループス腎炎やクリオグロブリン血症性糸球体腎炎は本症例の様な高度の半月体形成性腎炎は起こしません HBV 関連腎症は免疫複合体性腎炎の原因として否定出来ませんそれにダブルネガティブ ANCA 関連腎症が合併した事が疑われます IgA 腎症の半月体形成性腎症型も鑑別診断に入ります城先生 _25 城先生 _28 76 歳男性臨床診断 : ネフローゼ症候群急速進行性糸球体腎炎症候群 ANCA 陰性抗 GBM 抗体陰性クリオグロブリン陰性 HBS 抗体陽性病因分類 : 原発性糸球体疾患病型分類 : 免疫複合体性腎炎びまん性半月体形成性腎炎ダブルネガティブANCAの鑑別 IF 診断 : 免疫複合体性腎炎二次性糸球体腎炎の疑い電顕診断 : 免疫複合体性腎炎ループス腎炎クリオグロブリン血症性糸球体腎炎 IgA 腎症の鑑別診断皮質 : 髄質 =8:2 糸球体数 :31 個全節性硬化 :2 個メサンギウム細胞増殖 :0 個管内性細胞増多 :0 個半月体形成 :21 個 ( 細胞性半月体 :16 個線維細胞性半月体 :2 個線維性半月体 :3 個 ) 分節性硬化 :0 個癒着 :0 個虚脱 : 0 個未熟糸球体 :0 個壊死性変化 :1 個尿細管の線維化 (IFTA):40% 間質の炎症細胞浸潤 :%80 小葉間動脈内膜の線維性肥厚 : 軽度輸入細動脈内膜の硝子様肥厚 : ナシ城先生 _26 城先生 _29 < 免疫染色 > IgG IgA IgM C3 C1q がいずれも同じ強度でメサンギウム領域に顆粒状に陽性です何らかの免疫複合体性腎炎と診断します C1q が陽性の事から二次性糸球体腎炎が疑われます < 電顕診断 > 傍メサンギウム沈着物が優性で半球状沈着物に成長していますメサンギウム沈着物も見られ一部に内皮下沈着物も見られますまた僅かに上皮下沈着物も見られます足細胞脚突起消失が広範に見られます以上の所見からループス腎炎クリオグロブリン血症性糸球体腎炎 IgA 腎症が鑑別診断に挙がります尿細管間質が撮影されていますリンパ球と好中球による尿細管炎を認めますが尿細管基底膜には dense deposit はありません II-1:ANCA 陰性の RPGN で組織学的にループス腎炎が鑑別に挙がる 1 例 ( 横須賀共済病院腎内 ) 臨床病理学的問題点 : 1.ANCA 陰性の RPGN とループス腎炎との関連は? 2. その合併か? 城先生 _27 山口先生 _01 208

20 第 66 回神奈川腎炎研究会山口先生 _02 山口先生 _05 山口先生 _03 山口先生 _06 山口先生 _04 山口先生 _07 209

21 腎炎症例研究 33 巻 2017 年山口先生 _08 山口先生 _11 山口先生 _09 山口先生 _12 IgG IgA IgM C3 C1q 山口先生 _10 山口先生 _13 210

第 66 回神奈川腎炎研究会 66-II-1: Kidney (P16-01394) RPGN 1. Necrotizing crescentic glomerulonephritis 2. Mesangial lupus nephritis, suspected (RPS/INS: class II) 3.

22 第 66 回神奈川腎炎研究会 66-II-1: Kidney (P ) RPGN 1. Necrotizing crescentic glomerulonephritis 2. Mesangial lupus nephritis, suspected (RPS/INS: class II) 3. Acute tubular injury, severe cortex/medulla = 9/1, global sclerosis/glomeruli= 2/34 光顕では糸球体には分節状に好中球或いは好酸球浸潤と fibrinoid necrosis を伴い 23 ヶに全周性に及ぶ細胞性半月体が見られ係蹄壁の断裂やフィブリン析出を認めますその他には軽度のメサンギウム域拡大が見られます尿細管系には近位尿細管上皮の扁平化と内腔拡張が散在し脱落上皮を伴い近位上皮に泡沫或いは硝子滴変性を認め血球或いは硝子円柱が散見されます間質はやや浮腫状の拡大がびまん性に見られ病変部糸球体周囲に単核球や多核球浸潤が拡がり傍尿細管毛細血管炎や尿細管炎を軽度認めます動脈系には中位動脈内膜肥厚が中等度見られ細動脈硝子化は軽度です蛍光抗体法では IgA(+), IgG(+), IgM(++), C3(+), C1q(++), C4(-), fib(±): mesangial > > peripheral pattern です電顕では観察糸球体はGBMに上皮下膜内或いは内皮下沈着を散見し内皮の腫大増生を認めますメサンギウム域には半球状の傍メサンギウム沈着と基質沈着を認めメサンギウム細胞増生と基質増加が見られます上皮の脚突起癒合が所々で見られます尿細管炎が見られ間質にリンパ球などの浸潤を認めます以上, 上記の診断で ANCA 陰性壊死性半月体性腎炎とループス腎炎の合併と思われます山口先生 _14 山口先生 _17 山口先生 _15 山口先生 _18 山口先生 _16 211

72 20 Ope / class Alb g/ cm 47.9kg : /min 112/60m

72 20 Ope / class Alb g/ cm 47.9kg : /min 112/60m 72 20Ope 68 69 2006 4 50 20 / 52 2006 4 1 2006 4 4 24 class 699.4 5 2 5 23 6 6 15 6 19 6 16 Alb2.03+ 7.5g/ 6 21 153.5cm 47.9kg : 36.7 89/min112/60mmHg (-) (-)S1 S2 S3(-) S4(-) - - 6 15 (+) TP4.9g/dl Alb2.0g/

第 66 回神奈川腎炎研究会 検査所見 < 尿定性 > 尿蛋白尿糖尿潜血 < 尿沈渣 > 赤血球白血球扁平上皮硝子円柱上皮円柱顆粒円柱卵円形脂肪体 (4+) (±) (3+) 多数 多数 (1+) /HPF /HPF /HPF /HPF /HPF /HPF

第 66 回神奈川腎炎研究会検査所見 < 尿定性 > 尿蛋白尿糖尿潜血 < 尿沈渣 > 赤血球白血球扁平上皮硝子円柱上皮円柱顆粒円柱卵円形脂肪体 (4+) (±) (3+) 多数多数 (1+) /HPF /HPF /HPF /HPF /HPF /HPF