実施基準、実施計画及び研究計画書の関係と流れ

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1 臨床研究法による医薬品等の臨床研究の手続きについて ( 版 ) 臨床研究法 については 厚生労働省の HP に詳しく記載がされていますので 参照にしてください 臨床研究開発センター西川政勝 1

2 臨床研究における規制の区分と研究倫理委員会 ( 三重大学病院 ) 治験 ( 承認申請目的の医薬品等の臨床試験 ) 医薬品 医療機器等法, GCP 省令, GPSP 省令 ( 遵守義務 ) 医薬品等の臨床研究 特定臨床研究 ( 非特定臨床研究 ) 3 企業資金 ( 奨学 1 未承認 適 2 製薬企業等か寄付金を含む ) を応外の医薬品ら資金提供を受用いない承認範囲等の臨床研究けた医薬品等のの医薬品等の臨臨床研究床研究 # 臨床研究法 実施基準遵守義務 実施基準遵守義務 ( 努力義務 ) 医薬品等を用 いない手術 手 技の介入臨床 研究, 医行為 を伴わない介 入研究等 ( 看 護介入等 ) 観察研究 人を対象とする医学系研究に関する倫理指針 治験審査委員会 (IRB) ( 厚労省認定 ) 臨床研究審査委員会 医学系研究倫理審査委員会 実施基準 : 臨床研究法, 施行規則 [ 省令 ], 課長通知, 事務連絡 臨床研究法における 臨床研究 とは : 医薬品等を人に対して用いること ( 医行為 ) により 当該医薬品等の有効性又は安全性を明らかにする介入型研究 ( 治験その他厚生労働省令で定めるものを除く ) いわゆる 観察研究 は規制対象外です #) 試験薬 対照薬となる当該医薬品メーカーから資金提供を受けて実施する場合は 特定臨床研究 に該当します 当該医薬品メーカー以外から提供された研究費, その他公的研究費等を用いて実施される 承認の範囲内 の医薬品等の臨床研究は特定臨床研究には該当しませんが 特定臨床研究以外の臨床研究 として 臨床研究法の努力義務の対象になります ##) 特定臨床研究に該当する新規申請技術 ( 先進医療 ) は, 認定臨床研究審査委員会の審議対象となります 2

3 実施基準 実施計画及び研究計画書の関係と流れ 認定臨床研究審査委員会 ①から⑥の順に手 続きが進む ② 臨床研究実施基準 への適合性を審査 中央審査委員会 研究実施 上記の他 疾病等報告 定期報告等について評価 ① 実施計画 研究計画書 等について意 具申 法第5条第3項 研究責任医師 ③ 実施の適否 留意事項を指摘 ④ 各 実施医療機関の長の許可 jrct ﾃﾞｰﾀﾍﾞｰｽ に 登録, 公開 ｊrctに登録,公表を 行った日が研究開始日 ⑥ 研究 的 内容 医薬品概要 実施体制 構造設備 モニタリング 監査 補償 医療の提供 企業関与 同意 説明 書 等 実施計画 法第５条第１項 様式第1 研究計画書 いわゆるプロトコール ⑤ 委員会指摘を反映した 実施計画を提出 法第5条第1項 厚 労働 研究計画書 には 研究の詳細な情報や 順等が記載され そのエッセンス 及び管理に必要な情報が 実施計画 に盛り込まれるイメージ 3

4 研究代表医師 / 研究責任医師の責務 ( まとめ ) 重要 準備段階実施段階終了段階 研究組織が救急医療に必要な施設又は設備を有していること確認しなければならない 利益相反管理基準を作成し 研究機関管理者による確認 報告書を入手 利益相反管理基準を固定し 利益相反管理計画書を作成 研究計画書 ( プロトコール ) 実施計画 ( 要約 ) 説明文書 同意書 モニタリング手順書等の各種手順等 氏名リストを作成する 認定臨床研究審査委員会に審査を依頼し 認定臨床研究審査委員会及び実施医療機関の管理者の承認後 厚生労働大臣 ( データベースは jrct [japan Registry of Clinical Trials] に登録 ) にその他書類と一緒に提出しなければならない 実施計画を申請したことについて認定臨床研究審査委員会に速やかに通知する jrct に登録, 公表を行った日が研究開始日 個人情報の保護 文書による同意取得 モニタリング及び必要に応じて監査を実施する 臨床研究がこの省令及び研究計画書に従い 適正に実施されていることを随時確認するとともに 必要に応じて 臨床研究の中止又は研究計画書の変更その他の臨床研究の適正な実施を確保するために必要な措置を講じなければならないこと 逸脱 不適合: 速やかに実施医療機関の管理者に報告しなければならない 特に重大なものが判明した場合は 速やかに認定臨床研究審査委員会の意見を聴くこと 認定臨床研究審査委員会に対し 安全性報告 ( 重篤な疾病等 ) を実施しなければならない ( 従来の自発報告で無く 重篤な疾病等はすべて報告 ) また 未承認 適応外の場合は 厚生労働大臣 ( PMDA) に報告しなければならない 定期報告(1 年に1 回, 起点日は厚労省に提出した日から1 年 ) 認定臨床研究審査委員会 厚生労働大臣 中止報告( 研究中止後 10 日以内に報告 ) 認定臨床研究審査委員会 厚生労働大臣 1: 主要評価項目の観察が終了して原則 1 年以内に主要評価項目報告書を作成する 2: 1 について 実施医療機関の管理者に提出 3: 1 について 認定臨床研究審査委員会の意見を聴く 4: 3 の意見を聴いてから 1 か月以内に公表する ( 厚生労働省に提出した実施計画を変更 ) 5: LPLV* から原則 1 年以内に 総括報告書およびその概要を作成し 認定臨床研究審査委員会の意見を聴く 6: 総括報告書概要 研究計画書 統計解析計画書を厚生労働省に提出 *:LPLV= last patient last visit[ 最後の被験者の最終来院 ] 全ての評価項目に係るデータの収集を行うための期間 ( いわゆる観察期間 ) 4

5 I-3 臨床研究法の多施設共同研究の場合の手順 ( ) ( 三重大学病院診療科が親施設または子施設 ) 1 研究計画書 [ 同意説明文書 同意書 ] 後には実施計画 ( 施行規則様式第 1) 実施医療機関の要件 ( 参考書式 2) 2 臨床研究受委託契約書の締結 ( 自施設病院長 他施設病院長 ) 3 研究担当副病院長に報告 4 契約締結を前提に, 研究責任 ( 分担 ) 医師の利益相反 A~E を担当事務 ( 三重大学の場合は臨床研究開発センター ) で確認作業 6 認定臨床研究審査委員会へ提出 審査 実施計画に意見を反映 ( 研究代表医師 ) 7 三重大学病院の研究責任医師が確定した実施計画等を三重大学病院臨床研究開発センターに報告 提出 ( センターで実施計画等を保存 ) 8 研究代表医師が実施計画を厚労省へ提出 9 jcrt に登録確認をしてから症例登録 ( 実施医療機関の管理者等の責務 ) 第 11 条実施医療機関の管理者は, 臨床研究がこの省令及び研究計画書に従い, 適正に実施されていることを随時確認すると共に 必要に応じて, 臨床研究の適正な実施を確保するために必要な措置を執らなければならない 5

6 研究責任医師 ( 研究代表医師 ) が 認定臨床研究審査委員会に提出すべきリスト 施行規則第 40 条 1. 実施計画 ( 省令様式第一厚労省へ報告 ) 2. 研究計画書 ( 雛形 3), 同意説明文書 ( 雛形 4), 同意書 ( 雛形 5) 3. 医薬品等の概要を記載した書類 ( 添付文書等 ) 4. 疾病等が発生した場合の報告書 ( 別紙様式 2-1, 2-2) 及び手順書 ( 雛形 6) 5. モニタリング計画書 ( 雛形 7) 及び手順書 ( 雛形 8). 作成した場合は監査計画書 ( 雛形 9) の手順書 ( 雛形 10) 6. 利益相反管理基準及び利益相反管理計画 ( 様式 A~ 様式 E) 7. 研究責任医師及び研究分担医師の氏名を記載した文書 ( 統一書式 1) 8. 統計解析計画書を作成した場合は当該統計解析計画書 ( 雛形 11) 9. その他臨床研究審査委員会が求める書類 10. 試験薬等管理表 ( 雛形 12) 施行規則第 25 条 11. [ 企業等からの受委託研究の場合 ] 企業との研究受委託契約書 ( 雛形 1) 12. [ 多施設共同研究の場合 ] 臨床研究受委託契約書 ( 雛形 2) 自施設病院長 他施設病院長 実施医療機関の要件 ( 統一書式の参考書式 2) 試料 情報の提供元基準の別紙様式 ( 雛形 13)( 三重大学病院 ) 認定臨床研究審査委員会の際に必要な書類 ( 事務局で準備 ) 生物統計家の技術評価書 第 1(II) 相試験の場合には臨床薬理専門家の技術評価書 再生医療等製品の場合には 再生医療の専門家の技術評価書等 6

7 研究責任医師の用意しなければならない書式類と報告先 ( 臨床研究法 ) 重要 (1) 研究責任医師 地方厚生局長 1 臨床研究法施行規則 ( 厚生省令第 17 号 ) 省令様式第一 ( 第三十九条関係 ): 実施計画 省令様式第二 ( 第四十一条関係 ): 実施計画事項変更届書 省令様式第三 ( 第四十三条関係 ): 実施計画事項軽微変更届書 省令様式第四 ( 第四十五条関係 ): 特定臨床研究中止届書 2 臨床研究法施行規則の施行について ( 厚労省医政研発 0228 号 ) 別紙様式 1: 終了届書 [ 総括報告書の概要 ] 別紙様式 3: 定期報告書 4 統一書式 ( 事務連絡 2018 年 4 月 9 日 ) 統一書式 13: 認定臨床研究審査委員会の意見書 (2) 研究責任医師 PMDA 2 臨床研究法施行規則の施行について ( 厚労省医政研発 0228 号 ) 別紙様式 2-1: 疾病等報告書 ( 医薬品 ) 別紙様式 2-2: 疾病等報告書 ( 医療機器 ) (3) 研究責任医師 ( 認定 ) 臨床研究審査委員会 研究計画書 ( 試験薬概要書, 添付文書等 ), 同意説明文書, 同意書, 補償保険に加えて 4 統一書式 ( 事務連絡 2018 年 4 月 9 日 ) 統一書式 1: 研究分担医師リスト 統一書式 2: 新規審査申請書 統一書式 3: 変更申請書 統一書式 5: 定期報告 統一書式 6: 定期疾病等報告 統一書式 7: 重大な不適合報告 統一書式 8: 医薬品疾病等報告 統一書式 9: 医療機器疾病等又は不具合報告書 統一書式 10: 再生医療等疾病等又は不具合報告書 統一書式 11: 中止通知書 統一書式 12: 終了通知書 参考書式 1: 技術専門員評価書 ( 事務局で準備 ) 参考書式 2: 実施医療機関の要件 ( 各施設確認シート ) (4)( 認定 ) 臨床研究審査委員会 研究責任医師 統一書式 4: 審査結果通知書 (5) 利益相反 (COI) 管理計画 ( 研究責任医師 ) 様式 A 利益相反管理基準 ( 認定 ) 臨床研究審査委員会 様式 B 関係企業等報告書 様式 C < 研究責任医師用 > 研究者利益相反自己申告書施設担当事務 ( 三重大学病院は臨床研究開発センター ) 様式 C < 分担研究医師等用 > 研究者利益相反自己申告書 様式 D < 研究責任医師用 > 利益相反状況確認報告書 様式 D < 分担研究医師等用 > 利益相反状況確認報告書 様式 E 利益相反管理計画 ( 認定 ) 臨床研究審査委員会 7

8 臨床研究審査意見業務で使用する書式 ( 研究責任医師 ) 新規申請変更申請定期報告疾病等中止終了 省令様式第一 省令様式第二 ( 変更 ) 省令様式第三 ( 軽微 ) 省令様式第四 通知別紙様式 1 通知別紙様式 2-1,2 (PMDA) 通知別紙別紙 3 ( 統書 1) 研究分担リスト ( 統書 2) 新規審査依頼書 ( 統書 3) 変更申請書 ( 統書 5) 定期報告 ( 統書 6) 定期疾病等報告 ( 統書 7) 重大な不適合報告 ( 統書 8~10) 各疾病等報告 ( 統書 11) 中止報告 ( 統書 12) 終了報告 8

9 利益相反 (COI) 管理計画の作成 所属機関 / 実施医療機関 研究責任者 規則第 21 条 課長通知 ( 利益相反ガイダンス ) 〇医学系研究では COI 管理は医療施設のCOIメネージメント規定に従って施設独自のCOI 自己申告書を作成 施設 COI 委員会で審議 指導 管理している 〇臨床研究法では 標準化され全国統一の書式 ( 様式 A~E) を用いて研究責任医師が利益相反管理基準 ( 様式 A) を策定し COI 状態にあるときは管理基準に従って管理することが求められる Double Standard! 認定臨床研究審査委員会 利益相反管理基準の確認及び利益相反状況の事実確認 必要に応じ 助 勧告 報告書 ( 様式 D)( ) の作成 利益相反管理基準の作成 ( 様式 A~C) 報告書を所属機関から受け取り 利益相反管理計画の作成 ( 様式 E) 利益相反管理基準 ( 様式 A) 及び利益相反管理計画 ( 様式 E) を審査 利益相反管理基準の確認及び利益相反状況 ( 様式 C 及び D) の事実確認し 必要に応じ 助 勧告 ( 施設機関の長の責務 ) 所属機関 / 実施医療機関 ( 担当部署は三重大学病院では臨床研究開発センターが取り纏め 他の施設では担当部署で OK) において確認し 助 勧告することも可 ## 研究継続中は 定期報告の時に研究者 COI を再度確認し COI 管理基準 ( 様式 A)~ COI 管理計画 ( 様式 E) を認定臨床研究審査委員会に提出 審議 9

10 多施設共同研究の場合 実施医療機関 ( 研究責任医師 研究分担医師 ) の COI 自己申告書 ( 様式 C) COI 状況確認報告書 ( 様式 D) の作成について 重要 1) COI の最終的判断は 認定臨床研究審査委員会で行われる 2) COI の管理プロセスの一部は 研究実施医療機関内で完結する必要がある とりわけ COI 申告者の個人収入などの個人情報はプライバシーに関わる機微な情報であり, 限定された範囲内での閲覧となるように配慮されるべきである ( 臨床研究法 COI ガイダンス ) ( 様式 B 及び様式 C に記載する詳細な内容まで開示することは求められていない ) 3) 研究代表医師が作成する利益相反管理基準 ( 様式 A) 及び関係企業等報告書 ( 様式 B) を作成する これらを参考に 本研究と関係のある企業等との関係について実施医療機関の研究責任 ( 分担 ) 医師は研究者 COI 自己申告書 ( 様式 C) を作成 自動的に COI 状況確認報告書 ( 様式 D) が作成される仕組みになっています 実施医療機関内ですべきことは 様式 C と様式 D の確認を必要な情報 (COI) を把握している部署や担当者等で行うことができます 医療施設の長の責務 ( 三重大学病院では臨床研究開発センター RS 部岡浩喜 ) COI 状況確認書 ( 様式 D ) は 各実施医療機関の COI 委員会の審査等を経る必要はありません ( 臨床研究法 COI ガイダンス Q44) 関係企業等報告書 ( 様式 B) で該当する関係企業等が無かった場合 ( 様式 B で Q1 で いいえ の場合 ) 様式 C を作成する必要はない (Q30) 4) 実施施設の研究責任医師は 研究分担者の分もまとめて様式 D からその施設の COI 管理計画 ( 様式 E) を作成し研究代表医師に送る 研究代表医師は自施設分を含めて全実施施設分の様式 E をまとめて利益相反管理基準 ( 様式 A) と共に 認定臨床研究審査委員会に実施計画等とあわせて提出する 10

11 臨床研究法の利益相反 (COI) に関する様式類 参考 COI の様式類は厚労省の臨床研究法のホームページからダウンロードできますが 現在の最新版 ver2.1 の EXEL を添付しました EXEL で作成 様式 A 利益相反管理基準 様式 B 関係企業等報告書 様式 C < 研究責任医師用 > 研究者利益相反自己申告書 様式 C < 分担研究医師等用 > 研究者利益相反自己申告書 様式 D < 研究責任医師用 > 利益相反状況確認報告書 様式 D < 分担研究医師等用 > 利益相反状況確認報告書 様式 E 利益相反管理計画 11

12 1. 利益相反管理基準等について 参考 COI 確認フロー ( 単施設の場合 ) COI 作成基準 関係企業 確認 各研究者 状況確認 利益相反管理 計画作成 委員会申請 研究受委託契約書等 研究責任医師 研究分担医師等 所属機関 基準に基づき作成 様式 A 利益相反管理基準 当該研究の COI 管理基準 ( 推奨基準 ) の作成 様式 B 関係企業等報告書当該研究に関係する企業の確認 様式 C 作成依頼 様式 C 研究者利益相反自己申告書自らの当該研究に関係する企業との COI 状況確認 様式 C 研究者利益相反自己申告書自らの当該研究に関係する企業との COI 状況確認 各研究者の COI 状況の事実確認必要に応じ 助言 勧告 所属機関へ様式 C 提出し事実確認を依頼 様式 D 利益相反状況確認報告書 1 個々の様式 C を確認 21の確認結果を1つのまとめた報告書を作成 様式 E 利益相反管理計画 COI 管理計画を作成 様式 B と D の反映 研究責任医師へ提出 認定臨床研究審査委員会 12

13 2. 利益相反管理基準等について COI 確認フロー ( 多施設の場合 ) 参考 COI 作成基準 関係企業 確認 各研究者 状況確認 利益相反管理 計画作成 委員会申請 施設 ❶ 施設 ❷ 研究代表医師 研医究師責任 医研師究等分担 担所当属部機署関 研医究師責任 医研師究等分担 担所当属部機署関 様式 A 利益相反管理基準当該研究の様式 A COI 基準作成 基準に基づき作成 研究受委託契約書等 様式 B 関係企業等報告書当該研究に関係する企業の確認 様式 C 作成依頼 様式 C 研究者利益相反自己申告書 様式 C 様式 C 作成依頼 研究者利益相反自己申告書 各研究者の COI 状況の事実確認必要に応じ 助言 勧告 様式 C 研究者利益相反自己申告書 様式 C 作成依頼 様式 C 研究者利益相反自己申告書 各研究者の COI 状況の事実確認必要に応じ 助言 勧告 様式 D 所属機関へ様式 C 提出し事実確認を依頼 COI 確認報告書確認内容を報告 所属機関へ様式 C 提出し事実確認を依頼 様式 D COI 確認報告書確認内容を報告 様式 E COI 管理計画全施設分の様式 E をセットして提出 様式 E COI 管理計画 COI 管理計画を作成 ( 施設 ❶ 分 ) 様式 E COI 管理計画 COI 管理計画を作成 ( 施設 ❷ 分 ) 研究責任医師へ提出 研究責任医師へ提出 研究代表医師へ提出 認定臨床研究審査委員会 13

14 疾病等報告 / 不具合報告のまとめ ( 臨床研究法 ) 報告先 : 1 実施医療機関の長, 2 臨床研究審査委員会 重要 未承認または適用外 死亡 死亡につながる恐れ 重篤 それに至らない 予測 予測 予測 予測 できない できる できない できる 7 日 15 日 15 日 定期疾病報告 定期疾病報告 疾病報告は 疾病の 発生 を知った時 から左記期限内 疾病等報告 死亡重篤それに至らない 予測既承認内予測できない 予測 ( 予測性を問わずでき左記以外できる 15 日対応 ) ない発生傾向等 に留意非感染症 15 日 30 日定期疾病報告定期疾病感染症 15 日報告 使用上の注意等 からの予測 不具合報告は 不具合により 疾病発生のおそれ があることを知った時 から 30 日以内 不具合報告 医療機器又は再生医療等製品の不具合 重篤 不具合により上記発生の おそれ を知った時から 30 日 大臣報告対象ただし PMDA 調査案件は PMDA 宛 認定臨床研究審査委員会定期疾病報告対象 これに加えて 疾病等の発生状況や経過も定期報告対象 (59 条 ) 14