2011年11月作成（第1版）

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れいがたかぎ
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1 2018 年 11 月改訂 ( 第 3 版 ) 日本標準商品分類番号医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2013 に準拠して作成持続性緑内障高眼圧症治療剤チモロールマレイン酸塩持続性点眼液剤形点眼剤製剤の規制区分規格含量一般名製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日開発製造販売 ( 輸入 ) 提携販売会社名チモロール XE 点眼液 0.25% TS :1mL 中にチモロールとして 2.5mg 含有チモロール XE 点眼液 0.5% TS :1mL 中にチモロールとして 5.0mg 含有和名 : チモロールマレイン酸塩 (JAN) 洋名 :Timolol Maleate(JAN) <0.25%> <0.5%> 製造販売承認年月日 : 2013 年 8 月 15 日 2013 年 8 月 15 日薬価基準収載年月日 : 2013 年 12 月 13 日 2013 年 12 月 13 日発売年月日 : 2013 年 12 月 16 日 2013 年 12 月 16 日製造販売元 : テイカ製薬株式会社医薬情報担当者の連絡先問い合わせ窓口テイカ製薬株式会社学術グループ TEL: FAX: 医療関係者向けホームページ本 IF は 2018 月 11 月作成の添付文書の記載に基づき作成した最新の添付文書情報は医薬品医療機器情報提供ホームページにてご確認下さい

2 IF 利用の手引きの概要 - 日本病院薬剤師会 - 1. 医薬品インタビューフォーム作成の経緯医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書 ( 以下添付文書と略す ) がある医療現場で医師薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合がある医療現場では当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や質疑をして情報を補完して対処してきているこの際に必要な情報を網羅的に入手するための情報リストとしてインタビューフォームが誕生した昭和 63 年に日本病院薬剤師会 ( 以下日病薬と略す ) 学術第 2 小委員会が医薬品インタビューフォーム ( 以下 IF と略す ) の位置付け並びに IF 記載様式を策定したその後医療従事者向け並びに患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて平成 10 年 9 月に日病薬学術第 3 小委員会において IF 記載要領の改訂が行われた更に 10 年が経過し医薬品情報の創り手である製薬企業使い手である医療現場の薬剤師双方にとって薬事医療環境は大きく変化したことを受けて平成 20 年 9 月に日病薬医薬情報委員会において IF 記載要領 2008 が策定された IF 記載要領 2008 では IF を紙媒体の冊子として提供する方式から PDF 等の電磁的データとして提供すること (e-if) が原則となったこの変更にあわせて添付文書において効能効果の追加警告禁忌重要な基本的注意の改訂などの改訂があった場合に改訂の根拠データを追加した最新版の e-if が提供されることとなった最新版の e-if は ( 独 ) 医薬品医療機器総合機構の医薬品情報提供ホームページ ( go.jp/) から一括して入手可能となっている日本病院薬剤師会では e-if を掲載する医薬品情報提供ホームページが公的サイトであることに配慮して薬価基準収載にあわせて e-if の情報を検討する組織を設置して個々の IF が添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査検討することとした 2008 年より年 4 回のインタビューフォーム検討会を開催した中で指摘してきた事項を再評価し製薬企業にとっても医師薬剤師等にとっても効率の良い情報源とすることを考えたそこで今般 IF 記載要領の一部改訂を行い IF 記載要領 2013 として公表する運びとなった 2.IF とは IF は添付文書等の情報を補完し薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な医薬品の品質管理のための情報処方設計のための情報調剤のための情報医薬品の適正使用のための情報薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として日病薬が記載要領を策定し薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料と位置付けられるただし薬事法製薬企業機密等に関わるもの製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師自らが評価判断提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない言い換えると製薬企業から提供された IFは薬剤師自らが評価判断臨床適応するとともに必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている [IF の様式 ] 1 規格は A4 版横書きとし原則として 9 ポイント以上の字体 ( 図表は除く ) で記載し一色刷りとするただし添付文書で赤枠赤字を用いた場合には電子媒体ではこれに従うものとする

3 2 IF 記載要領に基づき作成し各項目名はゴシック体で記載する 3 表紙の記載は統一し表紙に続けて日病薬作成の IF 利用の手引きの概要の全文を記載するものとし 2 頁にまとめる [IF の作成 ] 1 IF は原則として製剤の投与経路別 ( 内用剤注射剤外用剤 ) に作成される 2 IF に記載する項目及び配列は日病薬が策定した IF 記載要領に準拠する 3 添付文書の内容を補完するとの IF の主旨に沿って必要な情報が記載される 4 製薬企業の機密等に関するもの製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をはじめ医療従事者自らが評価判断提供すべき事項については記載されない 5 医薬品インタビューフォーム記載要領 2013 ( 以下 IF 記載要領 2013 と略す) により作成された IF は電子媒体での提供を基本とし必要に応じて薬剤師が電子媒体 (PDF) から印刷して使用する企業での製本は必須ではない [IF の発行 ] 1 IF 記載要領 2013 は平成 25 年 10 月以降に承認された新医薬品から適用となる 2 上記以外の医薬品については IF 記載要領 2013 による作成提供は強制されるものではない 3 使用上の注意の改訂再審査結果又は再評価結果 ( 臨床再評価 ) が公表された時点並びに適応症の拡大等がなされ記載すべき内容が大きく変わった場合には IF が改訂される 3.IF の利用にあたって IF 記載要領 2013 においては PDF ファイルによる電子媒体での提供を基本としている情報を利用する薬剤師は電子媒体から印刷して利用することが原則である電子媒体の IF については医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームページに掲載場所が設定されている製薬企業は医薬品インタビューフォーム作成の手引きに従って作成提供するが IF の原点を踏まえ医療現場に不足している情報や IF 作成時に記載し難い情報等については製薬企業の MR 等へのインタビューにより薬剤師等自らが内容を充実させ IF の利用性を高める必要があるまた随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては IF が改訂されるまでの間は当該医薬品の製薬企業が提供する添付文書やお知らせ文書等あるいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに IF の使用にあたっては最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホームページで確認するなお適正使用や安全性の確保の点から記載されている臨床成績や主な外国での発売状況に関する項目等は承認事項に関わることがありその取扱いには十分留意すべきである 4. 利用に際しての留意点 IF を薬剤師等の日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用して頂きたいしかし薬事法や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により製薬企業が医薬品情報として提供できる範囲には自ずと限界がある IF は日病薬の記載要領を受けて当該医薬品の製薬企業が作成提供するものであることから記載表現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかなければならないまた製薬企業は IF があくまでも添付文書を補完する情報資材でありインターネットでの公開等も踏まえ薬事法上の広告規制に抵触しないよう留意し作成されていることを理解して情報を活用する必要がある (2013 年 4 月改訂 )

4 目次 Ⅰ. 概要に関する項目 1 1. 開発の経緯 1 2. 製品の治療学的製剤学的特性 1 Ⅱ. 名称に関する項目 2 1. 販売名 2 2. 一般名 2 3. 構造式又は示性式 2 4. 分子式及び分子量 2 5. 化学名 ( 命名法 ) 2 6. 慣用名別名略号記号番号 2 7. CAS 登録番号 2 Ⅲ. 有効成分に関する項目 3 1. 物理化学的性質 3 2. 有効成分の各種条件下における安定性 3 3. 有効成分の確認試験法 3 4. 有効成分の定量法 3 Ⅳ. 製剤に関する項目 4 1. 剤形 4 2. 製剤の組成 4 3. 用時溶解して使用する製剤の調製法 4 4. 懸濁剤乳剤の分散性に対する注意 4 5. 製剤の各種条件下における安定性 2) 5 6. 溶解後の安定性 6 7. 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 7 8. 溶出性 7 9. 生物学的試験法製剤中の有効成分の確認試験法製剤中の有効成分の定量法力価混入する可能性のある夾雑物注意が必要な容器外観が特殊な容器に関する情報刺激性その他 7 Ⅴ. 治療に関する項目 8 1. 効能又は効果 8 2. 用法及び用量 8 3. 臨床成績 8 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 9 1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 9 2. 薬理作用 9 Ⅶ. 薬物動態に関する項目血中濃度の推移測定法薬物速度論的パラメータ吸収分布代謝排泄トランスポーターに関する情報透析等による除去率 12 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目警告内容とその理由禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由慎重投与内容とその理由重要な基本的注意とその理由及び処置方法相互作用副作用高齢者への投与妊婦産婦授乳婦等への投与小児等への投与臨床検査結果に及ぼす影響過量投与 1) 適用上の注意その他の注意その他 17 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目薬理試験毒性試験 18 Ⅹ. 管理的事項に関する項目規制区分有効期間又は使用期限貯法保存条件薬剤取扱い上の注意点承認条件等包装容器の材質同一成分同効薬国際誕生年月日製造販売承認年月日及び承認番号薬価基準収載年月日効能又は効果追加用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容再審査結果再評価結果公表年月日及びその内容再審査期間投薬期間制限医薬品に関する情報各種コード保険給付上の注意 20 ⅩⅠ. 文献引用文献その他の参考文献 21 ⅩⅡ. 参考資料主な外国での発売状況海外における臨床支援情報 22 ⅩⅢ. 備考 23 その他の関連資料 23

5 Ⅰ. 概要に関する項目 Ⅰ. 概要に関する項目 1. 開発の経緯チモロールマレイン酸塩は1966 年にカナダのMerck Frosst 研究所のWassonらにより合成されたβ- 遮断作用のみを示す強力なβ- 遮断剤で英国をはじめ世界 95ヵ国以上で発売されその有用性が認められているわが国では1981 年にβ- 遮断剤としては初めての緑内障に対する製造承認 (MSD チモプトール点眼液 ) が取得されて以後広く一般臨床の場で使用されているさらに本邦では1 日 2 回点眼という患者の負担軽減を考慮し 1 日 1 回点眼で眼圧コントロールが可能なゲル化剤を添加した持続性の点眼液が開発され1999 年に上市された (MSD チモプトールXE 点眼液 ) チモロールXE 点眼液 0.25% TS 及び同 0.5% TS はテイカ製薬株式会社が後発医薬品として開発した医療用点眼液で安定性試験生物学的同等性試験等を実施の上 2013 年 8 月に承認を取得し 2013 年 12 月に薬価収載され同月に上市された 2. 製品の治療学的製剤学的特性 1. 緑内障高眼圧症に適応を有する1 日 1 回のチモロールマレイン酸塩点眼液で24 時間の眼圧下降効果を示す 2. 健康成人男性を対象とした薬力学的検証において標準製剤と同等であることが確認された 3. ウサギを用いた眼刺激性試験において眼刺激度の評価区分ではほとんど刺激性なしに分類された 4. 本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない重大な副作用として眼類天疱瘡気管支痙攣呼吸困難呼吸不全心ブロックうっ血性心不全脳虚血心停止脳血管障害全身性エリテマトーデスが報告されている 1

6 Ⅱ. 名称に関する項目 Ⅱ. 名称に関する項目 1. 販売名 (1) 和名チモロール XE 点眼液 0.25% TS チモロール XE 点眼液 0.5% TS (2) 洋名 Timolol XE Ophthalmic Solution 0.25% TS Timolol XE Ophthalmic Solution 0.5% TS (3) 名称の由来医療用後発医薬品の承認申請にあたっての販売名の命名に関する留意事項について ( 薬食審査発第号平成 17 年 9 月 22 日 ) に従い有効成分の一般名 + 剤型 + 含量 + 屋号として設定した XE は効果の持続を意味する extended efficacy より命名した 2. 一般名 (1) 和名 ( 命名法 ) チモロールマレイン酸塩 (JAN) (2) 洋名 ( 命名法 ) Timolol Maleate (JAN) Timolol (INN) (3) ステム -olol : β- 遮断剤 (β-adrenoreceptor antagonists) 3. 構造式又は示性式 4. 分子式及び分子量分子式 :C13H24N4O3S C4H4O4 分子量 : 化学名 ( 命名法 ) (2S)-1-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-3-(4-morpholin-4-yl-1,2, 5-thiadiazol-3-yloxy)propan-2-ol monomaleate 6. 慣用名別名略号記号番号該当なし 7. CAS 登録番号

7 Ⅲ. 有効成分に関する項目 Ⅲ. 有効成分に関する項目 1. 物理化学的性質 (1) 外観性状白色 ~ 微黄白色の結晶性の粉末である (2) 溶解性本品は酢酸 (100) に溶けやすく水又はエタノール (99.5) にやや溶けやすい 0.1mol/L 塩酸試液に溶ける 1) (3) 吸湿性 80%RH 以上でわずかに吸湿性が認められている (4) 融点 ( 分解点 ) 沸点凝固点融点 : 約 197 ( 分解 ) ( 日局 ) 1) (5) 酸塩基解離定数 pka1(-coo - -) : 6.3 (25 ) pka2(-nh2 + -) : 8.8 (25 ) (6) 分配係数該当資料なし (7) その他の主な示性値 : -5.7~-6.2 ( 乾燥後 1.25g 1mol/L 塩酸試液 25mL 100mL) ( 日局 ) ph : 3.8~4.3 (1 20mL) 2. 有効成分の各種条件下における安定性該当資料なし 3. 有効成分の確認試験法日局チモロールマレイン酸塩に準ずる 4. 有効成分の定量法日局チモロールマレイン酸塩に準ずる 3

8 Ⅳ. 製剤に関する項目 Ⅳ. 製剤に関する項目 1. 剤形 (1) 投与経路点眼 (2) 剤形の区別規格及び性状剤形 : 点眼剤規格 :1mL 中にチモロールとして 2.5mg 又は 5.0mg 相当量の日局チモロールマレイン酸塩を含有性状 : 微黄色澄明の液でわずかに粘性がある (3) 製剤の物性該当資料なし (4) 識別コード該当資料なし (5) ph 浸透圧比粘度比重安定な ph 域等 ph :6.5~7.5 浸透圧比 :0.9~1.1 粘度 :11~15 mpa s (6) 無菌の有無本剤は無菌製剤である 2. 製剤の組成 (1) 有効成分 ( 活性成分 ) の含量 1mL 中にチモロールとして 2.5mg 及び 5.0mg 相当量の日局チモロールマレイン酸塩を含有する (2) 添加物添加物としてジェランガムトロメタモール D-マンニトールポリソルベート 80 ベンザルコニウム塩化物を含有する (3) 添付溶解液の組成及び容量 3. 用時溶解して使用する製剤の調製法 4. 懸濁剤乳剤の分散性に対する注意 4

9 Ⅳ. 製剤に関する項目 5. 製剤の各種条件下における安定性 2) (1) 加速試験による安定性保存条件 40 75%RH 試験期間 6 ヵ月測定時期試験開始時 1 3 及び 6 ヵ月性状確認試験浸透圧比 ph 不溶性異物不溶性微粒子無菌試験含試験項目 ) 量粘度注注 ) 粘度はチモロール XE 点眼液 0.5% TS の生物学的同等性試験製剤の粘度データより追加設定したチモロール XE 点眼液 0.25% TS 試験項目結果性状全ての測定時点において評価基準に適合した確認試験全ての測定時点において評価基準に適合した浸透圧比全ての測定時点において評価基準に適合した粘度試験開始時及び 6 ヵ月後において評価基準に適合した ph 全ての測定時点において評価基準に適合した不溶性異物全ての測定時点において評価基準に適合した不溶性微粒子全ての測定時点において評価基準に適合した無菌試験試験開始時及び 6 ヵ月後において評価基準に適合した含量全ての測定時点において評価基準に適合したチモロール XE 点眼液 0.5% TS 試験項目結果性状全ての測定時点において評価基準に適合した確認試験全ての測定時点において評価基準に適合した浸透圧比全ての測定時点において評価基準に適合した粘度試験開始時及び 6 ヵ月後において評価基準に適合した ph 全ての測定時点において評価基準に適合した不溶性異物全ての測定時点において評価基準に適合した不溶性微粒子全ての測定時点において評価基準に適合した無菌試験試験開始時及び 6 ヵ月後において評価基準に適合した含量全ての測定時点において評価基準に適合した (2) 長期安定性試験における安定性保存条件 25 60%RH 試験期間 24 ヵ月測定時期試験開始時ヵ月及び 24 ヵ月試験項目性状確認試験浸透圧比 ph 不溶性異物不溶性微粒子無菌試験含 ) 量粘度注注 ) 粘度はチモロール XE 点眼液 0.5% TS の生物学的同等性試験製剤の粘度データより追加設定した 5

10 Ⅳ. 製剤に関する項目チモロール XE 点眼液 0.25% TS 試験項目結果性状全ての測定時点において評価基準に適合した確認試験全ての測定時点において評価基準に適合した浸透圧比全ての測定時点において評価基準に適合した粘度試験開始時及び 24 ヵ月後において評価基準に適合した ph 全ての測定時点において評価基準に適合した不溶性異物全ての測定時点において評価基準に適合した不溶性微粒子全ての測定時点において評価基準に適合した無菌試験試験開始時及び 24 ヵ月後において評価基準に適合した含量全ての測定時点において評価基準に適合したチモロール XE 点眼液 0.5% TS 試験項目結果性状全ての測定時点において評価基準に適合した確認試験全ての測定時点において評価基準に適合した浸透圧比全ての測定時点において評価基準に適合した粘度全ての測定時点において評価基準に適合した ph 全ての測定時点において評価基準に適合した不溶性異物全ての測定時点において評価基準に適合した不溶性微粒子全ての測定時点において評価基準に適合した無菌試験試験開始時及び 24 ヵ月後において評価基準に適合した含量全ての測定時点において評価基準に適合した光安定性試験チモロール XE 点眼液 0.25% TS 保存条件保存形態結果 120 万 lx hr シュリンクラベルなし含量の低下が認められた (88.8%) ( 白色蛍光ランプ 5000 lx) シュリンクラベルあり性状 ph 浸透圧比含量の変化は認められなかったチモロール XE 点眼液 0.5% TS 保存条件保存形態結果 120 万 lx hr シュリンクラベルなし含量の低下が認められた (88.3%) ( 白色蛍光ランプ 5000 lx) シュリンクラベルあり性状 ph 浸透圧比含量の変化は認められなかった 6. 溶解後の安定性該当資料なし 6

11 Ⅳ. 製剤に関する項目 7. 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 該当資料なし 8. 溶出性 9. 生物学的試験法 10. 製剤中の有効成分の確認試験法日本薬局方一般試験法薄層クロマトグラフィーに準ずる 11. 製剤中の有効成分の定量法日本薬局方一般試験法液体クロマトグラフィーに準ずる 12. 力価 13. 混入する可能性のある夾雑物該当資料なし 14. 注意が必要な容器外観が特殊な容器に関する情報 15. 刺激性ウサギを用いた眼刺激性試験において眼刺激分類はほとんど刺激性なしと評価された ( Ⅸ. 非臨床試験に関する項目 2. 毒性試験参照 ) 16. その他 1 滴量 : チモロール XE 点眼液 0.25% TS 約 39μL チモロール XE 点眼液 0.5% TS 約 39μL 7

12 Ⅴ. 治療に関する項目 Ⅴ. 治療に関する項目 1. 効能又は効果緑内障高眼圧症 2. 用法及び用量通常 0.25% 製剤を 1 回 1 滴 1 日 1 回点眼するなお十分な効果が得られない場合は 0.5% 製剤を用いて 1 回 1 滴 1 日 1 回点眼する < 用法用量に関連する使用上の注意 > 他の点眼剤を併用する場合には本剤投与前に少なくとも 10 分間の間隔をあけて投与すること 3. 臨床成績 (1) 臨床データパッケージ (2009 年 4 月以降承認品目 ) 該当資料なし (2) 臨床効果該当資料なし (3) 臨床薬理試験 : 忍容性試験該当資料なし (4) 探索的試験 : 用量反応探索試験該当資料なし (5) 検証的試験 1) 無作為化並行用量反応試験該当資料なし 2) 比較試験該当資料なし 3) 安全性試験該当資料なし 4) 患者病態別試験該当資料なし (6) 治療的使用 1) 使用成績調査特定使用成績調査 ( 特別調査 ) 製造販売後臨床試験( 市販後臨床試験 ) 該当資料なし 2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要 8

13 平均眼圧降下値 (mmhg) Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 β- 受容体遮断剤 ( カルテオロール塩酸塩ベタキソロール塩酸塩等 ) 2. 薬理作用 (1) 作用部位作用機序作用部位 : 眼部交感神経系のβ- 受容体が作用点である作用機序 : サルにおけるチモロールマレイン酸塩の眼圧下降作用は主に房水産生の抑制によることが示唆されている (2) 薬効を裏付ける試験成績生物学的同等性試験健康成人男性志願者の両眼結膜嚢内にチモロール XE 点眼液 TS または標準製剤を単回点眼し眼圧を測定した観察期として点眼前日の同測定時点に眼圧を測定した観察期と投与期の各測定時点の眼圧値により得られたパラメータ (ΔAUC ΔPmax) について統計解析を行った結果両剤の生物学的同等性が確認された ΔAUC : 観察期の眼圧値 - 時間曲線下面積と投与期の眼圧値 - 時間曲線下面積の差 ΔPmax : 各測定時点における観察期と投与期の眼圧値の差 ΔP( 眼圧降下値 ) の最大値チモロール XE 点眼液 0.25% TS チモロール XE 点眼液 0.25% TS 標準製剤 ( 点眼剤,0.25%) 時間 (hr) Mean±S.D. 試験製剤 N ΔAUC (mmhg hr) ΔPmax (mmhg) チモロール XE 点眼液 0.25% TS ± ±1.0 標準製剤 ( 点眼剤 0.25%) ± ±1.0 Mean±S.D. 9

14 平均眼圧降下値 (mmhg) Ⅵ. 薬効薬理に関する項目チモロール XE 点眼液 0.5% TS 3) チモロール XE 点眼液 0.5% TS 標準製剤 ( 点眼剤,0.5%) 時間 (hr) Mean±S.D. 試験製剤 N ΔAUC (mmhg hr) ΔPmax (mmhg) チモロール XE 点眼液 0.5% TS ± ±1.0 標準製剤 ( 点眼剤 0.5%) ± ±1.2 Mean±S.D. (3) 作用発現時間持続時間該当資料なし 10

15 Ⅶ. 薬物動態に関する項目 Ⅶ. 薬物動態に関する項目 1. 血中濃度の推移測定法 (1) 治療上有効な血中濃度該当資料なし (2) 最高血中濃度到達時間該当資料なし (3) 臨床試験で確認された血中濃度該当資料なし (4) 中毒域該当資料なし (5) 食事併用薬の影響該当資料なし (6) 母集団 ( ポピュレーション ) 解析により判明した薬物体内動態変動要因該当資料なし 2. 薬物速度論的パラメータ (1) コンパートメントモデル該当資料なし (2) 吸収速度定数該当資料なし (3) バイオアベイラビリティ該当資料なし (4) 消失速度定数該当資料なし (5) クリアランス該当資料なし (6) 分布容積該当資料なし (7) 血漿蛋白結合率該当資料なし 3. 吸収該当資料なし 4. 分布 (1) 血液 - 脳関門通過性該当資料なし (2) 血液 - 胎盤関門通過性該当資料なし 11

16 Ⅶ. 薬物動態に関する項目 (3) 乳汁への移行性ヒト母乳中へ移行することがある (4) 髄液への移行性該当資料なし (5) その他の組織への移行性該当資料なし 5. 代謝 (1) 代謝部位及び代謝経路該当資料なし (2) 代謝に関与する酵素 (CYP450 等 ) の分子種本剤は CYP2D6 により代謝される (3) 初回通過効果の有無及びその割合該当資料なし (4) 代謝物の活性の有無及び比率該当資料なし (5) 活性代謝物の速度論的パラメータ該当資料なし 6. 排泄 (1) 排泄部位及び経路該当資料なし (2) 排泄率該当資料なし (3) 排泄速度該当資料なし 7. トランスポーターに関する情報該当資料なし 8. 透析等による除去率 (1) 腹膜透析該当資料なし (2) 血液透析該当資料なし (3) 直接血液灌流該当資料なし 12

17 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 1. 警告内容とその理由 2. 禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) (1) 気管支喘息又はその既往歴のある患者気管支痙攣重篤な慢性閉塞性肺疾患のある患者 [β- 受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により喘息発作の誘発増悪がみられるおそれがある ] (2) コントロール不十分な心不全洞性徐脈房室ブロック (Ⅱ Ⅲ 度 ) 心原性ショックのある患者[β - 受容体遮断による陰性変時変力作用によりこれらの症状を増悪させるおそれがある ] (3) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 3. 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由 4. 用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由他の点眼剤を併用する場合には本剤投与前に少なくとも 10 分間の間隔をあけて投与すること 5. 慎重投与内容とその理由慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 肺高血圧による右心不全のある患者 [β- 受容体遮断による陰性変時変力作用により症状を増悪させるおそれがある ] (2) うっ血性心不全のある患者 [β- 受容体遮断による陰性変時変力作用により症状を増悪させるおそれがある ] (3) 糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者 [ アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある ] (4) コントロール不十分な糖尿病のある患者 [ 低血糖症状をマスクすることがあるので血糖値に注意すること ] 6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法重要な基本的注意 (1) 他点眼剤を併用するにあたっては本剤を最後に点眼するよう指導することなおやむを得ず本剤点眼後に他点眼剤を使用する場合にはゲル化した点眼液が他点眼剤の吸収を妨げるおそれがあるので本剤点眼後に十分な間隔をあけて他点眼剤を使用するよう指導すること (2) 点眼直後製剤の特徴として眼の表面で涙液と接触することにより点眼液がゲル化するため霧視又はべたつきが数分間持続することがあるのでこのことを患者に十分説明し注意させること 13

18 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 (3) 全身的に吸収される可能性があり β- 遮断剤全身投与時と同様の副作用があらわれることがあるので留意すること (4) 縮瞳剤から本剤投与に切り替えた場合縮瞳作用の消失に伴い屈折調整を必要とすることがあるまた閉塞隅角緑内障にチモプトール点眼液を単独使用し眼圧上昇を来した例が報告されているので閉塞隅角緑内障への使用に際しては縮瞳剤との併用が必要である 7. 相互作用 (1) 併用禁忌とその理由 (2) 併用注意とその理由本剤は主として CYP2D6 によって代謝される併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子オミデネパグイソプロピル結膜充血等の眼炎症性副作用機序不明の発現頻度の上昇が認められたアドレナリン散瞳作用が助長されたとの報機序不明ジピベフリン塩酸塩告があるカテコールアミン枯渇剤レセルピン等交感神経系に対し過剰の抑制を来すことがあり低血圧徐脈を生じ眩暈失神起立性低血圧を起こすことがあるカテコールアミンの枯渇を起こす薬剤は β- 遮断作用を相加的に増強する可能性がある β- 遮断剤 ( 全身投与 ) アテノロール眼圧下降あるいは β- 遮断剤の全身的な作用が増強されるこ作用が相加的にあらわれることがあるプロプラノロール塩酸塩メトプロロール酒石酸塩とがあるカルシウム拮抗剤房室伝導障害左室不全低相互に作用が増強されるベラパミル塩酸塩ジルチアゼム塩酸塩血圧を起こすおそれがあるジギタリス製剤ジゴキシン心刺激伝導障害 ( 徐脈房室ブロック等 ) があらわれるおそれが相加的に作用 ( 心刺激伝導抑制作用 ) を増強させるジギトキシンあるので心機能に注意する CYP2D6 阻害作用を有する薬剤キニジン硫酸塩水和物選択的セロトニン再取り込み阻害剤 β- 遮断作用 ( 例えば心拍数減少徐脈 ) の増強が報告されているこれらの薬剤は本剤の代謝酵素である P450(CYP2D6) を阻害し本剤の血中濃度が上昇する可能性がある 14

19 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 8. 副作用 (1) 副作用の概要本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない (2) 重大な副作用と初期症状 (1) 重大な副作用 ( 頻度不明 ) 次のような副作用があらわれることがあるので症状があらわれた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 1) 眼類天疱瘡 : 結膜充血角膜上皮障害乾性角結膜炎結膜萎縮睫毛内反眼瞼眼球癒着等が発現することがある 2) 気管支痙攣呼吸困難呼吸不全 3) 心ブロックうっ血性心不全脳虚血心停止脳血管障害 4) 全身性エリテマトーデス (3) その他の副作用次のような症状又は異常があらわれた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと種類 / 頻度頻度不明眼角膜知覚低下複視結膜炎 ( アレルギー性結膜炎を含む ) 灼熱感かゆみ異物感等の眼刺激症状霧視視力低下等の視力障害角膜炎角膜びらん角膜上皮障害等の角膜障害結膜充血眼瞼炎 ( アレルギー性眼瞼炎を含む ) 眼乾燥感眼痛眼瞼下垂結膜浮腫眼瞼浮腫濾胞性結膜炎眼脂羞明眼 ( 無水晶体眼又は眼底に眼底黄斑部に浮腫混濁 ( 定期的に視力測定眼底検査を行う病変のある患者等に長期など観察を十分に行うこと ) 連用した場合 ) 循環器失神浮腫レイノー現象四肢冷感動悸徐脈等の不整脈低血圧精神神経系抑うつ重症筋無力症の増悪悪夢感覚異常頭痛めまい不眠消化器下痢消化不良腹痛悪心口渇その他脱力感耳鳴筋肉痛不快胸部圧迫感発疹倦怠感咳 (4) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧該当資料なし (5) 基礎疾患合併症重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度該当資料なし 15

20 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 (6) 薬物アレルギーに対する注意及び試験法 2. 禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) の項を参照 9. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので注意すること 10. 妊婦産婦授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない ] (2) 本剤投与中は授乳を避けさせること [ ヒト母乳中へ移行することがある ] ( 参考 ) 器官形成期のラットに 500mg/kg/ 日を経口投与した試験で骨化遅延がマウスに 1,000mg/kg/ 日ウサギに 200mg/kg/ 日を経口投与した試験で死亡胎児数の増加が認められている 11. 小児等への投与小児等に対する安全性は確立されていない 12. 臨床検査結果に及ぼす影響該当資料なし 13. 過量投与 1) < 参考 > 過量投与時の処置法として USPDI(2006 年版 ) に次のように記載されている 1 大量に点眼した場合はすぐに水道水 ( 温かい ) で洗い流す 2 β- 遮断点眼剤を誤って服用した場合は活性炭の服用あるいは胃洗浄を行うことがさらなる全身吸収を低下させるために適切であると思われる 3 全身症状がみられた場合薬剤投与は中止する 4 症状の重症度に応じ必要であれば以下の対処対症療法を行う 1) 徐脈の場合 : 迷走神経を遮断するためアトロピン (0.25-2mg) を静脈内投与すること徐脈が持続して見られる場合イソプレナリン塩酸塩を慎重に投与する必要であれば経静脈ペースメーカーを使用する 2) 低血圧の場合 : グルカゴンドブタミンドパミンノルアドレナリンなど交感神経刺激作用を有する昇圧剤を使用する ( 交感神経刺激作用を有する昇圧剤の使用上の注意について相互作用ならびに関連事項の欄を参照すること ) 3) 気管支痙攣の場合 : イソプレナリン塩酸塩を投与すること必要であればβ2- 受容体刺激薬テオフィリン誘導体を併用する 16

21 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 4) 急性心不全の場合 : 速やかにジギタリス利尿薬酸素を投与すること効果が見られない場合にはアミノフィリンを静脈内投与するまた必要であればグルカゴン塩酸塩を投与する 5) 心ブロックⅡ 度 Ⅲ 度の場合 : イソプレナリン塩酸塩または経静脈ペースメーカーを使用すること 14. 適用上の注意点眼時 : (1) 点眼に際しては原則として患者は仰臥位をとり患眼を開瞼させ結膜嚢内に点眼し 1~5 分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後開瞼する (2) 使用時キャップをしたまま点眼瓶を下に向け 1 回振ってから ( 何回も振る必要はない ) キャップを開けて点眼すること (3) 薬液汚染防止のため点眼のとき容器の先端が眼やまわりの組織に触れないように注意すること 15. その他の注意 16. その他 17

22 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目 1. 薬理試験 (1) 薬効薬理試験 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目参照 (2) 副次的薬理試験該当資料なし (3) 安全性薬理試験該当資料なし (4) その他の薬理試験該当資料なし 2. 毒性試験 (1) 単回投与毒性試験該当資料なし (2) 反復投与毒性試験該当資料なし (3) 生殖発生毒性試験該当資料なし (4) その他の特殊毒性眼粘膜刺激性試験 4) ウサギの右眼にチモロール XE 点眼液 0.25% TS チモロール XE 点眼液 0.5% TS 標準製剤 ( 点眼剤 0.25%) 又は標準製剤 ( 点眼剤 0.5%)) を 3 時間間隔で 1 日 3 回 14 日間連続点眼し判定基準に従って角膜結膜虹彩の状態を観察スコア評価したその結果すべての製剤の眼刺激分類はほとんど刺激性なしと評価された 18

23 Ⅹ. 管理的事項に関する項目 Ⅹ. 管理的事項に関する項目 1. 規制区分製剤 : 有効成分 : 劇薬 2. 有効期間又は使用期限使用期限 : 外箱及びラベルに記載 (2 年 ) 3. 貯法保存条件気密容器遮光室温保存 ( 凍結を避けること ) 4. 薬剤取扱い上の注意点 (1) 薬局での取り扱いについて (2) 薬剤交付時の注意 ( 患者等に留意すべき必須事項等 ) Ⅷ.-14. 適用上の注意の項参照 5. 承認条件等 6. 包装チモロール XE 点眼液 0.25% TS : 2.5mL 5 本 2.5mL 10 本チモロール XE 点眼液 0.5% TS : 2.5mL 5 本 2.5mL 10 本 7. 容器の材質容器 : ポリプロピレン (PP) 中栓 : ポリエチレン (PE) キャップ : ポリプロピレン (PP) シュリンクラベル : ポリエチレンテレフタレート (PET) 8. 同一成分同効薬同一成分薬 : チモプトール点眼液チモプトール XE 点眼液リズモン点眼液リズモン TG 点眼液同効薬 : ベタキソロール塩酸塩カルテオロール塩酸塩等 9. 国際誕生年月日該当資料なし 19

24 Ⅹ. 管理的事項に関する項目 10. 製造販売承認年月日及び承認番号販売名承認年月日承認番号チモロール XE 点眼液 0.25% TS 2013 年 8 月 15 日 22500AMX チモロール XE 点眼液 0.5% TS 2013 年 8 月 15 日 22500AMX 薬価基準収載年月日 2013 年 12 月 13 日 12. 効能又は効果追加用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容 13. 再審査結果再評価結果公表年月日及びその内容 14. 再審査期間 15. 投薬期間制限医薬品に関する情報本剤は投与期間に関する制限は定められていない 16. 各種コード販売名包装 HOT 番号チモロール XE 点眼液 0.25% TS チモロール XE 点眼液 0.5% TS 2.5mL mL mL mL 厚生労働省薬価基準収載医薬品コードレセプト電算コード Q Q 保険給付上の注意本剤は診療報酬上の後発医薬品である 20

25 ⅩⅠ. 文献 ⅩⅠ. 文献 1. 引用文献 1) 日本薬局方医薬品情報 2011(JPDI 2011) 2) 安定性に関する資料 ( テイカ製薬社内資料 ) 3) 新薬と臨牀 62(11),2013 4) 安全性に関する資料 ( テイカ製薬社内資料 ) 2. その他の参考文献第十六改正日本薬局方 21

26 ⅩⅡ. 参考資料 ⅩⅡ. 参考資料 1. 主な外国での発売状況 2. 海外における臨床支援情報該当資料なし 22

27 ⅩⅢ. 備考 ⅩⅢ. 備考その他の関連資料該当資料なし 23

28 TXE03IF201811

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Z_O_IF_1409_06.indb 2014 年 9 月改訂 ( 改訂第 6 版 ) 日本標準商品分類番号 872649 医薬品インタビューフォーム IF 2013 外用ビタミン A 剤ビタミン A 製剤剤形製剤の規制区分規格含量一般名製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日開発製造販売 ( 輸入 ) 提携販売会社名医薬情報担当者の連絡先問い合わせ窓口 1g A 5mg A 5,000 A A Vitamin