精神療法の治療機序

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みりあふじがわ
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1 18 歳未満の大うつ病性障害患者に対する抗うつ薬傳田健三北海道大学大学院保健科学研究院生活機能学分野 [ 札幌市北区北 12 条西 5 丁目 ] The Safety of Antidepressant Use in Children and Adolescents with Major Depressive Disorder Kenzo DENDA Department of Functioning and Disability, Faculty of Health Science, Hokkaido University North 12, West 5, Sapporo , JAPAN Key Words: child, adolescent, depression, SSRIs, activation syndrome 抄録 18 歳未満の大うつ病性障害患者に対する抗うつ薬の使用について主にこれまでの自殺関連事象に関する論議いわゆる activation syndrome の病態についての解説児童青年期患者への新規抗うつ薬 (SSRI SNRI) の使用上の注意点について述べた 24 歳以下の大うつ病性障害患者に対して SSRI および SNRI の使用は自殺念慮や自殺行動の発現のリスクが有意に上昇するので注意が必要であるいわゆる activation syndrome の病態は主に 1アカシジア症状 2 急激な躁状態あるいは混合状態 3 併存障害 ( 行為障害や AD/HD など ) の顕在化にまとめることができる症状出現時には迅速にその病態を把握し薬剤の減量中止抗不安薬の併用気分安定薬への変更他の抗うつ薬への変更抗うつ薬使用の再検討などその病態に応じた対応が必要である 0

2 はじめに 2003 年 6 月英国医薬品庁 (MHRA) は 18 歳未満の大うつ病性障害患者への paroxetine の投与を禁忌とする勧告を発表した 2) それ以来児童青年期のうつ病患者に対して SSRI を含む抗うつ薬が自殺行動を増やす可能性があること ( いわゆる activation syndrome 7) ) が話題となっている本稿ではこれまでの SSRI を含む抗うつ薬と子どもの自殺行動に関する論議をまとめながら activation syndrome の病態について解説し児童青年期患者への SSRI 使用の注意点に関して述べてみたい 1.SSRI と自殺行動について 1)Paroxetine の禁忌措置をめぐって 2003 年 6 月英国医薬品庁 (MHRA) は paroxetine に関する児童青年期の臨床試験から得られた新しいデータを入手し再検討したその結果児童青年期を対象とした二重盲検プラセボ比較臨床試験において大うつ病性障害患者に対しては paroxetine の有効性を証明する結果が得られなかったまた短期二重盲検プラセボ比較臨床試験において paroxetine 投与中の有害事象として食欲減退振戦発汗運動過多敵意激越情動不安定 ( 泣き気分変動自傷自殺念慮自殺企図など ) が発現頻度 2% 以上かつプラセボの頻度の2 倍以上で報告された有害事象のうち自殺念慮自殺企図に関連する事象が 12~18 歳の大うつ病性障害患者で多くみられた以上の結果に基づいてリスクとベネフィットを考慮し 18 歳未満の大うつ病性障害患者への paroxetine の投与を禁忌とする勧告を発表したのである 2,3,4,5) 2) 米国食品医薬品局 (FDA) の見解一方米国食品医薬品局 (FDA) はまず 2003 年 6 月に英国の措置を受けて児童青年期の大うつ病性障害患者への paroxetine の投与を推奨しない旨の勧告を発表したが禁忌という措置はとらなかったさらに FDA は 2004 年 9 月児童青年期のうつ病患者の抗うつ薬に関連した自殺関連事象のリスク増加に関してすべての抗うつ薬が当てはまると結論づけたそしてすべての抗うつ薬について児童青年期患者において自殺関連事象のリスクが高まるという内容の強い警告 (Black Box Warning) を記載し注意喚起を促したしかしある特定の抗うつ薬のみ禁忌にするという措置はとらなかった 3,4,5) また 2006 年 5 月 FDA は 29 歳以下の若年成人の大うつ病性障害患者において 1

3 paroxetine は自殺関連事象の危険性が増大する可能性があるとして注意深く観察するように警告を出した 4) 3) 欧州医薬品審査庁 (EMEA) の見解 2004 年 4 月欧州医薬品審査庁 (EMEA) は paroxetine の安全性について児童青年期の患者には投与すべきではないと勧告したさらに 29 歳以下の若年成人においても自殺関連事象の危険性が増大する可能性があることを指摘し注意深く観察すべきであることを併せて勧告したその後 2005 年 4 月 EMEA は 18 歳未満の患者に対する paroxetine の投与は禁忌ではなく警告として注意喚起を行うとしそれが EU の統一見解として発表されたそれを受けて MHRA は英国においても 18 歳未満の患者に対する paroxetine の使用を禁忌から警告へ変更するとしたこれによって英国においてもすべての新規抗うつ薬の 18 歳未満の患者への使用は禁忌ではなくなったのである 4) 4) 日本における動向わが国では 2003 年 8 月 25 日厚生労働省は英国での paroxetine 禁忌措置を受けて 18 歳未満の大うつ病性障害患者に対する paroxetine の使用禁忌の勧告を出したまた 2004 年 5 月には fluvoxamine および milnacipran に対して 18 歳未満の患者に投与する際はリスクとベネフィットを考慮することという旨の添付文書の改訂を行ったその後上記のような欧米における措置を受けて厚生労働省は 2006 年 1 月 18 歳未満の患者に対する paroxetine の使用を禁忌から警告へ変更したのである 4) 2. 抗うつ薬の添付文書について 1) すべての抗うつ薬に共通する使用上の注意 2007 年 10 月に添付文書の使用上の注意において以下の改訂が行われた (1) 効能または効果に関連する使用上の注意として抗うつ剤の投与により 24 歳以下の患者で自殺念慮自殺企図のリスクが増加するとの報告があるため本剤の投与にあたってはリスクとベネフィットを考慮すること (2) うつ症状を呈する患者は希死念慮があり自殺企図のおそれがあるのでこのような患者は投与開始早期ならびに投与量を変更する際には患者の状態および病態の変化を注意深く観察することまた新たな自傷気分変動アカシジア / 精神運動不穏等の情動不安定の発現もしくはこれらの症状の増悪が観察された場合には服薬量を増量せず徐々 2

4 に減量し中止するなど適切な処置を行うこと (3) その他の注意として以下が記載されている海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした本剤を含む複数の抗うつ薬の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において 24 歳以下の患者では自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かったなお 25 歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず 65 歳以上においてはそのリスクが減少した 2)SSRI および SNRI の使用上の注意 2009 年 5 月に SSRI および SNRI の使用上の注意が新たに次のように改訂された (1) 慎重投与として衝動性が高い併存障害を有する患者 ( 精神症状を増悪させることがある ) が追加された (2) 重要な基本的注意として不安焦燥興奮パニック発作不眠易刺激性敵意攻撃性衝動性アカシジア / 精神運動不穏軽躁躁病等があらわれることが報告されているまた因果関係は明らかではないがこれらの症状行動を来した症例において基礎疾患の悪化または自殺念慮自殺企図他害行為が報告されている患者の状態および病態の変化を注意深く観察するとともにこれらの症状の増悪が観察された場合には服薬量を増量せず徐々に減量し中止するなどの適切な処置を行うことが新たに追加された 3)Paroxetine における警告 Paroxetine のみに以下の警告が記載されている海外で実施した 7~18 歳の大うつ病性障害患者を対象としたプラセボ対照試験において有効性が確認できなかったとの報告また自殺に関するリスクが増加するとの報告もあるので本剤を 18 歳未満の大うつ病性障害患者に投与する際には適応を慎重に検討すること 3. SSRI による自殺関連事象の本態は何か? 今回の SSRI による自殺関連事象 ( 自殺行動 / 念慮 ) の発現 ( いわゆる activation syndrome 7) ) の本態は何なのだろうかその原因を解明し対応策を考えることが本来求められるべきである SSRI によって実際に出現する病態を列挙してみたい 1)Activation syndrome FDA は 2004 年 3 月 22 日の Talk Paper で抗うつ薬による中枢刺激様症状を activation syndrome として不安焦燥パニック発作不眠易刺激性敵意衝動性アカシジ 3

5 ア軽躁状態躁状態の 10 症状をあげているただしこれは自殺関連事象 ( 自殺行動 / 念慮 ) の危険性を高める症状を列挙したにすぎないと考えることもでき抗うつ薬の副作用なのか原疾患であるうつ病の悪化なのか躁状態あるいは混合状態への発展なのかについての異同や鑑別については明確にされていないその点を明確にしないと症状出現時の対応にも大きな違いが生じてくると思われる今後この activation syndrome という概念が一つの症候群として確立していくためには更なるデータの蓄積と病態の解明が必要である以上のことから本稿では従来から用いられている用語を使用しながら SSRI による自殺関連事象 ( 自殺行動 / 念慮 ) の発現の病態について考えていきたいと思う 6) 2) アカシジア症状 SSRI による自殺関連事象 ( 自殺行動 / 念慮 ) の発現の具体的な症状のうち不安焦燥不眠易刺激性アカシジアなどは SSRI によって生じる錐体外路症状と考えられるすなわちアカシジアだけでなく錐体外路症状全般が出現する可能性がある SSRI による自殺関連事象 ( 自殺行動 / 念慮 ) の発現がアカシジアであるとするとそれは SSRI に特有の症状というわけではなく他の抗うつ薬においても生じうるものであるまた児童青年期患者に特有の症状というわけでもなく成人症例にも出現しうる症状と考えることが可能である 4,6) 3) 躁状態あるいは混合状態 SSRI による自殺関連事象 ( 自殺行動 / 念慮 ) の発現の症状のうち易刺激性敵意衝動性軽躁状態躁状態などは SSRI によって躁状態あるいは混合状態が引き起こされたと考えることができる児童青年期の躁状態あるいは混合状態は自殺行動や自殺念慮につながる可能性があるとくに双極 Ⅱ 型障害の場合はパーソナリティの問題と誤診されることが少なくないので注意が必要である 4,6) 4) うつ病の悪化 SSRI を投与してもまったく無効でうつ病自体が悪化し自殺念慮が出現し自殺行動へ発展するという場合も考えられるこの場合はある程度増量した時点でなるべく速やかに無効と判断して当該抗うつ薬を中止し他の抗うつ薬への変更を考慮すべきである 5) 子どものうつ病特有の症状あるいは併存障害の顕在化子どものうつ病では大人と比較するとイライラ感易怒性焦燥感が出現しやすいことが特徴である DSM-IV 1) でも児童青年期の大うつ病性障害の診断において抑うつ気 4

6 分の代わりにイライラ感であってもよいという注釈がついているしたがって SSRI による自殺関連事象の発現が子どものうつ病本来の症状であるイライラ感や焦燥感が何らかのきっかけによって悪化あるいは顕在化した可能性が考えられるまた欧米の子どものうつ病の臨床試験には 10~30% の割合で行為障害あるいは注意欠陥 / 多動性障害 (AD/HD) の症例が含まれているその場合はイライラ感や易怒性が行為障害や AD/HD の症状と考えることも可能であるこの場合は生育歴の再聴取を行って十分な鑑別診断あるいは comorbidity の確認を行う必要があると考えられる 4,6) 4. 自殺関連事象出現時の対応 1) 実地臨床における一般的な注意点実地臨床においては投与量をなるべく少量から始め投与初期に診察間隔を短くして慎重に観察する必要があるそうすることによって自殺関連事象の出現に早めに気づき深刻な事態に至る前に未然に防ぐことが可能であるまた症状の出現は投与初期あるいは増量減量時が多いのでその際にはとくに細心の注意が必要である症状出現時には迅速にその病態を把握し薬剤の減量中止抗不安薬の併用気分安定薬への変更非定型抗精神病薬の投与他の抗うつ薬への変更などその病態に応じた対応が必要である SSRI を減量中止する際には withdrawal syndrome に注意する必要があるまた自殺関連事象の危険性が高い場合や深刻な場合は入院治療あるいは十分に注意の行き届く環境下での治療を考慮すべきである 4) 2) アカシジア症状アカシジア症状が出現した場合は抗うつ薬の副作用と考えることができるため軽度の場合は抗不安薬の併用で対応し中等度あるいは重度の場合は当該抗うつ薬を中止し他の抗うつ薬への変更を考えるべきである 4,6) 3) 躁状態あるいは混合状態躁状態あるいは混合状態に移行したと判断される場合は抗うつ薬を減量中止し必要十分量の気分安定薬を投与することになる気分安定薬のみではコントロールが不十分な場合は非定型抗精神病薬の併用も考慮されるべきである 4,6) 4) 子どものうつ病特有の症状あるいは併存障害の顕在化子どものうつ病特有の症状 ( イライラ感焦燥感 ) の顕在化の場合はうつ病の悪化と 5

7 らえて当該抗うつ薬を中止し他の抗うつ薬への変更を考慮すべきであると考えられる行為障害や AD/HD などの併存障害の顕在化の場合は全体の状態へのうつ病の関与を十分に検討したうえで抗うつ薬の使用の可否を再吟味すべきであると考えられる 4,6) おわりに 2003 年に英国において 18 歳未満の大うつ病性障害患者への paroxetine の投与が禁忌となって以来 6 年が経過したわが国でもようやくその禁忌が解除され警告へ変更となり全世界で概ね共通のコンセンサスが得られつつあるという印象があるしかしながら最近 SSRI および SNRI による衝動性の亢進についても注意が促されている今後は更なるデータの蓄積病態の解明対処法の確立が望まれるところである文献 1) American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM-IV). Washington, DC, APA, ) 傳田健三 : 児童青年期の気分障害に対する薬物療法. 児童青年精神医学とその近接領域 44: , ) 傳田健三 : わが国における子どものうつ病の現状. 臨床精神薬理 7: , ) 傳田健三 :SSRI の児童青年期患者への投与と安全性.SSRI のすべて ( 小山司編 ), 東京, 先端医学社, ) 岡田俊 : 児童青年期の大うつ病性障害における抗うつ薬の適応 - 国内外の抗うつ薬使用の規制に関する問題 -. 児童青年精神医学とその近接領域 46: , ) 清水祐輔, 賀古勇輝, 北川信樹他 : 児童青年期の大うつ病性障害における抗うつ薬 ( 主に SSRI, SNRI) による情動変化および自殺関連事象の臨床的研究. 児童青年精神医学とその近接領域,48: , ) 辻敬一郎, 田島治 : 抗うつ薬による activation syndrome. 臨床精神薬理 8: , 2005 FDA, MHRA, EMEA などの行政機関の発表内容はそれぞれのホームページを参照した 6

子どもの双極性障害

< シンポジウム : 子どもの双極性障害をめぐって > 子どもの双極性障害をめぐる最近の動向傳田健三北海道大学大学院保健科学研究院生活機能学分野 060-0812 札幌市北区北 12 条西 5 丁目 TEL & FAX: 011-706-3387 E-mail: kdenda@med.hokudai.ac.jp