第 62 回神奈川腎炎研究会尿定性尿比重尿 ph 5.5 尿蛋白 (3+) 尿潜血 (2+) 尿沈査赤血球 /HPF 白血球 5-9 /HPF 扁平上皮 1-4 /HPF 尿細管上皮 0-1 /HPF 硝子円柱多数 /WF 上皮円柱 5-9 /WF 顆粒円柱 1-4

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ふじよしありはら
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1 腎炎症例研究 31 巻 2015 年 HBV キャリアに発症した軽鎖沈着症の一例内田 1 真梨子樋口 1 真一安藝 1 昇太田村 1 禎一 2 長濱清隆矢嶋 1 優青柳 1 誠 1 高橋直宏 1 中村真理子 1 田中啓之 3 病理コメンテータ城謙輔山口 4 裕症例症例 :51 歳, 男性主訴 : 蛋白尿血尿現病歴 :50 歳時より会社検診で蛋白尿を認めていたが, 医療機関は受診せず 51 歳の検診でも尿蛋白陽性であったため当科受診尿蛋白 3 +, 尿潜血 2+を認め,HBV キャリアであることが明らかとなり, 精査目的に入院となった既往歴 : 特記事項なし家族歴 : 父 : 膀胱癌 ( 60 歳で死亡 ) 母, 祖父母, 妹, 息子 : 特記事項なし腎疾患肝炎の家族歴なし生活社会歴 : 喫煙歴 :40 本 / 日 31 年間飲酒歴なしアレルギー歴 : 市販薬剤の感冒薬で皮疹出現輸血歴 : なし刺青 : なし覚せい剤使用歴 : なし職歴 : 天蓋の取り付け作業, 電車の配線作業入院時身体所見 : 身長 163cm, 体重 57.5kg HR 65 回 / 分, 整 BP 119/72mmHg SpO 2 99%( 自発呼吸,room air) 体温 35.9, 呼吸数 18/ 分意識清明, 神経学的に異常は認めない頭部 : 頭部皮疹なし, 咽頭発赤なし眼瞼結膜 : 貧血なし, 眼球結膜 : 黄染なし頚部 : リンパ節腫脹なし, 圧痛なし, 耳下腺顎下腺腫脹なし口腔内 : 齲歯あり, アフタなし, 白苔付着なし, 扁桃腫大なし胸部 : 肺音清, 左右差なし, 心音整,no murmur 腹部: 平坦, 軟, 圧痛なし, 腸音正常, 肝脾腫なし背部 :CVA 叩打痛なし四肢 : 大腿から陰部にかけて落屑を伴う皮疹を認める皮膚硬化なし, 下腿浮腫なし診断単クローン性マクログロブリン血症軽鎖沈着症 B 型肝炎疑問点軽鎖沈着症に典型的な基底膜の連続性帯状の沈着物がない電顕での線維状, 結晶様構造物の意義半月体形成と軽鎖沈着症の関係 HBs 抗原陽性との関連今後の治療 (1 横須賀共済病院 (2 日本医科大学腎臓内科解析人体病理学 (3 東北大学大学院医学系研究科 (4 山口病理組織研究所病理病態学講座 232 Key Word: 軽鎖沈着症, ボルテゾミブ,B 型肝炎

2 第 62 回神奈川腎炎研究会尿定性尿比重尿 ph 5.5 尿蛋白 (3+) 尿潜血 (2+) 尿沈査赤血球 /HPF 白血球 5-9 /HPF 扁平上皮 1-4 /HPF 尿細管上皮 0-1 /HPF 硝子円柱多数 /WF 上皮円柱 5-9 /WF 顆粒円柱 1-4 /WF 蝋様円柱 1-4 /WF 脂肪円柱 5-9 /WF 卵円形脂肪体 1+ /WF 変形赤血球 + 尿生化尿蛋白 4.91 g/gcr Selectivity index 尿 Cr 85.1 mg/dl 尿 Na 93.7 meq/l 尿 K 34.7 meq/l 尿 Cl 97.0 meq/l 尿 β 2 MG 910 μg/l 尿 NAG 17.7 U/L 蓄尿尿蛋白 3.04 g/day 凝固 PT 12 sec PT-INR 0.94 APTT 29.3 sec D-dimer 0.66 μg/ml 血算白血球 8000 /μl 赤血球 /μl Hb 12.2 g/dl Hct 39.9 % 血小板 /μl MCV 90.9 fl MCH 27.8 pg MCHC 30.6 % 血清鉄 100 μg/dl TIBC 233 μg/dl フェリチン 74.2 ng/ml 生化 TP 6.6 g/dl Alb 3.3 g/dl AST 16 U/L ALT 17 U/L ALP 277 U/L γ-gtp 10 U/L LDH 159 U/L T-Bil 0.3 mg/dl UA 4.6 mg/dl UN 21 mg/dl Cr 1.28 mg/dl egfr 47.9 ml/min/1.73m 2 Na 139 meq/l K 4.2 meq/l Cl 105 meq/l Ca 9.1 mg/dl P 3.0 mg/dl CRP 0.05 mg/dl 血清 IgG 検査結果 mg/dl IgA mg/dl IgM 46.2 mg/dl C mg/dl C mg/dl CH CH 50 /ml ASO 17 IU/mL TTT 0.7 クンケル ZTT 2.5 クンケル RA 因子 3 未満 IU/mL 抗核抗体 ( ) 抗二本鎖 DNA 抗体 ( ) MPO-ANCA 1.0 未満 U/ml PR3-ANCA 1.0 未満 U/ml 抗 GBM 抗体 2.0 未満 U/ml クリオグロブリン ( ) 血糖 102 mg/dl HbA1c 5.5 % 免疫電気泳動血液 IgGκにM peak 尿 IgGκにM peak 遊離 L 鎖 κ/λ 4.51 感染症 HBs 抗原 (+) HBs 抗体 ( ) HBe 抗原 ( ) HBe 抗体 (+) HBc 抗体 (+) HBVジェノタイプ B HBV-DNA 定量 4.2 Logコピー HCV-Ab ( ) HIV ( ) 233

3 腎炎症例研究 31 巻 2015 年 ᡤぢ㒊䝺䞁䝖䝀䞁 CTR 46.6䠂 ୧ CPA sharp ᚰ㟁ᅗ HR64bpm䚸Sinus rhythm䚸 Low/High voltage(ͳ) ᚰ䜶䝁䞊 EF 61.4%䚸Asynergy(Ͳ) ᕥᐊቨ ཌ(Ͳ) ቨෆ䛾 ᗘ (Ͳ) ʃ CT 10.8cm ᕥ 11.2cm Ⱦ㙐(+) 図1 PAS 図4 PAM 図2 図5 IgG IgM IgA C3 C4 C1q IgM(+)䚸C3(+) 図3 図6 234 ʄ

4 第 62 回神奈川腎炎研究会 IgG IgM IgA 図 7 図 10 C3 C4 C1q C3(+) 0.5mg VMP 1Kur 2Kur 3Kur 4Kur ope g/gcr 9 8 Gl Cre mg/dl HBVDNA 4.2log /28/13 11/14/13 11/27/13 1/8/14 2/12/14 2/19/14 3/12/14 4/16/14 5/14/14 6/10/14 7/9/14 7/30/14 8/10/14 / () 図 8 図 11 PAS 2 PAM 図 9 図

腎炎症例研究 31 巻 2015 年㦵㧊䛸㢮 ᝈ䛷䛾䛺 ኚ 䛾ỿ ᚤᑠ ᵓ㐀䛾ỿ

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crystalline podocytopathy and tubulopathy

5 腎炎症例研究 31 巻 2015 年㦵㧊䛸㢮 ᝈ䛷䛾䛺 ኚ 䛾ỿ ᚤᑠ ᵓ㐀䛾ỿ Advances in Chronic Kidney Disease Volume 21, Issue 1, January 2014, 㢛䛾ỿ 䛾ỿ 䜰䝭䝻䜲䝗䞊䝅䝇 ᛶ య ⅖䠄Fibrillary glomerulonephritis䠅 ᚤᑠ ᵓ㐀䛾ỿ Ϩᆺ䜽䝸䜸䜾䝻䝤䝸䞁 ᛶ immunotactoid 㢛䛾ỿ MIDD䠖ᇶᗏ 䛾㐃 ᛶᖏ 䛾ỿ ༢䜽䝻䞊䞁ᛶච 䜾䝻䝤䝸䞁㙐䛾ỿ 䜢క䛖ቑṪᛶ య ⅖ (PGNMILCD) ༢䜽䝻䞊䞁ᛶ IgG 䛾ỿ 䜢క䛖ቑṪᛶ య ⅖(PGNMID) 図 13 図 16 Combined crystalline podocytopathy and tubulopathy associated with multiple myeloma Hum Pathol Apr;45(4):875Ͳ9 図 14 ᮏ 図 17 図

6 第 62 回神奈川腎炎研究会討論井上 HBV キャリアに発症した軽鎖沈着症の一例横須賀共済病院の内田真梨子先生, よろしくお願いします内田よろしくお願いします症例は51 歳男性で, 主訴は蛋白尿と血尿です現病歴は50 歳時の会社健診で蛋白尿を認めており,51 歳の健診でも同様に尿蛋白陽性となったため, 当科紹介受診となりました受診時の外来検査で尿蛋白 3(+), 尿潜血 2 (+) を認め, 同時にHBV キャリアであることが明らかになり, 精査目的に入院となりました既往歴は特記事項はありません家族歴も記載のとおりで, 腎疾患, 肝炎の家族歴なども認めませんでした生活社会歴も記載のとおりです輸血歴などの血液製剤の使用もありませんでした入院時の身体所見です体重は57.6kgで, ここ数年での変動も認めませんでした血圧を含め, バイタルサインに異常はなく, 浮腫も認めず, 特記すべき身体所見はありません検査結果です尿定性で蛋白が3(+), 潜血 2(+), 沈渣で赤血球円柱をはじめとした多彩な円柱が出現しています尿蛋白は蓄尿で 3.04g/dayでした軽度のNAG の上昇を認めます生化学所見では, 蛋白, アルブミンは比較的保たれており, 肝逸脱酵素の上昇なども認めません軽度の腎機能障害があり, 血清で他の免疫グロブリンの抑制を伴わないIgG の上昇を認めました補体の低下はなく,ANCA を含む各種自己抗体, クリオグロブリンはいずれも陰性でした血清と尿の免疫電気泳動で,IgG-κの M bandを認めており, 遊離 κ/λ 比の上昇を認めています B 型肝炎ウイルスに関しては, DNA 量は高値ですが,seroconversionを認めるという所見でした画像所見です胸部レントゲン, 心電図, 心エコー,CTでいずれも特記すべき所見はなく, 腎のサイズも正常範囲内でした腎生検の所見です 12 個の糸球体が採取されており, うち1 個が全節性に硬化を認めます管内増殖性の変化が目立ち, 細胞成分の増加や結節性の病変が認められました半月体の形成は明らかでなく, 間質には軽度から中等度の線維化があり, 単核細胞浸潤と尿細管萎縮を伴うという所見でした免疫染色です IgM,C3 でfocal な沈着を認めますが, その他の蛍光染色は陰性でした κ,λ 鎖の染色ですが,κ 鎖の染色は, やや弱いですが,λと比較して明らかな染色性を認めましたまたamyloidに対するcongo red 染色も施行しましたが, 陰性という結果でした電顕所見です電顕では内皮細胞にdeposit を多数認め, 強拡大では線維状の構造物を認めています糸球体係蹄の胞体内にも特異的なdeposit を多数認め, 本症例では糸球体基底膜に細顆粒状の沈着物が連続性帯状に観察される所見は認めず, 典型的な軽鎖沈着症の病理像とは異なる像で, 電顕像からは, あまり軽鎖沈着症としての典型的な所見は認められませんでしたしかし, M 蛋白血症に関して, マルクの施行, 全身評価を行ったところ, 骨髄腫の診断基準を満たさず, MGUS の分類となりましたまた蛋白尿, 腎機能障害の原因として, 電顕での線維状構造物がなく, 非典型的ではありましたが, 管内増殖性の変化を認め,congo red も陰性,IgG κの染色は陽性であったということ, また尿中, 血中の M 蛋白もIgG κ 鎖のピークを認めるということから, 臨床的にはMGUS をベースとした単クローン性の免疫グロブリン沈着症で, 軽鎖沈着症を合併していると考えました B 型肝炎に関しては,seroconversion 後もHBs 抗原陽性が持続していた症例のため,HBV 関連腎症も鑑別として考慮しましたが, 病理組織像から, あまり積極的に疑う所見はないということで, 軽鎖沈着症として治療を開始しました 237

7 腎炎症例研究 31 巻 2015 年治療経過です治療に関しては, ボルテゾミブ, メルファラン, プレドニゾロンの3 剤による VMP 療法を行う方針とし, 加療を開始しています HBV に関しては,de novo 肝炎予防のため, 沈着症治療に先行して, 核酸アナログのエンテカビル投与を行っています VMP 療法を継続しましたが, クレアチニン, 尿蛋白と尿中のM 蛋白の量はいずれも一進一退を繰り返しながら, クレアチニンに関しては徐々に増悪しているという所見でしたエンテカビル投与でHBV のウイルス量は徐々に改善を認め, 開始後に検出せずという値までいきましたが, あまり尿蛋白との相関も認められませんでした本症例では, 経過中に貧血の進行を認め, 大腸がんが見つかり, 手術の方針となったため,VMP 療法としては4 クール目を最後に以後, 休薬としていますこういったように臨床所見的に改善が乏しいこと, また, 電顕像で, 典型的な軽鎖沈着症の所見が認められなかったということから, 再度腎生検を施行する方針といたしました 2 回目の腎生検像です 2 回目の腎生検では 52 個の糸球体が採取されており, うち9 個の糸球体が全節性に硬化を認めました管内増殖や結節性病変などは, 以前の生検像と変わりはありませんでしたが, 今回の生検では細胞性半月体, 線維細胞性半月体が1つずつ出現していました蛍光染色では, 前回と同様にIgG,IgA,C4, C1q は陰性です C3は陽性という所見でしたが, 今回はIgMの陰転化を認めました κ,λ 鎖に関しては,λは明らかに陰性でした κは染色としては (±) 程度で, 前回よりは少し沈着が薄くなったような印象を持ちました酵素抗体法では,κ 鎖は係蹄壁の一部が染まっているようにも見えますが, あまり優位とは言いかねる所見でした λ 鎖は明らかに陰性と判断していますまた,congo red 染色を今回も施行していましたが,amyloidは明らかではありませんでした 2 回目の電顕像では, 今回は基底膜下に帯状の沈着物が前回に比べたら, 少し現れたように見えますが, あまり連続性とは言えず, 軽鎖沈着症に典型的な所見はまた今回も出現を認めていませんまた, 内皮下の沈着物も前回に比べ, やや増加を認め, 内部の線維構造物は前回と同様の所見でしたまた, こういった結晶様の沈着物も多数認めていますこのような電顕像を踏まえて, 最近,MGUS の状態で腎障害や蛋白尿の増加などの症状を呈するという病態が多数報告されており, 今までの報告では疾患ごとに沈着物の構造が異なるということが言われています大体,3 パターンに分かれており, 細線維の沈着物, 微小管構造の沈着物, 細顆粒状の沈着物が多く報告されています特に軽鎖沈着症の症例では基底膜下の連続性の帯状の沈着物が典型的であり, 本症例でも, この構造がないかどうかは見ましたが, あまりはっきりしたものは認められませんでした論文を検索していく中で, 症例報告ではありますが, 多発性骨髄腫に合併した腎障害での電顕像で, 内皮細胞内や, 尿細管上皮で本症例にやや類似した結晶様, 細線維状の沈着物を認めており, これが現時点で本症例と最も近い所見かと考えています疑問点です病理の電顕所見が, やはり典型的な軽鎖沈着症と異なることから, そもそもの診断が軽鎖沈着症でいいのかという点また, 線維状の構造物や, 結晶様の構造物, それぞれの意義に関してまた,2 回目の生検で半月体形成を認めましたが, 調べた限りでは軽鎖沈着症などでの半月体形成を認めるという報告は, あまり見当たらず, こういった沈着症での組織像として, 半月体が矛盾しないのかどうかという点また, 組織像からは否定的でしたが, HBV 感染との関連性がないかどうか以上の点を, この場をお借りして組織診断や, さらに精査すべき事柄, また今後の治療に関して, 先 238

8 第 62 回神奈川腎炎研究会生方にご相談させていただきたく思いますよろしくお願いします井上ありがとうございました何かご質問, コメントはありますでしょうか城先生城 cryoが陰性ですけれども,hbv 陽性にcryo が合併する症例が結構あると思いますかなり確実に cryoが陰性ですか内田初回のときに陰性を確認していて, もう 1 回治療経過の中で測っているのですけれども, それも陰性でした井上ほかにありますでしょうかこのVMP 療法というのは, 途中で大腸がんが見つかったので終わっていますけれども, 治療効果という意味では, どうでしょうか内田治療効果としては尿蛋白も変わりないですし, 尿中のM 蛋白も変わりないし, 遊離の κ/λ 鎖の比も一進一退というところですが, 全く改善は認めておらず, クレアチニンに関しては上昇しているので, あまり効果はないと考えています井上よろしいですかでは, 病理の城先生からお願いいたします城スライド01 ご覧のように糸球体はかなりにぎやかです mesangium 細胞増多もありますし, 管内性の macrophagesの浸潤もありますスライド02 糸球体毛細血管管腔内に何か沈着物が閉塞しているような所見もありますスライド03 ここでは管外性病変に進展している所見もありますスライド 04 動脈はきれいですスライド05 これを強拡にしますと, 糸球体毛細血管管腔にmacrophagesが浸潤し,Masson でよく分かりますけれども,macrophageの胞体中に結晶構造が見られますスライド06 かなり強いmacrophagesの浸潤が加わっておりますこういうところに結晶構造が見られます結晶は浸潤している細胞の胞体内であると思いますスライド07 この場所もそうです管腔中の macrophagesの胞体の中に結晶構造があるいわゆるクリスタルですスライド08 このクリスタルは,PAS 染色でははっきり染まってきませんスライド09 この場所もmacrophagesがありますから, さっきのクリスタルはMasson 染色できれいに染色されますスライド10 PAS は陰性ですスライド11 PAM で見ても,PAS と同じぐらいの情報しかありませんスライド12 先ほど弱拡で見た場所ですこの所見はSLEのとき, あるいはcryo のときにも, こういうIntraluminal thrombus がみられ, 免疫複合体が成長して, 管腔を閉塞するような病変と思いますスライド13 その場所も,PAS ではあまり情報がないですスライド14 PAM でも, あまり情報がないですスライド15 管外性病変がありますこれは fibrous crescentで, その中に取り込まれたボウマン嚢上皮がtubularizationを起こしておりますスライド16 adenomatous transformation とも呼ばれていますこういうふうにtubules とよく似た構造をしております crescentの慢性に進行した病変と見ることができますスライド17 尿細管の上皮もよく見ますと, この赤い顆粒はmitochondriaですスライド18 こっちのほうがはっきりしていますこういうふうに尿細管上皮の中にも赤い結晶構造がありますスライド19 これは, 遠位尿細管の上皮が剥離してcast が直接間質の中に露出している変化ですこれはPAS 陽性ですスライド20 糸球体は16 個中 1 個に全節性硬化がみられ,mesangium 細胞増多が60% 管内性が40% 線維性半月体が13% 分節性硬化が7% 虚脱が7% 浸潤する多くのmacro- phages に結晶構造を持っています糸球体基底膜は巣状分節性に肥厚して,PAS 239

9 腎炎症例研究 31 巻 2015 年染色で二重化を認め,MPGN 様病変と言ってもいいと思います最大 200μmの糸球体毛細血管係蹄の大きさで正常範囲です間質領域は30% あり尿細管が萎縮して, 間質の線維性拡大があります炎症細胞はリンパ球が主体尿細管炎はありません遠位尿細管に硝子円柱を認め, 硝子円柱周囲に再生尿細管上皮を認める尿細管上皮の中にも, 結晶構造を認めます硝子円柱が間質に露出している領域もあります血管系には, 特に動脈硬化性変化以外の所見はありませんスライド21 問題の電顕ですこれは糸球体毛細血管管腔の中に浸潤しているmacrophages に大きなdepositがみられますこのdepositの存在する場所ですけれども,lysosome と思いますそれ以外に,mitochondriaにこういう結晶が出るかどうか皆さん, ことしの腎臓学会のCME のコンサルテーションに,light chain deposition disease の中にFanconi syndromeを起こすタイプがあってその話は後にしましょう少なくとも,macrophagesの中にdepositがあって, その一部は結晶構造まで進展している全部 lysosomeの中の病変とは言い切れないと思いますスライド22 これもそうです一部, 針状結晶に進展してきていますスライド24 弱拡で見ると, 大部分は管腔の中に浸潤するmacrophagesの胞体にparaprotein 相当の結晶構造が見られると表現できますスライド25 ここは, さっきのIntraluminal thrombus の病変で,cryo であってもいいと思いますけれども,immune complexに関連したタイプそれから, ここではmacrophagesの胞体の中に結晶構造があるこの両方が管腔の中に見られる所見だと思いますスライド26 macrophagesを離れて, ここは内皮下の, あるいはmesangium 基質の中に沈着しているdepositですそこを見ますと, 桿状構造を認めますスライド27 immunotactoid 腎症は, 今は原発性のものに限られておりますので, この症例は IgMκのmacroglobulin, 要するに単クローン性のmacroglobulinemiaと診断できます沈着しているdeposit のimmunoglobulinないしは補体の性格から沈着症の定義に従って診断されるべきだと思いますスライド28 これも同じです一部は崩れておりますが, 一部は桿状の結晶構造がみられ, これはmacrophagesではなくて,mesangium 基質ないしは, 内皮下の領域に直接沈着していますスライド29 ここもそうだと思います沈着物と炎症細胞とが隣り合わせになっている変化ですスライド30 こういう桿状構造は,organized arrangement, そしてmicrotubular な structure を呈していますスライド31 mitochondriaは異常のないところもありますさきほどの腎臓学会 CMEで, 東大の病理の先生に文献を紹介されて,deposition disease の場合に, 特にlight chain Fanconi syndrome のときの尿細管のdeposit は, 通常はlysosome に沈着してくるのですけれども, ある代謝のswitch- ing の具合でmitochondriaに沈着してくることもあり得るという論文だったと思いますこれはmitochondriaとは断言できないのですけれども, こういうふうにmitochondriaの中には, 黒い点がありますね正常なmitochondria にはあるのですけれども, 結晶構造をもつmi- tochondriaにも黒い点がありますスライド32 進展するとこういうふうに結晶構造に移行していくのですけれども,peroxisome にもみられますだから,mitochondria, peroxisome,lysosome にも, 正常なものと結晶構造を持つものが隣り合わせに見えますスライド33 この結晶はmitochondriaの場所を意味する黒点と同居していますスライド34 尿細管では, 同じように沈着する場所と, 沈着しない場所がまだらに見られ 240

10 第 62 回神奈川腎炎研究会ますここも結晶構造がもう始まっています mitochondriaに移行していくような所見もあるように見えますので, 結晶構造の出る場所が, lysosomeではなくて,mitochondriaにもあり得ると私は思いますスライド35 これは, 円柱です円柱の中に fibrousな elementがある山口先生は, これを Tamm-Horsfall protein とおっしゃるのですが, 単クローン性の円柱が管腔の中に出てくる場合には, こういう結晶構造, あるいは線維構造を呈してくることがありますので, 円柱にも単クローン性の性格があるのではないかと思いますスライド36 自前のIF ではないので, 人から借りたものを正確に読むのは難しいのですけれども,κに軽度陽性像があるように見えますそれから,IgM とC3ですこれも自分で写真を撮ったわけではないので, 責任のある所見はとれませんスライド37 血清中にはIgM κの単クローン性 γグロブリン血症があり, 沈着場所には, light chain 単独なのか,IgM が絡んでいるのか私の入手した限りの解釈では,IgMκの単クローン性沈着症ではないかと思いますスライド38 電顕では,macrophagesのlyso- some 内と間質に沈着しているdepositには小桿状の構造物がありますもしIgM の陽性が事実ならば, 軽鎖沈着症ではなくて, 軽鎖重鎖沈着症と診断することができると思いますスライド39 考察です血清中には,IgG κ の検出ですね免疫染色では,IgM κの沈着があり, このdiscrepancyがあっても, あまり不思議ではないと思うのです病理としては, 沈着したmonoclonalityで病理診断をするというスタンスです血清中のmonoclonal gammopathy と, 沈着症が乖離する症例を経験します IgG κ 型の単クローン性 γグロブリン血症に続発したigmκの重鎖軽鎖沈着症ではないかと思いますスライド40 C 型肝炎, あるいはB 型肝炎のときに, まず3 型のクリオグロブリンがinduce される IgM のpolyclonalとIgG のpolyclonalがまずできて, そこからIgMκのmonoclonalに移行していくといわれています HBVの感染のときに,IgMを主体とした重鎖軽鎖の単クローン性増殖に移行する可能性があると思います文献でいろいろ調べてみると, もうちょっとこの関連が分かると思います皆さん, ご存じの方は教えてくださいスライド41 immunotactoid 腎症の鑑別に関しては, やはり血清中にちゃんとした単クローン性 γglobulin 血症がありますので, 診断は単クローン性 γglobulin 血症に伴う,monoclonal 沈着症と診断をしていいと思います小桿状構造を持つ重鎮軽鎖沈着症はそれほど珍しくないと思いますスライド42 臨床診断はIgG κ 型単クローン性 γグロブリン血症で, 病型診断はIgMκ 型重鎖軽鎖沈着症, 形態診断は膜性増殖性糸球体腎炎ですスライド43 単クローン性 IgMκ 型の沈着症が尿細管上皮内に見られる light chain Fanconi syndrome が主体ですが, よく見ると,myeloma cast のかたちで出てくるものが電顕的に見つかっておりますので, この疾患も恐らくわずかですけれども合併してきているかと思いますスライド44 肝腎の糸球体に関しては, 単クローン性の結晶 ( クリスタル ) 構造が出るタイプと, 細線維構造が出るタイプがあります globulin 沈着症では, 重鎖軽鎖沈着症の中に細線維構造を持つ症例もまれにありますそれにクリスタル構造単クローン性沈着症のときに, クリスタル構造が出るという文献はたくさん出ております podocyte に出ることもあるし, 尿細管上皮には非常に頻繁に出てきますそれから,macrophagesを中心に出てくる報告(crystal storing histiocytosis) もありますこういうものが全体として,mix して出てくるような症例があってもいいと思います以上です井上城先生, ありがとうございますでは, 241

11 腎炎症例研究 31 巻 2015 年山口先生お願いいたします山口スライド01 light chain deposition diseaseで,ifで linearパターンにκが出ているわけです電顕で必ずしも,powderyな帯状の沈着が見つからない症例は,D'Agatiたちの報告でも数例ありますし, 移植後の再発で, 順番に見ていきますと, 先にlinearパターンが出て, 電顕ではdetectできないことがありますので, 蛍光の所見が一番重要と思いますスライド02 この症例で面白いのは, 糸球体の中に取り込まれた crystalloidなmacrophagesの増殖が起きている城先生の説明の中にもう1 つ crystal storing histiocytosisがあります尿細管上皮にcrystal が沈着しても, 広い意味での crystal storing histiocytosis 間質に出て, その結晶物を貪食して,macrophagesが増える場合もありますし, その中心が糸球体の中に起きている珍しいタイプなのです 2 回目の生検を見ると,crescenticになってくる light chain deposition disease の中に,crescentic glomerulonephritisになる例がある教科書的に記載があるので, もしかしたら,macrophages が悪さをして,crescenticになるのかもしれないことを考えさせる症例に思いますスライド03 PAS だとあまりよく分からないです糸球体によって違いますスライド04 Massonで見ると,hyaline thrombi を思わせる所見ですそれから, 少し crescenticな病変尿細管のtubular injuryが見られますスライド05 PAM で見ると, 何となく分からないです管腔が見えなくなっているところに macrophages 系が集積をしていると思ってくださいスライド06 segmentalな病変もあるスライド07 PAS に陽性にならないですが, ここにmacrophages 系の細胞がある毛細血管腔を占拠して, びまん性に増殖をしているスライド08 よく見ると,crystalloidな赤染する物質がいっぱい貪食されて, 膨れあがった macrophagesで占拠されて, 一部それがrupture してできたあるいは, 後でlight chain glomerular thrombosis を三井記念の症例で Kidney international(ki) にケースリポートで出したのに, ちょっと似ているスライド09 PAM で見ますと, 内腔は占拠されて, 分かりませんスライド10 一部 podocyte が剥離して, 部分的に上皮の変性もありますスライド11 vasa recta のところにfoamy な macrophagesが増えています動脈側のvasa rectaが詰まりますと,papillary necrosis とか, 乳頭の障害を来してきます second biopsy で, THP の間質への逸脱があるので, 何か悪さをしたのかなと思いますスライド12 Masson で見ると, 赤い結晶物ではないので,macrophagesが集積していることは事実でありますスライド13 尿細管のcrystal storing histiocytosisは探したのですが, ここはそうかなという結晶様のものがちょっと見られているのですが, 全体的には目立たないように思いますスライド14,15 THP が既に間質に漏れているのですさらにsecond では多発していますスライド16 κは, 一応ボウマン嚢,GBM, TBMに出ているので,κのlight chain deposition disease,linearパターンでいいように思いますスライド17 IgG はnegativeで,IgA はちょっと segmental なので,linear パターンではないと思いますスライド18 電顕は, 城先生がずいぶん詳しくお話しになりましたので,crystalloidのものを貪食したmacrophagesが係蹄内に増えて, 内皮にも一部あるのかもしれないですし, 城先生たちがペーパーを出していますが,podocyte にもcrystalloidなものが一部取り込まれることはあります大部分はひし形, あるいは四角の形を示しているものが多いですスライド19 細胞間にlabyrinthという, 細 242

12 第 62 回神奈川腎炎研究会胞同士の細胞膜の重積性があるので,macrophages であると言えると思います一部 podocyte にもcrystalloidなものがありますので, 上皮側にも取り込まれている一部取り込みが始まった,macrophages 系だろうと内皮下に見られる帯状のものは, はっきりしませんスライド20 mitochondriaに取り込まれるかどうかは分かりません mitochondriaにdense granulesで, 似てはいますけれども,organelle の残存があります基本的にはlysosome に取り込まれた結晶様の構造と思いますスライド21 一部癒着があって, 半月体まではいっていませんけれども, そういう病変がありますスライド22 matrix 内に出てしまったものですこれもmicro tubularなstructureを持っているのです macrophagesがruptureして, 間質というか,matrix 内に沈着して濃縮した可能性もあるように思いますスライド23 尿細管系は,powderyな沈着ははっきりしませんここに細動脈に硝子化があるそれから尿細管遠位, 近位とも,crystalloidのものは見つかりませんスライド 24 light chain deposition disease most likelyで,proximal tubulopathyは一部だけなので crystal storing histiocytosisというのが適切と思います glomerularとvasa rectaを確認する必要はあるスライド25 これは2 回目の生検です THP が間質に漏れていますスライド26 THPが漏れてしまっていますこの原因がよく分かりません髄放線部の炎症がずいぶんありますので, 乳頭のあたりの何か障害があるのかスライド27 crescentic になってきているのです MPGN-like にもなっていますスライド 28 硬化した糸球体が増えていますスライド29 まだ管内へのmacrophagesの浸潤は強いですスライド30 髄放線部の線維化もだいぶあります crescentが多いですスライド31 まだ, 内腔にもたまって,crescent ができているスライド32 管内にhyaline thrombi 様のものが見えて, 部分的なsclerosis もあるスライド33 vasa recta のところですが, ここにmacrophagesが外にも出てしまっているのですスライド34 κはここに出ていないのですが, わずかに出ていた治療でほとんど見えなくなっていると思いますスライド 35 podocyte の massive hyaline degenerationが一部あって,cellularになっております先ほど見たようなcrystal を取ったmacro- phages 系は少ないですスライド36 減っていますが, 部分的にはまだ多いのです間質に一部漏れたcrystalloidなもの,density の違うものは濃淡があって, 血栓性のものかもしれないですスライド37 構造のある沈着物なのですこっちはmacrophages 系で,crystalloidなものを貪食している内皮下にdeposit ははっきりしないスライド38 同じようなものですスライド39 storing histiocytosisが, まだ残って,extra endocapillary proliferativeで,crescent が多くなっている THPが外に出てしまっていますので, 尿路か, 乳頭か, そのへんの異常があるのではないかと思いますスライド40 これは移植腎で,light chain deposition disease, 女子医の症例で, AJKD (American Journal of Kidney Diseases) に出したものです 0 のときは, もちろん何もないです 43 日でわずかにIF では出ているのですが, deposit はありません GBMの下にわずかに出てきます 3 年まではいかないです, 数年たつと,TBMにもきれいに,IFでもきれいに出てきますですから,IF で出ても電顕でうまく見つからないときがあることですスライド41 crystal storing histiocytosis というD'Agati たちがまとめたもので, 糸球体にも 243

13 腎炎症例研究 31 巻 2015 年 endothel,parietal, あるいはmesangial と, いろいろなものに付いてくるということですスライド42 これは, 三井記念の症例で, light chainが血栓様にきてしまったタイプです light chain thrombiで, 電顕で見ると, 先ほどの構造のあるようなfibrinとちょっと間違うような感じなのですが,glomerulus capillary light chain thrombiとこの症例はmacrophages histiocytosisプラスthrombi 的なものも絡んでいると思いますスライド43 近位尿細管に取り込まれるパターンがありますこれは移植後のlight chain の tubulopathyの症例で, 近位尿細管ですスライド44 電顕で細線維状の構造とすごく類似してきますこれはFanconiを呈するタイプの近位尿細管に来るlight chainのproximal tubulopathyです以上です井上山口先生, ありがとうございました何かご質問, コメントはありますでしょうかよろしいですかでは, 演題発表はこれで終わりにしたいと思いますどうもありがとうございました 244

14 第 62 回神奈川腎炎研究会城先生 _01 城先生 _04 城先生 _02 城先生 _05 城先生 _03 城先生 _06 245

15 腎炎症例研究 31 巻 2015 年城先生 _07 城先生 _10 城先生 _08 城先生 _11 城先生 _09 城先生 _12 246

16 第 62 回神奈川腎炎研究会城先生 _13 城先生 _16 城先生 _14 城先生 _17 城先生 _15 城先生 _18 247

17 腎炎症例研究 31 巻 2015 年城先生 _19 城先生 _22 城先生 _20 城先生 _23 城先生 _21 城先生 _24 248

18 第 62 回神奈川腎炎研究会城先生 _25 城先生 _28 城先生 _26 城先生 _29 城先生 _27 城先生 _30 249

19 腎炎症例研究 31 巻 2015 年城先生 _31 城先生 _34 城先生 _32 城先生 _35 城先生 _33 城先生 _36 250

20 第 62 回神奈川腎炎研究会 II3:HBV HBVIgGM Cr1.28,Pr3.04/day, free/4.51vmp Pr4g/day,Cr2.3M HB 山口先生 _01 山口先生 _04 山口先生 _02 山口先生 _05 山口先生 _03 山口先生 _06 251

21 腎炎症例研究 31 巻 2015 年山口先生 _07 山口先生 _10 山口先生 _08 山口先生 _11 山口先生 _09 山口先生 _12 252

22 第 62 回神奈川腎炎研究会 kappa 山口先生 _13 山口先生 _16 IgG IgM C3 山口先生 _14 山口先生 _17 山口先生 _15 山口先生 _18 253

23 腎炎症例研究 31 巻 2015 年山口先生 _19 山口先生 _22 山口先生 _20 山口先生 _23 62II(1) 1.Lightchaindepositiondisease,mostlikely a.mesangioproliferative glomerulonephritiswithcrescents b.lightchainproximaltubulopathy,suspected 2.Crystalstoringhistiocytosis inglomeruliandvasarecta 山口先生 _21 cortex/medulla=6/4,globalsclerosis/glomeruli=1/18 THP (+),IgG():linearpatternTBM,GBM () IgM(+),C3(+):segmental GBM 山口先生 _24 254

24 第 62 回神奈川腎炎研究会山口先生 _25 山口先生 _28 山口先生 _26 山口先生 _29 山口先生 _27 山口先生 _30 255

25 腎炎症例研究 31 巻 2015 年 C3 kappa 山口先生 _31 山口先生 _34 山口先生 _32 山口先生 _35 山口先生 _33 山口先生 _36 256

26 第 62 回神奈川腎炎研究会山口先生 _37 山口先生 _40 山口先生 _38 山口先生 _41 62II(2)3 1.Lightchaindepositiondisease,mostlikely a.diffuseextraandendocapillaryproliferativeglomerulonephritis 2.Crystalstoringhistiocytosis inglomeruliandaroundvasarecta 3.Obstructivenephropathy,suspected cortex/medulla=7/3,globalsclerosis/glomeruli=9/63 THP ():linearpatterntbm,gbm C3(+):mesangial GBM LCDDCRGN HB 山口先生 _39 山口先生 _42 257

27 腎炎症例研究 31 巻 2015 年山口先生 _43 山口先生 _44 258

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61 1 2 2 ANCApouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - '03 2 3 31 UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, 3+ 4 14 156.0 cm 61.5 kg 36.9 158/92 mmhg 90 1. ANCA 2. 3. IgG4 deposit

第 62 回神奈川腎炎研究会 尿定性 尿比重 尿 ph 5.5 尿蛋白 (3+) 尿潜血 (2+) 尿沈査赤血球 /HPF 白血球 5-9 /HPF 扁平上皮 1-4 /HPF 尿細管上皮 0-1 /HPF 硝子円柱 多数 /WF 上皮円柱 5-9 /WF 顆粒円柱 1-4

第 62 回神奈川腎炎研究会尿定性尿比重尿 ph 5.5 尿蛋白 (3+) 尿潜血 (2+) 尿沈査赤血球 /HPF 白血球 5-9 /HPF 扁平上皮 1-4 /HPF 尿細管上皮 0-1 /HPF 硝子円柱多数 /WF 上皮円柱 5-9 /WF 顆粒円柱 1-4